Parte 2

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hormônios tímicos (timosinas e timopoietinas). Essas células são caracterizadas pela
presença de certas glicoproteínas como, por exemplorCüê, CD4 e CD8. Todas as
células T expressam CD3 na superfície em associação com receptores de antígenos
(ver abaixo, receptores de células T). O complexo CD3, composto por cinco proteínas
transmembrana, está envolvido na transmissão de sinais, do exterior para o interior
da célula, quando o receptor é ocupado. Uma das proteínas transmembrana CD3, a
cadeia zeta, está ligada a uma tirosino quinase chamada fyn, a qual está envolvida na
transdução de sinais. O sinal é transmitido através de vários mensageiros
secundários, os quais são descritos na secção sobre ativação, a seguir. A proteína
CD4 é composta por um único polipeptídeo transmembrana, enquanto que a CD8 é
composta por duas cadeias polipeptídicas transmembrana. Elas podem, também,
sinalizar através de uma tirosino quinase (a Ick quinase).
As células T são subdivididas em duas principais categorias, de acordo com a
expressão, ou não, das proteínas CD4 ou CD8 na superfície celular. Células T maduras
possuem ou CD4 ou CD8 mas nunca ambas.
Qs linfócitos CD4 positivos desempenham as seguintes fu~ões -ªl:Ixiliares: (1)
auxiliam as células B a diferenciarem-se em células plasmáticas produtoras de
imticorpos, (21..auxiliam as células CD8 positivas a tornarem-se célula.s. T citotóxicas
'-=.ê.tivadas e, (3) auxiliam os macrófagos no desenvolvimento da hipersensibilidade
.tardia..(por exemplo, limitando uma infecção por Mycobacterium tuberculosis). Essas
funções são executadas por duas subpopulações de células CD4 positivas: as células
Thl auxiliam na resposta de hipersensibilidade tardia ao produzirem, principalmente,
IL-2 e y-interferon, enquanto que as células Th2 auxiliam os linfócitos B produzindo,
principalmente, IL-4 e IL-5 (Figura 58-2). Uma proteína reguladora importante no
balanço entre linfócitos Thl e Th2 é a interleucina-12 (IL-12), a qual é produzida por
macrófagos. A IL-12 aumenta o número de células Thl, portanto, aumentando as
defesas do hospedeiro contra organismos que são controlados por uma resposta de
hipersensibilidade tardia. Uma outra proteína reguladora importante é o y-interferon
o qual inibe a produção de células Th2. Cerca de 65% das células T periféricas são
CD4 positivas e são predominantes na medula tímica, nas amígdalas e no sangue. ,
Os linfócitos CD8 positivos executam fun~ões cjtotóxjca$.,_i.s.tO-é, eliminam células
infectadas por vírus células tumorais e en s. Eles matam as células ou pela
produção de perforinas, destruindo as membranas celu ares, ou pe a indução da
morte celular programada (apoptose). As células CD8 predominam na medula Óssea
e no tecido linfóide do intestino, compondo cerca de 35% das células T periféricas.
Ativação das Células T
A ativação das células T auxiliares requer o reconhecimento de um complexo na
superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs), por exemplo,
macrófagos* contêm ambos, !? antígeno e uma proteína de classe 11 do MHC. Dentro
do citoplasma do macrófago, as proteínas estranhas são clivadas em pequenos
peptídeos que se associam à proteína de classe 11 do MHC. O complexo é
transportado à superfície dos macrófagos, onde o antígeno, em associação com a
proteína de classe li, é apresentado ao receptor nas células T auxiliares CD4 positivas.
(Eventos similares ocorrem com as células infectadas por vírus, com a exceção de
que os peptídeos virais clivados associam-se com as proteínas de dasse I e não de
classe 11 An MHC. O complexo é transportado à superfície onde o antígeno virai é
apresentado ao receptor presente nas células citotóxicas CD8 positivas.)
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Existem diferentes alelos nos genes de classe I e classe 11 do MHC, portanto, há
diversas proteínas do MHC. Essas várias proteínas ligam-se a diferentes fragmentos
de peptídeos. O polimorfismo dos genes do MHC e das proteínas por ele codificadas
são as maneiras pelas quais é possível apresentar diferentes antígenos aos
receptores das células T. É importante chamar a atenção de que as proteínas de
classe I e 11 do MHC podem apresentar somente peptídeos, outros tipos de moléculas
não ligam-se a esses receptores e portanto, não podem ser apresentadas.
O primeiro passo no processo de ativação é a interação do antígeno com o receptor
da célula T específico para este antígeno. A Il-l produzida pêlos macrófagos é
necessária para a eficiente ativação das células T auxiliares. É importante observar
que quando o receptor da célula T interage com o complexo proteína do MHC-
antígeno, a proteína C04 presente na superfície da célula T auxiliar também interage
com as proteínas de classe H do MHC. Além da ligação da molécula de C04 com a
proteína de classe H do MHC, outras proteínas interagem para ajudar a estabilizar o
contato entre as células T e as APCs. Por exemplo, (1) a proteína LFA-1 * nas células T
(C04 e C08 positivas) liga-se à proteína IÇAM-1 * nas APCs e (2) a proteína C028,
presente nas células T, liga-se às proteínas B7 nas APCs. A ligação da C028 à proteína
B7 é necessária para a completa ativação das células T.
As células T reconhecem antígenos somente na forma de pol-peptídeos. Além disso,
reconhecem esses peptídeos somente quando são apresentados em associação com
as proteínas do MHC. Células T auxiliares reconhecem o antígeno em associação com
as proteínas de classe 11 do MHC, enquanto as células T citotóxicas reconhecem o
antígeno em associação com as proteínas de classe I do MHC. Este fenómeno é
chamado restrição do MHC, isto é, dois tipos de células T (C04 auxiliares e CD8
citotóxicas) são "restritas" porque são capazes de reconhecer o antígeno somente
quan-do é apresentado com a proteína da classe correia do MHC. Essa restrição é
mediada, primariamente, por sítios de ligação específicos nos receptores das células
T mas, também, nas proteínas C04 e C08 que ligam-se, respectivamente, às regiões
específicas das proteínas de classe I e II do MHC.
Geralmente, as proteínas de classe I do MHC apresentam antígenos endogenamente
sintetizados como, por exemplo, as proteínas virais, enquanto que as proteínas de
classe 11 apresentam antígenos de microrganismos extracelulares que foram
fagocitados, como as proteínas bacterianas. Uma consequência deste processo é que
vacinas de vírus inativados não ativam células T citotóxicas (C08 positivas) porque os
vírus não se replicam no interior das células e, conseqüentemente, os epitopos virais
não podem ser apresentados em associação com as proteínas de classe I do MHC. As
células B, por outro lado, podem interagir diretamente com os antígenos através de
suas imunoglobulinas (lgM e IgO) presentes na superfície celular. Os antígenos não
precisam ser apresentados em associação com as proteínas de classe 11 do MHC. As
células B podem apresentar o antígeno, após internalização e processamento, às
células T auxiliares, em associação com proteínas de classe 11 do MHC.presentes na
superfície das células B (ver secção a seguir). Ao contrário dos receptores de
antígenos das células T, que reconhecem somente peptídeos, os receptores de
antígenos das células B (lgM e IgO) reconhecem vários tipos de moléculas tais como:
peptídeos, polissacarídeos, ácidos nucleicos e pequenos compostos químicos (por
exemplo, penicilina).
Essas diferenças entre as células T e B explicam o relacionamento hapteno-proteína
carreadora. Para estimular a produção de anticorpos específicos a um hapteno, o
hapteno deve estar covalentemente ligado à proteína carreadora. A célula B,
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específica para o hapteno, internaliza o conjugado hapteno-proteína carreadora,
processa a proteína carreadora, e apresenta um peptídeo a uma célula T auxiliar que
expressa o receptor para aquele peptídeo. A célula T auxiliar então secreta linfocinas
que por sua vez estimulam as células B a produzirem anticorpos contra o hapteno.
