Mutação2013

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Mutação
Gênica 
Dra. Nádia Aparecida Dra. Nádia Aparecida BérgamoBérgamo
MUDANÇAS HERDADAS 
MUTAÇÃO 
MUDANÇAS HERDADAS 
NA SEQUÊNCIA DO DNA
www.whfreeman.com/pierce
Mutação: fonte primária de variação genética
Combinações novas
Recombinação 
Seleção natural
“Combinações mais 
bem adaptadas”
Seleção natural
Não haveria:
�variabilidade fenotípica
Capacidade do DNA de cometer erros
�adaptação a mudanças ambientais
�evolução
Morte celular
doenças genética 
câncer
Categoria das mutações
Somáticas e germinativas
Mosaicismo somático
Mosaicismo germinativo
Mosaicismo somático
Mutações somáticas
fases primordiais
mosaicismo
fases posteriores
mosaicismo
câncer (ex. melanoma)
X
Mutações germinativas
mutação herdável
MUTAÇÕES
Cromossômicas
Gênicas:Gênicas:
afetam genes únicos •Substituição de um pb
•Deleção ou inserção de um ou mais pb
•Ou uma alteração maior na estrutura do 
cromossomo 
MUTAÇÕES GÊNICAS
alelo diferente - novo
mapeada: locus cromossômico (“ponto”)
dentro do gene
mutação
Mutação de ponto
alterações de um par de bases no DNA
pequeno número de pares de bases adjacentes�
�
ELA VIU SEU BOM PAI
ELA VAI USE UBO MPA I
Classificação com base no tipo de alteração
molecular
ELA VIA SEU BOM PAI
ELA VIU TEU BOM PAI
ELE VIU SEU BOM PAI
ELA IUS EUB OMP AI
Deleção de V
ELA VAI USE UBO MPA I
Inserção de A
Substituição de base Mutação de 
alteração de fase
Mutação de 
alteração de fase
Frameshift mutation
Mutação pontual Matriz de leitura
Mutação de perda de função reduz ou elimina a 
função do produto gênico
+ comum
Classificação com base nos efeitos fenotípicos
Mutação de ganho de função aumentam ou 
alteram o tipo de atividade do gene ou onde ele se 
expressa
mais raras
Mutação nula de 
perda de função 
m
Ação das mutações de perda de função
Perda absoluta 
da fç
Dominante ou
Recessiva
Mutação fraca de 
perda de função 
m’
Mutação de ganho de função - M
Ação das mutações de ganho de função
maioria
ação Dominante
Produtos gênicos de fçs exacerbadas ou 
novas
Efeitos das Mutações de acordo 
com a localização 
Local Conseqüência
• Promotor Descontrole da transcrição• Promotor Descontrole da transcrição
• Íntron Silenciosa ou alterar o “splicing”
• Éxon Silenciosa ou alterar a proteína
Sequências conservadas relacionadas à recomposição
GU AG
Regra GU - AG
C
exon
Tipos de mutações de ponto
• substituições de bases Transições 
Transversões
• Adições ou deleções de bases de pares 
de nucleotídeos 
pares de basesIndel
A C
G T
transição
transversão
Transição
Substituição de bases:
No DNA
purina → pirimidina (A→C, A→T, G→C, G→T)
pirimidina → purina (C→A, C→G, T→A, T→G)
Transversão
purina → purina (A ↔ G)
pirimidina → pirimidina (T ↔ C)
Transição
Substituição de bases:
Nomenclatura
G • C A • T transição
G • C T • A transversão
A • T C • G
Descrever sempre o par de bases
A • T C • G
A • T T • A transversões
T • A G • C 
O código genético
64 códons = 43
1 códon
serina
serina
metionina
Códons finalizadores – STOP – UAA UAG UGA
• Silenciosa: AGG arginina
CGG
Variabilidade
Em nível de proteína
sinônima
EFEITO DAS MUTAÇÕES
Código Genético: 
•Redundância 
•Códons de término
• Sentido trocado: AAA Lis
AGA Arg
UUU Fenilalanina - hidrofóbica
UCU Serina - polar
• Sem sentido: CAG Gln
UAG códon de parada
básicos
nonsense
missense
GCCATAAGCTACTTC
CGGTATTCGATGAAG
DNA normal
GCC AUA AGC UAC UUC
Ala – Ile – Ser – Tir - Fen
mRNA
Mutação de GC AT
polipeptídeo
Mutação de 
sentido trocado
GC AT
GCCATAAACTACTTC
CGGTATTTGATGAAG
GCC AUA AAC UAC UUC
Ala – Ile – Asn – Tir - Fenpolipeptídeo
mRNA
asparagina
DNA mutado
GCC ATA AGC TAC TTC
CGG TAT TCG ATG AAG
GCC AUA AGC UAC UUC
Ala – Ile – Ser – Tir - Fen
CG AT
DNA normal
mRNA normal
Mutação sem 
polipeptídeo
Sense - molde
anti sense
CG AT
GCC ATA AAC TAA TTC
CGG TAT TTG ATT AAG
GCC AUA AGC UAA UUC
Ala – Ile – Ser – STOP •
Mutação sem 
sentido
Término prematuro
mRNA
polipeptídeo
Proteína truncada
DNA mutado
deleção
C A T T C A C C T G T A C C A 
G T A A G T G G A C A T G G T
Val Ser Gli His Gli 
Mudança na Matriz de Leitura
Não múltiplo de 3
C A T C A C C T G T A C C A 
G T A G T G G A C A T G G T
deleção Val Val Asp Met Val
inserção
C A T G T C A C C T G T A C C A 
