BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL (1)

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BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL 
 
O colesterol é, sem dúvida, o lipídeo mais popular, notório por causa de forte 
correlação entre o alto nível de colesterol no sangue e a incidênica de doenças 
cardiovasculares em humanos. Bem menos reconhecido é o papel crucial do 
colesterol como um componente da membrana celular e como precursor de hormônios 
esteróides e sais biliares. O colesterol é uma molécula essencial em muitos animais, 
incluindo o homem, mas não é requerido na dieta dos mamíferos – todas as células 
podem sintetizá-lo a partir de simples precursores. 
A estrutura deste composto de 27 carbonos sugere uma via biossintética complexa, 
mas todos os seus átomos de carbono advêm de um simples precursor – o acetato 
(Fig. 1). O as unidades de isopreno, que são os intermediários essenciais na via que 
vai do acetato ao colesterol, também são precursores de outros lipídeos naturais, e o 
mecanismo através do qual as unidades de isopreno são polimerizadas é similar em 
todas essas vias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estágios da formação do colesterol 
 
Semelhante aos outros lipídeos de cadeia longa, o colesterol é produzido a partir de 
acetil-CoA, mas a sua montagem é um tanto diferente. Através de métodos 
experimentais, em animais alimentados com acetato marcado com 14C tanto no 
carbono metílico como no carbono carboxílico, propiciou um esquema para montar as 
estapas enzimáticas da biossíntese do colesterol. 
A síntese do colesterol acontece em quatro estágios, como mostra a fig. 2: (1) 
condensação de três unidades de acetato para formar um intermediário de seis 
carbono, mevalonato; (2) conversão do mevalonato a uma unidade de isopreno 
ativada; (3) polimerização de seis unidades de isopreno de 5 carbonos para formar o 
esqualeno, linear e com 30 carbonos; e (4) ciclização do esqualeno para formar os 
quatro anéis do núcleo esteróide, com uma série de alterações posteriores (oxidação, 
remoção ou migração de grupos metilas) para produzir o colesterol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C
10
C
5
CH2
1
CH2
4
CH2
2
CH
3
CH
8
CH2
7
CH
9
CH
6
CH
14
C
13
CH2
11
CH2
12
CH2
15
CH2
16
CH
17
CH
20
CH3
21
CH2
22 CH2
23
CH2
24
CH
25
CH3
26
CH3
27
CH3
18
CH3
19
OH
CH3 COO
-
Acetato
Colesterol
CH3
CCH2 CH2 CH3
Isopreno
A B
C D
 
Fig. 1. Origem dos átomos 
de carbono do colesterol. 
Pode ser deduzido a partir 
de experimentos com 
acetato marcado no carbono 
metil (vermelho) ou carbonil 
(preto). Os anéis são 
designados de A a D. 
Unidades de acetato se 
condensam para dar origem 
ao isopreno, intermediário na 
síntese do colesterol. 
CH3
CO
SCoA
CH3COH
CH2
CH2OH
CH2
COO
-
CH3
C
CH2
CH2
CH2
O
P
O
O O
-
P
O
-
O O
-
CH3
CH3CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
Esqualeno
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
Acetato
Mevalonato
Isopreno ativado
Colesterol
1
2 3
4
 