Quando o complexo antígeno-proteína do MHC, presente
nas APCs, interage com os
receptores de células T, um sinal é transmitido pela proteína CD3 por várias vias
culminando, eventualmente, num grande influxo de cálcio para o interior da célula.
Os detalhes da rota de transdução de sinais não será detalhadamente apresentado
neste livro, entretanto, é sabido que a estimulação dos receptores das células T ativa
uma série de fosfoquinases as quais, por sua vez, ativam a fosfolipase C que cliva os
fosfoinositídeos produzindo inositol trifosfato, abrindo os canais de cálcio. O cálcio
ativa a calcineurina, uma serino-fosfatase. A calcineurina migra para o núcleo e está
envolvida na ativação dos genes para IL-2 e seu receptor. A calcineurina é bloqueada
pela ciclosporina A, uma das drogas mais efetivas usada na prevenção de rejeição em
transplantes de órgãos.
O resultado final desta série de eventos é a ativação das células T auxiliares que leva
à produção de linfocinas, IL-2 bem como do receptor de IL-2. A IL-2, também
conhecida como fator de crescimento de células T, estimula a multiplicação clonal
das células T auxiliares em células T auxiliares específicas ao antígeno. A maioria
dessas células clonais executam funções efetoras e regulatórias, mas algumas
tornam-se células de "memória", as quais são capazes de serem, mais tarde,
rapidamente ativadas quando expostas novamente ao antígeno. (Células T
citotóxicas e células B também formam células de memória.) Note que IL-2 estimula
células T citotóxicas CD8 positivas, bem como células T auxiliares CD4 positivas.
Células T auxiliares CD4 positivas também produzem uma outra linfocina chamada y-
interferon que aumenta a expressão das proteínas de classe 11do MHC em APCs. Este
aumenta a habilidade das APes de apresentarem o antígeno às células T e regula a
resposta imune positivamente.
O processo de ativação .das células T não funciona simplesmente como uma chave
"ligado-desligado". A ligação de um epitopo ao receptor de células T pode resultar
numa ativação total, parcial (na qual somente algumas linfocinas são produzidas) ou
nenhuma ativação, dependendo qual foi a via da transdução de sinais estimulada
pelo dado epitopo. Esta observação tem profundas implicações no entendimento de
como as células T auxiliares montam a resposta aos agentes infecciosos.
Há três genes no locus de classe I (A, B, e C) e três genes no de classe 11(DP, DQ e
DR). Nós herdamos uma série dos genes de classe I e uma série dos genes de classe 11
de cada um dos pais. Portanto, nossas células podem expressar até seis proteínas
diferentes para o locus da classe I e seis para os genes do locus de classe 11.Além
disso, existem múltiplos alelos em cadalocus gênico. Cada uma dessas proteínas do
MHC pode apresentar peptídeos com uma sequência de aminoácidos diferentes. Isso
explica, em parte, nossa habilidade de responder a diversos antígenos diferentes.
* Macrófagos são as células apresentadoras de antígenos mais importantes, embora as
células B, as células dendríticas do baço e as células de Langerhans da pele também
apresentem antígeno, isto é, possuem proteínas de classe 11do MHC na sua superfície
* Proteínas LFA pertencem à família de proteínas de superfície celular denominadas
integrinas, as quais medeiam a adesão a outras células. As integrinas estão embebidas
na superf.ície da membrana celular e possuem domínios extra e intracelulares,
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interagindo externamente com outras células e internamente com o citoplasma. LFA,
antígeno linfocitário com função de associação; IÇAM, molécula de adesão intercelular.
Receptores de Células T
o receptor de células T (TCR) para um antígeno, consiste de dois polipeptídeos, a e (3
os quais estão associados com as proteínas CD3. As proteínas TCR são similares às
cadeias pesadas das imunoglobulinas pois: (1) os genes que as codificam são
formados por um rearranjo em múltiplas regiões do DNA; (2) existem segmentos V
(variável), D (diversidade), J (ligação) e C (constantes) que rearranjam, dando origem
à diversidade, produzindo um número estimado de mais de 107 proteínas receptoras
diferentes; (3) cada célula T possui um único receptor de célula T na sua superfície e,
(4) células T ativadas,. bem como células B ativadas, expandem clonalmente,
produzindo um grande número de células específicas para determinado antígeno.
Embora os TCRs e as imunoglobulinas sejam análogos, pois ambos interagem com o
antígeno de uma maneira altamente específica, o receptor de células T diferencia-se
por: (1) possuir duas cadeias ao invés de quatro e (2) reconhecer o antígeno somente
em associação com as proteínas do MHC, enquanto as imunoglobulinas reconhecem
o antígeno livre.
'-.
Efeito dos Superantígenos nas Células T
Certas proteínas, principalmente as enterotoxinas e a toxina da síndrome do choque
tóxico de estafilococos, atuam como "superantígenos". Ao contrário dos antígenos
comuns, os quais ativam somente uma (ou poucas) células T auxiliares, os
superantígenos ativam um grande número dessas células. Por exemplo, a toxina da
síndrome do choque tóxico liga-se diretamente a proteínas de classe" do MHC sem
o processamento interno da toxina. Este complexo interage com a porção variável da
cadeia (V~) do receptor de célula T de várias células T." Este processo ativa as células
T, levando à liberação de IL-2 pelas células T e IL-1 pêlos macrófagos. Essas
interleucinas são responsáveis por várias características observadas na doença
mediada pela toxina do estafilococos. Certas proteínas virais, por exemplo, aquelas
do vírus do tumor de mama de camundongos (um retrovírus), também pos-sui
atividade de superantígeno.
Características das Células T
As células T constituem 65 a 80% do número total de pequenos linfócitos circulantes.
Nos nódulos linfáticos elas estão localizadas no interior dê! região subcortical e não
nos centros germinais (as células B compõem o restante da população de pequenos
linfócitos e são encontradas, principalmente, nos centros germinais dos nódulos
linfáticos). O tempo de vida dos linfócitos T é bastante longo, de meses a anos. Elas
podem ser estimuladas a dividir quando expostas a certos agentes mitogênicos como
a fito-hemaglutinina e a concanavalina A (endotoxina, um lipopolissacarídeo
encontrado na superfície das bactérias gram negativas, é um agente mitogênico para
células B mas não para células T). A maioria das células T humanas possuem
receptores para eritrócitos de ovelha em sua superfície podendo formar "rosetas"
entre as células. Essa propriedade é usada na identificação das células T em uma
população celular.
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/I Algumas TCRs possuem uma série de polipeptídeos diferentes, chamados gam e delta.
Algumas células T, portanto esses receptores, estão envolvidas na imuni dade mediada
por células contra Mycobacterium tuberculosis.
/I Cada superantígeno, como as diferentes enterotoxinas de estafilococos, interagei com
diferentes cadeias V(3. Isso explica por que muitas mas não todas as células' auxiliares
são ativadas por superantígenos.
Funções Efetoras das Células T
Há dois componentes principais da defesa imune mediados por células T:
hipersensibilidade tardia e citotoxicidade.
A. Hipersensibilidade tardia:
A reação de hipersensibilidade tardia é produzida, particularmente, contra antígenos
de microrganismos intracelulares, incluindo certos fungos (por exemplo,
Histoplasma e Coccidioides) e certas bactérias intracelulares, por exemplo,
micobactéria. A hipersensibilidade tardia é mediada por macrófagos e células C04,
principalmente da subpopulação Th I das células CD4. As linfocinas importantes
nessa reação são:
y-interferon, fator de ativação de macrófagos e fator de inibição da migração de
macrófagos. Células CD4 produzem interleucinas, e os macrófagos são as efetoras da
hipersensibilidade tardia. A deficiência na imunidade mediada por células manifesta-
se como uma marcante susceptibilidade a infecções por tais microrganismos.