G T A C A G T G G A C A T G G T
VAL Gln Trp Tre Trp
EFEITO DAS MUTAÇÕES
Substituição de sentido trocado : CONSERVATIVA
Aminoácido quimica/e similar
AAA ⇒ AGA
Lis básica Arg básica
���� não altera a fç proteína 
em muitos casos
�
Substituição de sentido trocado : NÃO CONSERVATIVA
���� graves mudanças na 
estrutura e funcionamento 
da proteína
Aminoácido quimica/e diferentes
UUU ⇒ UCU
Hidrofóbica
fenilalanina
Polar 
serina
�
EFEITO DAS MUTAÇÕES
Silenciosa:
Nunca alteram as seqüência de aas da cadeia
polipeptídica
�
Sem sentido:
Término prematuro da tradução 
podem produzir proteínas 
totalmente inativas
�
mudança na seqüência do polipeptídeo 
Adições ou Deleções:
mudança na matriz de leitura
EFEITO DAS MUTAÇÕES
perda completa da estrutura e 
função normal da proteína
~1/4 de todas as mutações 
que causam dçs genéticas
⇒ Induzidas fatores externos tratamento com 
mutágenos
raios X, raios UV, substâncias químicas
agentes biológicos
Causas da Mutação
agentes biológicos
⇒ Espontâneas mudanças naturais na estrutura do DNA
ausência de tratamento com mutágeno conhecido
fonte natural da 
variação genética
Etiologia das mutações espontâneas
Erros na duplicação
- substituição espontânea de bases:
transições maior parte
transversõestransversões
- mudanças na matriz de leitura
Lesões espontâneas
- depurinação
- desaminação
• forma ceto → normal/e encontrada no DNA
• forma enol → rara 
Tautômeros: 
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
SubstituiçõesSubstituições
pareamento complementar de 
bases diferente
Enóis → fonte de mutações 
espontâneas raras
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
Mal pareamento de bases resultantes de formas 
tautoméricas de pirimidinas e purinas
C* em sua 
T* em sua 
Flexibilidade da estrutura do DNA
C em sua 
forma rara T
* em sua 
forma rara
A* em sua 
forma rara G
* em sua 
forma rara
Oscilação em bases normais 
Pareamento incorreto
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
Mutações por tautômeros de bases do DNA
G volta para 
forma ceto
transição: G ● C → A ● T
Após replicação o 
erro é incorporado
8 cópias 
CAG Duplicação do DNA
molde
Replicação deslocada ou slipped8 cópias 
GTG
EXPANSÃO DE REPETIÇÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
Cópia 
expandida 
molde
Duplicação do DNA
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
EX: expansão da trinca CGG - Síndrome X frágil
- - - - - - - - - - - -CGGCGGCGG- - - - - - - - - - - - - Normal
6-54
⇒ várias doenças hereditárias:
Erros na duplicação
- - - - - - - - - - - -CGGCGGCGG- - - - - - - - - - - - - Normal
- - - - - - - - - CGGCGGCGGCGGCGG - - - - - - - - - - NTM
- - - - - - - - - CGGCGGCGGCGGCGG - - - - - - - - - - Filha
- -
- CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG - - - - Afetado
50-200
50-200
200-1.300
Lesões espontâneas:
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
Danos de ocorrência natural no DNA
Depurinação
- ocorre espontanea/e
- lesões persistirem � dano genético
Durante a replicação: sítios apurínicos 
não especificam nenhum tipo de base
Qualquer base pode 
ser inserida neste 
sítio
mutação
Depurinação do DNA ⇒ perda da guanina
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
- Rompimento da ligação 
covalente no átomo de 
carbono 1`carbono 1`
- Nucleotídeo incorreto é 
incorporado -A
sítios AP
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
Desaminação
Lesões espontâneas
C•G →U•A →T•A
transição
C•G →T•A 
transição
pontos quentes mutacionais: 5-metilcitosina
transição
Fontes de Mutágenos para o Homem
Fonte Exemplo
Endógeno Radicais livres de oxigênio
Ocupacional Compostos petroquímicos
Dieta Cozimento de alimentos - aminas heterocíclicas
Conservantes, Contaminantes - aflatoxina
Estilo de vida Tabaco, Sol (luz UV)
Medicamento Antineoplásicos
Radiação Raio X, radioterapia, testes nucleares
Poluição Efluentes industriais, gases de veículos, agrotóxicos
Biológico Infecção crônica por vírus, bactérias ou parasitas
Agentes físicos e químicos implicados 
nas causas de Ca
UV pele
Raios X medula óssea
Aflatoxina fígado
Tabaco pulmão, esôfago 
Álcool fígado, esôfago CCP
Conseqüências das lesões
Agressão ao DNA
Agentes Químicos, 
Físicos e Biológicos
Lesão
Fixação 
Evento mutagênico 
Reparo Apoptose