Fig. 2. Resumo da biossíntese do colesterol. Os quatro estágios da biossíntese do 
colestero são discutidos a seguir. As unidades de isopreno estão demarcadas pelas linhas 
tracejadas, na estrutura do esqualeno. 
Estágio 1 – Síntese do Mevalonato a partir do Acetato. O primeiro estágio na 
síntese do colesterol leva ao intermediário mevalonato (Fig. 2). Duas moléculas de 
acetil-CoA se condensam para formaro acetoacetil-CoA que, por sua vez, se condensa 
com uma terceira molécula de acetil-CoA para produzir uma molécula de seis 
carbonos, ββββ -hidroxi-ββββ-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). As duas primeiras reações são 
catalisadas pela tiolase e HMG-CoA sintase, respectivamente. A HMG-CoA sintase 
citossólica nesta via é diferente da isozima mitocondrial, que catalisa a síntese da 
HMG-CoA na formação dos corpos cetônicos. 
A terceira reação é uma etapa controlodadora da taxa de reação: a redução do HMG-
CoA a mevalonato, para a qual duas moléculas de NAPH doam dois elétrons cada 
uma. A HMG-CoA redutase, uma proteína integral da membrana do RE liso, é o maior 
ponto de regulação na via de sintese do colesterol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estágio 2 – Conversão do Mevalonato a Dois Isoprenos Ativados. Neste estágio 
da síntese do colesterol, três grupos fosfatos são transferidos de três moléculas de 
ATP para o mevalonato (Fig. 4). O fosfato ligado ao hidroxila de C-3 do mevalontao no 
intermediário 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato é um grupo fácil de ser liberado; na etapa 
seguinte, tanto o grupo fosfato como o grupo carboxila vizinho são retirados, 
produzindo um dupla ligação no produto de cinco carbonos, ∆∆∆∆3-isopentenil 
pirofosfato. Esta é o primeiro dos dois isoprenos ativados importante para a formação 
do colesterol. Isomerização do ∆3-isopentenil pirofosfato produz o segundo isopreno 
ativado, dimetilalil pirofosfato. A síntese do isopentenil pirofosfato no citoplasma de 
celulas vegetais segue a via aqui descrita. No entanto, cloroplastos e muitas bactérias 
usam uma via de mevalonato independente. Esta via alternativa não corre em células 
animais, de modo que se torna um alvo excelente para o desenvolvimento de novos 
antibióticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estágio 3 – Condensação de seis Unidades Ativadas de Isopreno para Formar 
Esqualeno. Isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato sofrem uma condensação 
CH3 C
O
SCoA CH3 C
O
SCoA+ CH3 C
O
CH2 C
O
SCoA
CH3 C
O
SCoA+ H2O HSCoA
CH3
C
OH
CH2 C
O
SCoACH2HOOC
2 NADPH + 2 H+
2 NADP+
HSCoA
CH3
C
OH
CH2CH2
OH
CH2 COO
-
Acetil-CoA Acetil-CoA
(1)
Tiolase
(2)
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA sintase
β−Hidroxi-β-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
(3)
HMG-CoA redutase
Mevalonato
 
Fig. 3. Formação do mevalonato a partir do acetil-CoA. 
CH3
C
OH
CH2CH2
OH
CH2 COO
-
ADP ATP
OPO-
O
O- CH3
C
OH
CH2CH2 CH2 COO
-
ADP ATP
OPO
O
O-
PO-
O
O- CH3
C
OH
CH2 CH2 COO
-
ATP
ADP
CH3
C
O
CH2CH2O CH2PO
O
O-
COO-PO-
O
O-
O-PO-
O CO2, Pi CH3
C
CH2
CH2 CH2 O P O
O
O-
P O-
O
O-
CH3
C
CH3
CH CH2 O P O
O
O-
P O-
O
O-
Mevalonato
(4)
Mevalontato 
5-fosfotransferase
(5)
Fosfomevalontato quinase
Pirofosfomevalonato
(6)
Pirofosfomevalonato 
descarboxilase
(6)
Pirofosfomevalonato 
descarboxilase
∆3-Isopentenil pirofosfato
Dimetilalil pirofosfato
 