B. Citotoxicidade:
A resposta citotóxica está relacionada, primariamente, com a rejeição a enxertos e
com a destruição das células infectadas por vírus e célulastumorals. Na resposta às
células infectadas por vírus, os linfócitos CD8 devem reconhecer os antígenos virais e
as moléculas de classe I presentes na superfície das células infectadas. Linfócitos
auxiliares CD4 reconhecem os antígenos virais ligados a moléculas de classe 11nas
APC, por exemplo, macrófagos. As células T auxiliares secretam IL-2 que estimula a
divisão clonal das células T citotóxicas vírus-específica. Essas células T citotóxicas
matam as células infectadas por vírus pela introdução, nas células infectadas, das
perforinas e enzimas degradadoras chamadas "granzimas". As perforinas forniam um
canal através da membrana, o conteúdo celular é perdido e a célula morre. Após
eliminar a célula infectada por vírus, a célula T citotóxica não é danificada, podendo
continuar a matar outras células infectadas com o mesmo vírus. As células T
citotóxicas não têm efeito algum sob o vírus na forma livre, somente nas células
infectadas.
Além da eliminação direta por células T citotóxicas, as células infectadas por vírus
podem, também, ser destruídas por uma combinação de IgG e células fagocitárias.
Neste processo, chamado citotoxicidade celular dependente de anticorpo (AOCC), o
anticorpo ligado à superfície da célula infectada é reconhecido por um receptor de
IgG localizado na superfície das células fagocitárias, por exemplo, macrófagos ou
células matadoras naturais (NK), causando a morte da célula infectada. O processo
ADCC pode também matar helmintos (vermes). Neste caso, IgE é o anticorpo
envolvido e os eosinófilos são as células efetoras. A IgE liga-se às proteínas da
superfície dos helmintos, e os eosinófilos apresentam receptores para a cadeia
pesada épsilon. A principal proteína básica localizada nos grânulos dos eosinófilos é
liberada, danificando a superfície dos vermes.
Muitas células tumorais desenvolvem novos antígenos na sua superfície. Esses
• antígenos, ligados às proteínas de classe I, são reconhecidos pelas células T
citotóxicas, as quais são estimuladas pela IL-2. O clone de células T citotóxicas
resultante pode matar a célula tumoral, um fenômeno chamado vigilância imune.
Em resposta a aloenxertos, células T citotóxicas (CD8) reconhecem as moléculas de
classe I na superfície das células estranhas. As células T auxiliares (CD4) reconhecem
as moléculas de classe 11estranhas, em certas células do enxerto, por exemplo,
macrófagos e linfócitos. As células T auxiliares ativadas secretam IL-2, a qual estimula
a formação de clones de células citotóxicas. Tais células citotóxicas matam as células
do aloenxerto.
Funções Regulatórias das Células T
As células T tem como papel principal, a regulação da resposta imune humoral
(anticorpo) e celular.
A. Produção de anticorpos: A produção de anticorpos pelas células B, requer,
normalmente, a participação das células T auxiliares (resposta dependente de células
T), mas anticorp.os contra alguns antígenos, por exemplo, macromoléculas
polimerizadas [multivalentes] tais como polissacarídeos capsulares bacterianos, são
independentes de células T. No seguinte exemplo, onde ilustramos a resposta
dependente de célula T, as células B são usadas como células apresentadoras de
antígenos (APC), embora seja esta a função dos macrófagos. Dessa forma, os
antígenos ligam-se às IgMs ou IgDs de superfície, são internalizados e fragmentados.
Alguns desses fragmentos retornam à superfície em associação com moléculas de
classe 11do MHC.* Esses, interagem com os receptores nas células T auxiliares, a qual
é então estimulada a produzir linfocinas, por exemplo, IL-2, fator de crescimento (IL-
4) e o fator de diferenciação (IL-5) das células B. Esses fatores estimulam as células B
a se dividirem e se diferenciarem em muitas células plasmáticas produtoras de
anticorpos. Entretanto, somente as lnterleuclnas não são suficientes para ativar as
células B. As proteínas da membrana, nas células T auxiliares ativadas, devem
interagir com uma proteína chamada CD40, localizada na superfície das células B,
para estimular 'a divisão e a diferenciação das células B em células plasmáticas
produtoras de anticorpos. Além disso, outras proteínas presentes na superfície
dessas células que reforçam a interação entre as células T auxiliares e as células B
apresentadoras do antígeno, por exemplo, CD28 das células T interagem com as B7
das células B, e a LFA-l das células T interagem com as ICAM-l das células B (há,
também, proteínas ICAM nas células T que interagem com as proteínas LFA nas
células B).
Na resposta dependente das células T, todas as classes de anticorpos são produzidas
(lgG, IgM, IgA, etc.) enquanto na resposta dependente de células T, o principal
anticorpo produzido é da classe IgM. Isso indica que as linfocinas produzidas pelas
células T são necessárias para a mudança de classe. A resposta dependente de"?t
células T gera células B de memória enquanto que na resposta independente de
células T não há produção de células de memória, portanto não ocorre a resposta
Secundária de produção de anticorpos. A resposta indê'Penaente de células T é a
principal resposta a polissacarídeos capsulares bacterianos. Essas moléculas não são
efetivamente processadas e apresentadas pelas APCs e, portanto, não há ativação
~'
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das células T auxiliares. Isso ocorre, provavelmente, porque os polissacarídeos não
ligam-se a proteínas de classe II do MHC, ao contrário dos antígenos de peptídeos.
* Note que uma diferença importante entre as células T e B é que as células B
reconhecem os antígenos próprios enquanto as células T reconhecem os antígenos
somente em associação com as proteínas do MHC.
B. Imunidade mediada por células: Na resposta imune mediada por células, os
eventos iniciais são muito similares àqueles descritos para a produção de anticorpos.
O antígeno é processado pelos macrófagos, fragmentado e apresentado à superfície
juntamente com uma .molécula de classe 11 do MHC. Esse complexo interage com o
receptor na célula T auxiliar, a qual é então estimulada a produzir linfocinas tais
Zc;i;lo IL-2 (fator de crescimento de célula T) 9,ue estimula o crescimento das células T g
auxiliares e citotóxicas específicas.
C. Supressão de certas respostas imunes: Certas células T podem supnrrur a
produção de anticorpos. A falha em tal regulação pode resultar numa produção
incontrolável de anticorpos contra antígenos próprios causando doenças auto-
imunes. Pode não existir uma população específica de células T que regule essa
supressão.iHá evidências de que, em algumas situações, as células C08 atuem corno
supressoras, no entanto, linfocinas inibidoras, produzidas pelas células C04,
tam-bém podem ser responsáveis pela supressão.
Quando ocorre um desbalanço no número ou na atividade entre as células C04 e
C08, o mecanismo de imunidade celular fica muito afetado. Por exemplo, na lepra
leprornatosa, ocorre a multiplicação descontrolada de Mycobacterium leprae,
ausência de hipersensibilidade tardia a antígenos de M. leprae, ausência de
imunidade celular e um excesso de células C08 nas lesões. A remoção de algumas
células C08 pode restaurar a imunidade celular em tais pacientes e limitar a
multiplicação de M. leprae. Na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIOS), a
proporção normal de células C04-.C08 (>1,5) se encontra grandemente reduzida.
Muitas células C04 são destruídas pelo vírus da imunodeficiência humana (H IV),
aumentando o número de células C08. Este desbalanço, i.e., a perda da atividade
. auxiliar e o aumento na atividade supressora resulta na suscetibilidade a infecções
oportunistas e no aparecimento de certos tumores.
A resposta imune à infecção é caracterizada pelo aumento da expressão das
proteínas de classe I e 11 do MHC induzida por várias citocinas, principalmente os y-
interferons, produzidas pelo hospedeiro.
O aumento na quantidade dessas proteínas
do MHC leva a um aumento na apresentação do antígeno e a uma resposta imune
mais vigorosa. Entretanto, certos vírus podem suprimir o aumento na expressão das
proteínas do MHC e, conseqüentemente, facilitar sua sobrevivência. Por exemplo, o
vírus da hepatite B, o adenovírus e o citomegalovírus podem prevenir o aumento da
expressão das proteínas de classe I do MHC, reduzindo a resposta de células T
citotóxicas contra as células infectadas pêlos vírus.
CÉLULAS B
As células B desempenham duas funções importantes: (1) diferenciam-se em células
plasmáticas produtoras de anticorpos e, (2) são células apresentadoras de antígenos
(APCs).
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Origem
Durante a embriogênese, células B precursoras são primeiro reconhecidas no fígado
do feto. Deste sítio, elas migram para a medula óssea onde será sua principal
localização durante a vida adulta. Ao contrário das células T, elas não precisam sofrer
maturação no timo. Células pré-B não expressam imunoglobulinas na sua superfície,
tampouco na cadeia leve; no entanto, possuem cadeias pesadas 11 citoplasma. A
maturação das células B ocorre em duas fases: a fase independente do antígeno que
consiste nas células precursoras, células pré-B e B, enquanto que a fase dependente
do antígeno consiste de células que surgem após a interação do antígeno com as
células B, i.e., células B ativadas e células plasmáticas. As células B expressam IgM em
sua superfície a qual atua como um receptor para o antígeno. Essas IgMs de
superfície são monômeros, ao contrário das IgMs circulantes, as quais formam um
pentâmero. Em algumas células B, a IgD pode também atuar como receptor de
antígeno.
As células B constituem 30% do pool de pequenos linfócitos circulantes, e têm curta
duração, dias ou apenas semanas. Diariamente, são produzidas aproximadamente
109 células B. Nos nódulos linfáticos, elas estão localizadas nos centros germinais, no
baço elas são encontradas na polpa branca. Elas são também encontradas no tecido
linfóide associado ao intestino, por exemplo, placas de Peyer.
Seleção Clonal
Como surgem os anticorpos? Os antígenos "ensinam" as células B a produzirem
anticorpos, ou elas selecionam as células B dotadas de uma capacidade pré-existente. --------------------~----~------~.de produzir anticorposL
Parece que a última alternativa, seleção clonal, é a mais aceita, a qual é responsável
pela formação de anticorpos. Cada indivíduo possui um grande pool de linfócitos B
(cerca de 10\ Cada célula B imunologicamente responsiva, possui um receptor de
superfície (lgM ou IgD) que pode reagir com um antígeno (ou com um grupo de
antígenos relaclonados}, i.e., há cerca de 107 especificidades distintas. Um antígeno
interage com os linfócitos B que apresentam o melhor "encaixe" com sua
imunoglobulina de superfície. Após a ligação do antígeno, a célula B é estimulada a
proliferar e formar c\ones de células. Essas células B selecionadas logo tornam-se
células plasmáticas e secretam anticorpos específicos para o antígeno. As células
plasmáticas sintetizam as lmunoglobulinas com a mesma especificidade antigênica
(i.e., elas possuem as mesmas cadeias leve e pesada) como àquelas produzidas pelas
células B selecionadas. A especificidade antigênica não muda quando ocorre a
mudança de classe.
Ativação de Células B
No seguinte exemplo, a célula B é uma célula apresentadora de antígeno (APC). Um
antígeno multivalente liga-se a IgMs (ou IgDs) de superfície formando pontes
(ligações cruzadas) entre moléculas de imunoglobulinas. As imunoglobulinas
agregam-se e eventualmente migram a um pólo da célula formando um "chapéu":'
este chapéu sofre endocitose, o antígeno é processado e os epitopos são
apresentados à superfície da célula com proteínas de classe \I do MHC. Esse
.;:9mplexo é reconhecido por uma célula T auxiliar que expressa o receptor pa-;; o
'"
antígeno.* Então, a célula T produz várias linfocinas (IL-2, IL-4 e IL-5) que estimulam o ~
~Q e a diferenciação das células B. O resultado é a formação de muitas
células plasmáticas que produzem grandes quantidades de imunoglobulinas
específicas ao epitopo. As células plasmáticas secretam milhares de moléculas de
anticorpos por segundo, por alguns dias, e morrem. Algumas células B ativadas
formam células B de memória, as quais permanecem quiescentes por um longo
período mas que são capazes de serem ativadas rapidamente sob uma reexposição
ao antígeno. A maioria das células B possuem IgG na superfície que atuam como
receptores do antígeno, mas algumas pos-suem IgM. As células T de memória
secretam interleucinas que aumentam a produção de anticorpos pelas células B de
memória. A presença de tais células explica o rápido aparecimento de anticorpos na
resposta secundária.
MACRÓFAGOS
Os macrófagos exercem três funções principais: fagocitose, apresentação de
antígeno e prõdução de interleucinas.
(1) Fagocitose. Os macrófagos ingerem bactérias, vírus e outras partículas estranhas.
Eles possuem receptores Fe de superfície que interagem com a porção Fe das
imunoglobulinas, portanto aumentando a tomada de organismos opsonizados."
(2) Apresentação do antígeno. O material estranho é ingerido e degradado e os
fragmentos de antígeno são apresentados à superfície celular do macrófago
(juntamente com uma molécula de classe 11 do MHC) para interação com os TCRs. A
degradação da proteína estranha termina quando o fragmento associa-se com a
proteína de classe II do MHC no citoplasma. O complexo é então transportado à
superfície celular por proteínas transportadoras especializadas.
(3) Produção de citocinas. Os macrófagos produzem diversas citocinas (macrocinas e
rnonocinas), a mais importante delas é a IL-l e o fator de necrose tumoral (TNF). A IL-
1 exerce um papel essencial na ativação das células T auxiliares e o TNF é um
importante mediador da resposta inflamatória (ver abaixo).
Os macrófagos são derivados dos histiócitos da medula óssea e são encontrados
tanto na forma livre (macrófagos) ou fixos a tecidos (células de Kupffer no fígado). Os
macrófagos migram ao sítio da inflamação atraídos por certos mediadores,
principalmente CSa, uma anafilatoxina liberada na cascata do complemento.
* Macrófagos que possuem o antígeno ligado a uma molécula de classe 11 dó MHC podem,
também, apresentar o antígeno a uma célula T, resultando na formação de anticorpo.
Em geral, células B não ativam células T "virgens" eficientemente durante uma resposta
primária, porque as células B não produzem IL-l. As células B são excelentes ativadoras
de células T de memória porque não é necessário grandes quantidades de IL-l.
" Os macrófagos também possuem receptores para o sistema do complemento.
CÉLULAS MATADORAS NATURAIS (NK)
As células matadoras naturais (NK) possuem um importante papel na defesa inata do
hospedeiro. Elas são ~ecializadas em matar as células infectadas por vírus e células
.!,.umorais através da secreção de citotoxinas (perforinas) similares àquelas dos
linfócitos T citotóxicos. Elas são chamadas células naturalmente matadoras porque
são ativas sem exposição prévia ao vírus, a atividade não é aumentada pela
exposição e não são específicas a nenhum vírus. Elas podem matar sem anticorpos
17
18
mas, a presença de anticorpos aumenta a eficiência, processo chamado
citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Cinco a 10% do linfócitos
periféricos são células NK.
As células NK são linfócitos com alguns marcadores de células T no entanto, elas não
passam pelo timo para maturar. Elas não possuem memória imunológica e, ao
contrário das células T citotóxicas, não possuem receptores de células T. Além disso,
para matar elas não precisam reconhecer as proteínas do MHC. Células NK ativadas
pela IL-2 (células LAK) estão sendo usadas para o tratamento de certos tipos de
câncer.
NEUTRÓFILOS POLlMORFONUCLEADOS
CITOCINASIMPORTANTES
Mediadores que Afetam os Linfócitos
(1) IL-1 é produzida,
principalmente por macrófagos. Ela ativa uma grande variedade
de células-alvo, por exemplo, linfócitos T e B, neutrófilos, células epiteliais e
fibroblastos a crescer, diferenciar ou sintetizar produtos específicos . Por exemplo, ela
estimula células T auxiliares a diferenciarem-se e produzirem IL-2 (ver abaixo). Além'
disso, é um "pirógeno endógeno", que atua no hipotálamo causando febre associada
a infecções e outras reações inflamatórias. (Pirógeno exógeno é uma endotoxina, um
lipopolissacarídeo encontrado na parede celular de bactérias gram negativas.)