Fig. 4. Conversão do mevalonato a unidades ativadas de isoprenos. Seis dessas unidades 
ativadas combinam-se para formar esqualeno. Os grupos a serem removidos são o 3-fosfato e o 
carboxílico. O intermediário entre colchetes é hipotético. 
do tipo “cabeça-cauda” na qual um grupo pirofosfato é removido e uma cadei de dez 
carbonos, geranil pirofosfato, é formado (Fig. 5). O geranil pirofosfato sofre uma 
outra condensação “cabeça-cauda” com isopentenil pirofosfato, produzindo o 
intermediário de 15 carbonos farnesil pirofosfato. Finalmente, duas moléculas 
defarnesil pirofosfato se juntam “cabeça-cabeça”, com eliminação dos dois grupos 
pirofosfato, para formar o esqualeno. 
Os nomes comuns desses intermediários derivam das fontes das quais eles forma 
isolados. Geraniol, um componente do óleo de rosas, tem o aroma do gerânio, e 
farnesol é um composto aromático encontrado nas flores da acácia de Farnese. Muitas 
essências naturais de origem natural são sintetizados de unidades de isopreno. O 
esqualeno, isolado orginalmente do fígado de tubarões (gênero Squalus), tem 30 
carbonos, 24 na cadeia principal e 6 na forma de ramificações de grupos metilas.
Estágio 4 – Converção do Esqualeno ao Núcleo Esteróide de Quatro Anéis. 
Quando o a molécula é representada como na Fig. 6, a relação de sua estrutura linear 
com a estrutura cíclica dos esteróides torna-se aparente. Todos os esteróis têm os 
quatro anéis fusionados formando o núcleo esteróide, com um grupo hidroxila em C-3 
– daí o nome “esterol”. A ação da esqualeno monoxigenase adiciona um átomo de 
oxigênio do O2 no final da cadeia do esqualeno, formando um epóxido. Esta enzima é 
uma outra oxidase de função mista; o NADPH reduz o outro átomo oxigênio formando 
água. As duplas ligações do produto, esqualeno 2,3-epóxido, estão posicionadas tal 
que reações adequadas possam converter o esqualeno epóxido linear em uma 
estrutura cíclica. Em células animais, esta ciclização resulta na formação do 
lanosterol, que contem os quatro anéis característicos do núcleo esteróide. Lanosterol 
é finalmente convertido a colesterol em uma série de 20 reações que incluem a 
migração de alguns grupos metilas e a remoção de outros. A elucidação desta 
extraordinária via biossintética, uma das mais complexas já conhecidas, foi realizada 
por Konrad Bloch, Feodor Lynen, John Cornforth e George Popiák nos anos 1950. 
 
 
O
CH3
CH3
P O
O
O
-
P O
-
O
O
-
O
CH2
CH3
P O
O
O
-
P O
-
O
O
-
+
CH3
CH3
O
CH3
P O
O
O
-
P O
-
O
O
-
Dimetilalil pirofosfato ∆2-Isopentenil pirofosfato
PPi
Geranil pirofosfato
O
CH2
CH3
P O
O
O
-
P O
-
O
O
-
PPi
∆2−Isopentenil pirofosfato
CH3
O
CH3
P O
O
O
-
P O
-
O
O
-
CH3
CH3
CH3
O
CH3
PO
O
O-
PO
-
O
O-
CH3
CH3
PPi
Farnesil pirofosfato
Farnesil pirofosfato
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Pronil transferase
(condensação cabeça-cauda)
Pronil transferase
(condensação cabeça-cauda)
NADPH + H+
NADP+
Esqualeno sintase
(condensação cabeça-cauda)
Esqualeno
 
Fig. 5. Formação do esqualeno. Este 
estrutura de 30 carbonos se forma através 
de sucessivas condensações de unidades 
isoprenos ativados (unidades de cinco 
carbonos). 
 
CH3
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
NADPH + 
H+
NAPH
+
O2
H2
O
Esqualeno
Esqualeno 
2,3-epóxido
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
C2H5
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
Várias 
etapas
(plantas)
Ciclase
(animais)
Várias 
etapas
 
(fungos)
Estigmastero
l
Várias
etapas
Ergosterol
Ciclas
e
esqualeno
monoxigena
se
 
Fig. 6. Fechamento de anél convert o esqualeno linear ao núcleo 
esteróide condensado. A primeira etapa nesta seqüência é catalisada por 
uma oxidase de função mista (uma monoxigenase), para a qual o co-
substrato é NADPH. O produto é um epóxido, que na etapa seguinte é 
ciclizado ao núcleo esteróide. O produto final desta reação em células 
animais é o colesterol; em outros organismos, esteróis levemente diferentes 
são produzidos.