(2) l..kl. é a proteína produzida, principalmente pelas células T auxiliares que
estimulam o crescimento tanto das células T auxiliares quanto das células T
citotóxica2.:. Células T são estimuladas pelo antígeno (ou outro estimulante) a
produzir IL-2 e a expressar receptores de IL-2 na superfície, adquirindo assim
capacidade de responder à IL-2. A interação da IL-2 com seu receptor estimula a
síntese de DNA. AIL-2 atua sinergisticamente com a IL-4 (ver abaixo), estimulando o
crescimento das células B.
(3) IL-4 e IL-S são proteínas produzidas pelas células T auxiliares. Elas promovem,
respectivamente, o crescimento e a diferenciação das células B. A IL-4 aumenta a
imunidade humoral aumentando o número de células Th2, um subtipo de células T
auxiliares que produz IL-4 e IL-5 (Figura 58-3). A IL-4 é necessária para a mudança de
classe, i.e., a mudança de uma classe .anticorpo para outra na célula produtora de
anticorpo. Ela também induz a síntese de IgE e, portanto, predispõe à
hipersensibilidade do tipo I (anafilaxia). A IL-5 aumenta a síntese de IgA e estimula a
produção e ativação de eosinófilos. Os eosinófilos são importantes na defesa do
hospedeiro contra muitos helmintos (vermes), por exemplo, Strongyloides e está
presente em maior número nas reações de hipersensibilidade imediata (alergia).
(4) Outras interleucinas (lL-6 a IL-12) já foram descritas. AIL~6 é produzida pelas
células T auxiliares e estimula a diferenciação das células B. Ela é também produzida
por macrófagos e é um importante pirógeno endógeno, i.e., induz a febre.
As IL-10 e IL-12 regulam a produção de células Th I, as células que medeiam a
hipersensibilidade tardia. IL-12 é produzida por macrófagos e promove o
desenvolvimento das células Th I pela estimulação da produção de y-interferon,
o
19
enquanto que a IL-l0 é produzida pelas células Th2 e inibe o desenvolvimento de
células Th I limitando a produção de y-interferon. (y-interferon é descrito abaixo.) As
quantidades relativas de IL-4, IL-l0 e IL-12 dirigem a diferenciação de células Th I
ouTh2 e, portanto, aumentam ou a imunidade mediada por células ou a imunidade
humoral. Estes fatores têm importantes consequências do ponto de vista médico,
porque a principal defesa do organismo contra certas infecções é mediada por
células ou por fatores humorais. Por exemplo, infecções por Leishmania em
camundongos são letais se a resposta humoral predomina, no entanto, ela é
controlada se ocorrer uma vigorosa resposta celular. As outras linfocinas são menos
importantes do ponto de vista médico dos que as acima descritas.
(5) A principal função do fator-B de crescimento e transformação (TGF-~) é de inibir
o crescimento e a atividades das células T. Ele é visto como uma "anti-citocina"
porque, além de sua ação nas células T, pode inibir várias funções dos macrófagos,
células 8, neutrófllos e células NK, contrapondo-se à ação de outros fatores de
ativação. Embora seja um "regulador negativo" da resposta imune, ele estimula a
cicatrização induzindo a síntese de colágeno. É produzido por diversos tipos celulares
incluindo células T, 8 e macrófagos. Resumindo, o papel do TGF-~ é de comprometer
ou suprimir a resposta imune, após uma infecção, quando ela não se faz mais
necessária, e promover a cicatrização.
Mediadores que Afetam Macrófagos e Monócitos
(1) Os fatores quimiotáticos atraem monócitos os quais, então dife-renciam-se em
macrófagos.
(2) O fator inibidor da migração inibe a migração de macrófa-gos normais in vitro e
podem induzir, in vivo, a permanência do macrófago no sítio onde ocorreu a reação
de hipersensibilidade tardia.
(3) Os fatores ativadores de macrófagos, como os fatores de migração, são
produzidos por linfócitos e podem ativar macrófagos a fagocitar certos organismos,
por exemplo, M. tuberculosis, y-interferon (ver abaixo) é um dos mais importantes
fatores ativadores de macrófagos.
Mediadores que Afetam Leucócitos Polimorfonucleados
(1) O fator de necrose tumoral induz a atividade fagocítica e matadora dos
neutrófllos e aumenta a síntese de moléculas de adesão pelas células endoteliais, As
moléculas de adesão medeiam a ligação dos macrófagos ao sítio da infecção.
(2) O fator inibidor de leucócitos inibe a migração dos neutrófilos, da mesma forma
que o fator inibidor da migração (acima).
(3) Os fatores quimiotáticos para neutrófllos, basófilos e eosinófilos atraem
seletivamente cada tipo celular.
Mediadores que Afetam Células Tronco
IL-3 é produzida por células T auxiliares ativadas e induz o crescimento e a
diferenciação das células tronco da medula óssea. O fator estimulador de colónias de
macrófagos-granulócitos (GM-CSF, sargramostim) é produzido por linfócitos T e
macrófagos. Ele estimula o crescimento de granulócitos e macrófagos e aumenta a
atividade antimicrobiana dos macrófagos. É usado clinicamente para promover a
regeneração dessas células após transplante de medula óssea. O fator estimulador
20
de colónias de granulócitos (G-CSF, filgrastim) é produzido por várias células, por
exemplo, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais. Ele promove o
desenvolvimento de neutrófilos das células primitivas e é usado clinicamente para
prevenir infecções em pacientes que receberam quimioterapia para câncer. A
estimulação da produção de neutrófllos pelos G-CSF e GM-CSF resulta no aumento
do número dessas células no sangue periférico após uma infecção.
Mediadores com outros Efeitos
(1) Interferons são glicoproteínas que bloqueiam a replicação viral e exercem
diversas funções reguladoras. O n-lnterferon (dos leucócitos) e ~-interferon (dos
fibroblastos) são induzidos por vírus (ou RNA de dupla fita) e possuem atividade
antiviral. O y-interferon é uma linfocina produzida, principalmente por células T
auxiliares da subpopulação Thl. Eleé um dos mais potentes ativadores da atividade
fagocítica dos macrófagos, células NK e neutrófllos aumentando a capacidade de
eliminação de microrganismos e células tumorais. Por exemplo, a capacidade dos
macrófagos de eliminar uma bactéria intracelular como M. tuberculosis é
grandemente aumentada pelo y-interferon. Da mesma forma, existe um aumento da
síntese de proteínas de classe I e 11do MHC em vários tipos celulares levando a um
aumento na apresentação do antígeno por essas células.
(2) Fator de necrose tumoral (TNF-a) é um mediador inflamatório
liberado, principalmente por macrófagos. Ele exerce muitos efeitos importantes que
variam de acordo com sua concentração. Em baixas concentrações, ele aumenta a
síntese de moléculas de adesão pelas células endoteliàis, permitindo aos neutrófilos
aderirem à parede dos vasos sanguíneos no sítio da infecção. Ele também ativa a
respiração dos neutrófilos aumentando o poder de matar desses fagócitos. Ele
aumenta a síntese de linfocinas pelas células T auxiliares e estimula o crescimento
das células B. Em altas concentrações, é um importante mediador do choque tóxico
induzido por endotoxinas; anticorpos contra TNF-u previne a ação de endotoxinas.
TNF-u é também conhecido como caquectina porque inibe a lipoproteína lipase do
tecido adiposo, reduzindo a utilização aos ácidos graxos, levando a caquexia. TNF-u,
como o nome diz, leva à morte e necrose de certos tumores em animais
experimentais, provavelmente por promover a coagulação intravascular causando o
infarto do tecido turnoral. O papel do TNF-u na morte de células
tumorais humanas
ainda não está bem esclarecido.
(3) Linfotoxina (também conhecida corno TNF-l3l é produzida por' linfócitos T
ativados e apresenta efeitos similares àqueles do TNF-u, inibindo os mesmos
receptores.
(4) Óxido nítrico (NO) é um importante mediador produzido pêlos macrófagos em
resposta à presença de endotoxinas, polissacarídeos encontrados na membrana
externa de bactérias gram negativas. NO causa vasodilatação e portanto, pode ser
um importante mediador da hipotensão observada no choque séptico. Inibidores da
sintase de NO, a enzima que cata lisa a síntese de NO da arginina, pode prevenir a
hipotensão associada com o choque séptico.
Questões para Revisão
32
servem como adjuvantes para a tuberculoproteína para o estabelecimento da reação
mediada por células.
Questões para Revisão
1. Cite as diferenças entre o papel da imunidade mediada por células na defesa
contra infecções e o papel da imunidade humoral (anticorpos).
2. Descreva as células envolvidas na imunidade mediada por células e suas funções.
3. Como você pode avaliar o sistema imunológico mediado por células de um
paciente?
4. Qual o papel dos adjuvantes na imunidade mediada por células?
Complexo de Histocompatibilidade Principal e Transplantes
o sucesso do transplante de órgãos e de tecidos depende dos antígenos leucocitários
humanos (HLA) do doador e do receptor codificados pêlos genes do HLA. Essas
proteínas são aloantígenos, i.e., diferem entre os membros da mesma espécie. Se as
proteínas do HLA das células do doador diferem daquelas das células do receptor,
ocorre uma resposta imune no receptor. Os genes das proteínas do HLA estão
agrupados no complexo de histocompatibilidade principal (MHC), localizado nó braço
curto do cromossomo 6." Três desses genes (HLA-A, HLA-B e HLA-C) codificam para
as proteínas de classe I do MHC. Diversos loci HLA-D determinam as pro-teínas de
classe 11 do MHC, i.e., DP, DQ e DR.
Cada pessoa possui dois haplótipos, i.e., duas séries desses genes, do cromossomo 6,
um de origem paterna e o outro de origem materna. Esses genes são muito diversos
(polimórficos) (i.e, há muitos alelos dos genes de classe I e 11). Por exemplo, há pelo
menos 40 genes HLA-A, 80 HLA-B e 10 HLA-C, mas muitos indivíduos herdam
somente um alelo de cada locus de cada genitor e, portanto, não podem ter mais de
duas proteínas de classe I e II em cada locus gênico. A expressão desses genes é
codominante; i.e., as proteínas são codificadas por ambos os genes paternos e
maternos. Cada pessoa pode produzir tanto quanto 12 proteínas do HLA: três para o
locus de classe I e três para o locus de classe li, de ambos cromossomos.
Além dos antígenos principais codificados pêlos genes do HLA, há um desconhecido
número de antígenos "de menor importância" codificados por genes localizados fora
do locus HLA. Esses antígenos "de menor importância" podem induzir uma resposta
imune fraca que pode resultar numa lenta rejeição a enxertos. O efeito cumulativo
de vários antígenos "de menor importância" pode levar uma resposta de rejeição
muito rápida. Não há testes laboratoriais disponíveis para esses antígenos "de menor
importância".
Entre os loci gênicos de classe I e II há um terceiro locus, algumas vezes chamado de
classe 11. Esse locus contém diversos genes imunologicamente importantes,
denominados citocinas (fator de necrose tumoral: TNF-a e TNF-~) e dois
componentes do complemento: C2 e C4.
PROTEíNAS DO MHC
- ~
33
Proteínas de Classe I do MHC
Essas são glicoproteínas encontradas na superfície de quase todas células
nucleadas. Há aproximadamente 20 proteínas diferentés codificadas por genes
alelos no locus A, 40 no locus B e oito no locus C. A proteína completa de classe I é
composta de uma cadeia pesada de peso molecular de 45.000, ligada não
covalentemente a uma microglobulina 132. A cadeia pesada é altamente polimórfica
e é similar a uma molécula de imunoglobu-lina; ela possui regiões hipervariáveis na
porção N-terminal. O polimorfismo dessas moléculas é importante no
reconhecimento do próprio e não-próprio. Em outras palavras, se essas moléculas
fossem mais similares, nossa habilidade em aceitar enxertos estranhos estaria muito
aumentada. A cadeia pesada também possui uma região constante onde liga-se à
proteína CD8 das células T citotóxicas.
As proteínas de classe I são detectadas no laboratório por reagirem com linfócitos
(como antígenos) com uma bateria de anticorpos e complemento. * Se os linfócitos e
os anticorpos combinam, célula é lisada. Este teste; juntamente com o teste para
proteínas d classe 11 (ver abaixo), é usado para identificar os haplótipos do doador
potencial para cirurgia de transplante.
Proteínas de Classe 11 do MHC
Essas são glicoproteínas encontradas na superfície de certas células, incluindo
macrófagos, células B, células dendríticas do baço :células de Langerhans da
epiderme. Elas são glicoproteínas altí mente polimórficas compostas de dois
polipeptídeos (PM 33.000 e 28.000) que estão ligados não cova lente mente. Como as
proteína de classe I, elas possuem regiões hipervariáveis que fornecem polimorfisrno.
Diferentemente das proteínas de classe I, as quais possuem somente uma cadeia
codificada pelo locus darnlcrcglobulinaê , do MHC (codificado no cromossomo 15),
ambas cadeias das proteínas de classe 11 são codificadas pelo locus do MHC Os dois
polipeptídeos também possuem uma região constante onde ligam-se às proteínas
CD4 das células T auxiliares.
As proteínas de classe 11 foram primeiro descritas por uma reacão de leucócitos
misturados (mixed-Iymphocyte reaction, MLR) Neste teste, linfócitos estimuladores
de um doador potencial são primeiro mortos por irradiação e então misturados com
os linfócitos de resposta do recipiente; a mistura é incubada em cultura de células
para permitir a síntese de DNA, a qual é medida pela incorporação de timidina
tritiada. Quanto maior a síntese de DNA na células de resposta, mais divergentes são
as proteínas de classe das células doadoras. Uma grande quantidade de síntese de
DNA indica uma combinação não satisfatória, i.e., as proteínas de classe 11 do doador
e do receptor não são similares e é muito provável que o enxerto seja rejeitado. O
melhor doador é, portanto, aquela pessoa cujas células estimulam a incorporação de
mínimas quantidades de timidina tritiada pelas células receptoras. Atualmente,
laboratórios clínicos podem determinar as proteínas de classe II mais importantes
(Ioci DR) por testes soro lógicos análogos àqueles usados para as proteínas de classe I.
IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA DO MHC
A habilidade das células T em reconhecerem o antígeno é dependente da associação
do antígeno com as proteínas de classe I ou d classe 11. Por exemplo, células T
34
citotóxicas respondem ao antígeno em associação com proteínas de classe I do MHC.
Assim, as células T citotóxicas que matam uma célula infectada por um vírus
destruirão uma célula infectada pelo mesmo vírus se a célula não expressar também
a proteína de classe I apropriada. Isto foi demonstrado em animais endocruzados,
misturando-se a célula infectada por vírus com células T citotóxicas expressando
diferentes proteínas de classe I nas quais observou-se que as células infectadas por
vírus não eram mortas. Células T auxiliares reconhecem proteínas de classe 11. A
atividade das células T auxiliares depende, em geral, tanto do reconhecimento do
antígeno nas células apresentadoras de antígeno, quanto da presença das proteínas
de classe 11 do próprio MHC na superfície dessas células. Essa n.ecessidade de
reconhecer o antígeno em associação com proteínas do próprio MHC É denominada
restrição do MHC. Note que células T reconhecem antígenos somente quando estes
são apresentados na superfície das células (em associação com proteínas de classe I
ou de classe 11 do MHC), enquanto que as células B não possuem esses
requerimentos e podem reconhecer antígenos solúveis no plasma com
seus
monômeros de IgM de superfície aluando como receptores de antígeno.
Os genes e as proteínas do MHC são também importantes em dois outros contextos
clínicos. Um é que muitas doenças auto-imunes ocorrem em pessoas que possuem
certos genes do MHC, e o outro é que o sucesso no transplante de órgãos é, em
grande parte, determinado pela compatibilidade dos genes do MHC do doador com
os do receptor (ver abaixo).
T~ANSPLANTES
Um auto-enxerto (transferência de tecidos do próprio indivíduo) é sempre aceito.
Um enxerto singeneico* é a transferência de tecidos entre indivíduos geneticamente
idênticos, i.e., gémeos idênticos, e normalmente é aceito permanentemente. No
xenoenxerto*, há a transferência de tecidos entre espécies diferentes, é sempre
rejeitado por um recipiente imunocompetente. Um aloenxerto* é o enxerto entre
membros geneticamente diferentes de uma mesma espécie (por exemplo, de um ser
humano para outro). Aloenxertos são usualmente rejeitados a não ser que o
recipiente receba. drogas imunossupressoras. A severidade e a rapidez da rejeição vai
variar dependendo do grau de diferença entre o locus do MHC do doador e do
receptor.
Rejeição de Aloenxertos
A não ser que sejam tomadas medidas imunossupressoras, aloenxertos são
rejeitados por um processo denominado rejeição de aloenxerto. Na rejeição de
aloenxerto aguda, é iniciada a vascularização do enxerto, mas em 11 a 14 dias, ocorre
uma redução na circulação e na infiltração de células mononucleares com uma
eventual necrose." Esta é denominada uma reação primária. A reação mediada por
células T é a principal causa da rejeição de muitos tipos de enxertos (por exemplo,
pele), mas os anticorpos contribuem para a rejeição de certos transplantes,
especialmente de medula óssea. Em animais experimentais, a rejeição à maioria dos
tipos de enxertos pode ser trans.ferida por células e não pelo soro. Também, animais
deficientes em células T não rejeitam enxertos mas animais deficientes em células B
rejeitam. Se um segundo aloenxerto de um mesmo doador é aplicado a um receptor
sensibilizado, ele é rejeitado em cinco a seis dias. Esta reação acelerada é causada,
35
principalmente, por células T citotóxicas pré-sensibilizadas.
A aceitação ou rejeição de um transplante é determinada, em grande parte, por
proteínas de classe I e 11 do MHC das células do doadoicorn as proteínas de classe II
desempenhando o papel principal. As proteínas codificadas pelo locus OR são
especialmente importantes. Esse aloantígenos ativam as células T, tanto as auxiliares
quanto as citotóxicas, as quais apresentam receptores de células T específicos para
os aloantígenos. As células T ativadas proliferam e reagem contra os aloantígenos
das células do doador. Células T citotóxicas C08 positivas matam a maioria das
células dos aloenxertos. Proteínas do MHC estranhas tipicamente ativam mais células
T (i.e., induzem uma reação muito mais forte) que as proteínas estranhas que não
são do MHC. A razão para esta diferença na intensidade da resposta ainda não está
escla recida.
Antes da cirurgia de transplante, são realizados testes laboratoriais para determinar
a combinação mais aproximada entre as proteínas do MHC do doador e do receptor.
Proteínas de classe I e certas proteínas de classe 11, principalmente OR, são
detectadas pelo uso de um painel de anticorpos conhecidos, mais o complemento
para lisar os linfócitos do doador. Informações adicionais com relação à
compatibilidade das proteínas de classe II são obtidas pela reação de leucócitos
misturados com células em cultura. Além dos testes usados para a compatibilidade
doador-receptor, anticorpos citotóxicos pré-formados no soro do receptor que
podem reagir contra o enxerto são detectados pela observação da Use dos linfócitos
do doador pelo soro do receptor mais o complemento. Este teste é charnâdo prova
da reação cruzada é feito para prevenir rejeições hiperagudas. (O doador e o
receptor são também testados com relação à compatibilidade do sistema de grupo
sanguíneo ABO.)
Entre irmãos em uma única família, há 25% de chance de ambos haplótipos serem
compartilhados, 50% de chance de somente um dos haplótipos serem
compartilhados e 25% de chance de nenhum dos haplótipos serem compartilhados.
Por exemplo, se o haplótipo do pai é AB, da mãe é CO, e da criança recipiente é AC,
há 25% de chance de um irmão ser AC, i.e., uma semelhança de dois haplótipos, 50%
de chance do irmão ser ou BC ou AO, i.e., somente um haplótipo semelhante e 25%
de chance do irmão ser BO, i.e., nenhum haplótipo igual.
Resultado do Transplante de Órgãos
Se o doador e o receptor são muito compatíveis pelo teste de cultura dos linfócitos
misturados e pela tipagem dos antígenos de histocompatibilidade, a sobrevivência
do órgão ou do tecido transplantado por longo tempo é bastante aumentada. Em
1986, uma taxa de sobrevida de cinco anos para transplantes de fígado com dois
haplótipos compatíveis de doadores relacionados estava próxima a 95%, com um
haplótipo próxima a 80% e aquela de transplante de fígado de cadáver doador
próxima a 60%. A taxa de sobrevida da
última categoria é maior se o receptor do enxerto foi submetido a várias transfusões
sanguíneas. A razão para isso é desconhecida (mas pode estar associada com a
tolerância). A taxa de sobrevida por cinco anos em transplantes de coração é
próxima de 50 a 60%; a de transplante de fígado é mais baixa. Córneas são
36
facilmente enxertadas, porque são avasculares e o suprimento linfático do olho
,previne que muitos antígenos desencadeiem uma resposta imune;
conseqüentemente, a proporção de aceitação é bastante alta. Como o transplante de
córnea induz uma resposta de rejeição muito fraca, a imunossupressão se faz
necessária somente por um ano. Por outro lado, a maioria dos outros transplantes
requerem imunossupressão por toda vida, embora possa se diminuir a dose das
drogas imunossupresoras com o passar do tempo e, em alguns receptores que
atingem um estado de tolerância, pode-se interromper a administração de drogas
imunossupressoras.
Enxerto Versus Reação do Hospedeiro
Transplantes de medula óssea muito compatíveis podem se estabelecer em 85% dos
receptores mas, subsequentemente, uma reação enxerto versus hospedeiro (GVH,
graft-versus-host) pode se desenvolver em cerca de dois terços dos transplantes. *
Esta reação ocorre porque células T imunocompetentes enxertadas proliferam no
hospedeiro imunodeprimido irradiado e "rejeitam" células com proteínas de classe li,
resultando em uma severa disfunção dos órgãos. Entre os principais sintomas estão
erupções maculopapulares, icterícia, hepatosplenomegalia e diarreia. Muitas
rejeições enxerto versus hospedeiro terminam em infecção disseminada e morte.
Há três requisitos para ocorrer uma reação enxerto versus hospedeiro: (i) o enxerto
deve conter células T imunocompetentes; (2) o hospedeiro dever, estar
imunodeprimido e, (3) o receptor deve expressar antígenos (por exemplo, proteínas
do MHC) estranhas ao doador, i.e., as células T do doador reconhecem as células do
receptor como estranhas. A reação enxerto contra hospedeiro pode ser reduzida
pelo tratamento dos tecidos do doador com globulinas antitimocíticas ou anticorpos
monoclonais antes do transplante, eliminando as células T maduras do enxerto.
Imunotoxinas, por exemplo, ricina, ligada a anticorpos monoclonais anticélulas T
podem também ser usadas para reduzir este tipo de reação.
EFEITO DA IMUNOSSUPRESSÃO NA REJEiÇÃO DE ENXERTOS
Para reduzir a chance de rejeição de um tecido transplantado, são tomadas medidas
imunossupressoras (por exemplo, ciclosporina A, tracolimus [FK506J,
corticosteróides, azatioprina, anticorpos OKT3 e radiação). A ciclosporina A previne a
ativação de linfócitos T inibindo a transdução de sinais dentro das células T. A
transdução de sinais é interrompida pela inibição da calcineurina, uma proteína
(serino-fosfatase) envolvida na ativação dos genes para IL-2
e para o receptor de IL-2.
A ciclosporina A e o tracolimus têm o mesmo modo de ação, tracolimus é mais
imunossupressor mas causa mais efeitos colaterais. Infelizmente, a imunossupressão
aumenta grandemente a suscetibilidade do receptor às infecções oportunistas e
neoplasias. A incidência de câncer é aumentada em até 100 vezes em receptores de
transplantes. Drogas imunossupresoras (por exemplo, ciclosporina A também reduz a
reação enxerto versus hospedeiro).
Os corticosteróides agem, primariamente, inibindo a produção de citocinas (por
exemplo, IL-l e TNF) pelos macrófagos e lisam certos tipos de células T. A azatioprina
é um inibidor da síntese de DNA que bloqueia o crescimento de células T. OKT3 é um
anticorpo monodonal contra a proteína CD3 que pode bloquear as funções das
células T bem como lisar as células T.
45
Tabela 64-1 Grupo sanguineo ABa
I Grupo Antígeno Anticorpos
nas no
Hemácias Plasma
A A Anti-B
B B Anti-A
AB AB Não tem
a Não tem Anti-A e
Anti-B
Questões para Revisão
1. Descreva as diferenças entre as reações de aglutinação e de precipitação.
2. Na reação de precipitação, o que acontece na: (a) zona de excesso de anticorpo?
(b) zona de excesso de antígeno? (c) zona de equivalência?
3. Qual é o princípio do: (a) RIA? (b) ELlSA?
4. Qual é a diferença entre ensaios direto e indireto de anticorpos fluorescentes?
5. Qual é a diferença entre o teste de Coombs direto e indireto. Para que são
usados? ~
6. a que determina os tipos sanguíneos ABa?
7. Se o sangue de uma pessoa do grupo sanguíneo A é transfundido para uma
pessoa do grupo sanguíneo tipo B, o que acontece e por quê?
8. Se o sangue de uma pessoa do grupo sanguíneo a é transfundido para uma
pessoa do grupo sanguíneo tipo B, o que acontece e por quê?
9. Se o sangue de uma pessoa do grupo sanguíneo A é transfundido para uma pessoa
do grupo sanguíneo tipo AB, o que acontece e por quê?
10 Qual o grupo sanguíneo presente nos doadores universais? Por quê? E nos
receptores universais? Por quê?
11. Por que há um alto risco de problemas em crianças cujo pai é Rh(D)+e cuja mãe é
Rh(D-) ?
12. Como pode-se prevenir a indução de anticorpos Rh na mãe descrita na questão
11?
Hipersensibilidade (Alergia)
Quando uma resposta imune resulta em uma reação exagerada ou imprópria que
danifica o hospedeiro, é usado o termo hipersensibilidade ou alergia. As
manifestações clínicas dessas reações são típicas em um determinado indivíduo e
ocorrem em contato com
um antígeno específico para o qual o indivíduo é hipersensível. a primeiro contato
do indivíduo com o antígeno sensibiliza, i.e., induz a produção de anticorpo, e um
contato subsequente induz uma resposta alérgica.
As reações de hipersensibilidade podem ser subdivididas em quatro tipos principais:
tipo I, 11e 111e são mediadas por anticorpos enquanto que a hipersensibilidade tipo
46
IV é mediada por células. Reações do tipo 1 são mediadas por IgE, enquanto as
reações dos tipos 11e 111são mediadas por IgG.
TIPO I: HIPERSENSIBILlDADE IMEDIATA (ANAFILAXIA)
Uma reação de hipersensibilidade imediata ocorre quando um antígeno liga-se à IgE
na superfície de mastócitos, com a subsequente liberação de diversos mediadores
(ver lista de mediadores a seguir). O processo inicia quando o antígeno induz a
formação de anticorpos IgE, o qual liga-se firmemente pela sua porção Fc aos
basófilos e mastócitos. Uma reexposição ao mesmo antígeno resulta na ligação
cruzada (formação de uma ponte) da IgE ligada à célula e na liberação dos
mediadores farmacologicamente ati-vos, dentro de minutos ("reação imediata").
Nucleotídeos cíclicos e o cálcio desempenham um papel importante na liberação
desses mediadores. *
As manifestações clínicas da hipersensibilidade tipo I podem aparecer de várias
formas (por exemplo, urticária, eczema, rinite e conjuntivite [também conhecida
como febre do feno] e asma). A forma mais severa é a anafílaxia sistémica, na qual
ocorre uma severa brococonstricção e hipotensão (choque) que pode ser fatal.
Nenhum mediador único é responsável pelas manifestações da reação de
hipersensibilidade do tipo I. Alguns mediadores importantes e seus efeitos serão
descritos a seguir:
(1) Histamina encontrada, pré-formada, nos grânulos dos mastócitos e dos
basófilos. Sua liberação causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e
contração de músculo liso. Clinicamente, podem ocorrer desordens tais como rinite
alérgica, urticária e angiodema. O broncospasrnoproernlnente na anafilaxia aguda é
devido, em parte, à liberação de histamina. Drogas anti-histamínicas bloqueiam os
receptores de histamina e podem ser relativamente efetivas nas rinites alérgicas mas
não na asma.
(2) Substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A, slow-reac-ting substance of
anaphylaxi) consiste de vários leucotrienos, os quais não existem pré-formados, mas
são produzidos durante a reação anafilática. Eles são responsáveis pelo efeito lento
da SRS-A. Os leucotrienos são formados do ácido aracdônico pela via da lipoxigenase
e causam o aumento da permeabilidade vascular e contração do múscu-lo liso. Eles
são os principais mediadores na broncoconstricção da asma e não são influenciados
por anti-histamínicos.
(3) Fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia (ECF-A, eosinophil chemotatic
factor of anaphylaxis) é um tetrapeptídeo que existe pré-formado nos grânulos dos
mastócitos. Quanç!o liberado durante uma anafilaxia, atrai eosinófilos que são
proeminentes na reação alérgica imediata. O papel dos eosinófilos nas reações de
hipersensibilidade imediata não está definido, mas eles liberam histamina e
arilsulfatase, as quais degradam dois importantes mediadores, histamina e SRS-A,
respectivamente. Os eosinófilos podem, portanto, reduzir a severidade da resposta
do tipo I.
(4) Serotonina (hidroxitriptamina) é pré-formada nos mastócitos e nas plaquetas.
Quando liberada durante uma anafilaxia, causa dilatação capilar, aumento da
permeabilidade vascular e contração do músculo liso mas tem menor importância na
anafilaxia humana.
(5) Prostaglandinas e tromboxanos estão relacionados aos leucotrienos. São
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derivados do ácido aracdônico pela, rota da ciclooxigenase. As prostaglandinas
causam dilatação e aumento da permeabilidade capilar e broncoconstricção. Os
tromboxanos agregam plaquetas.
Os mediadores mencionados acima são ativos somente por poucos minutos após a
liberação, eles são inativados enzimaticamente e re-sintetizados lentamente. As
manifestações de anafilaxia variam entre as espécies porque os mediadores são
liberados em diferentes proporções e quantidades, e a sensibilidade dos tecidos
também variam. Por exemplo, o trato respiratório (broncospasmo e edema da
laringe) é o principal órgão de choque em humanos, nos cachorros o fígado (veias
hepáticas) representa este papel.
Ao contrário das reações anafiláticas, a qual é mediada por IgE, reações
anafilactóides, as quais parecem clinicamente similares às reações anafiláticas, não
são mediadas por IgE. Nas reações anafilactóides, os agentes indutores,
normalmente drogas ou meio de contraste, induzem diretamente mastócitos e
basófilos a liberarem os mediadores sem o envolvimento de IgE.
Atopia
Desordens atópicas são reações de hipersensibilidade imediata que exibem uma
forte predisposição familiar e são associadas com níveis elevados de IgE. A
predisposição à atopia é genética e os sintomas são induzidos pela exposição a
alérgenos específicos. Esse antígenos são normalmente encontrados no ambiente
(por exemplo, grãos de pólen e ácaros) ou em alimentos (por exemplo, moluscos e
nozes). A exposição de indivíduos não-atópicos a essas substancias não desenvolvem
uma reação alérgica. As manifestações clínicas mais comuns são febre do feno, asma,
eczema e urticária. Muitas pessoas afetadas apresentam uma reação do tipo
imediata a testes de pele (injeção, adesivos ou arranhões) contendo os antígenos
ofensores.
A hipersensibilidade
atópica é transferível pelo soro (i.e., é mediada por anticorpos),
e não por células linfóides. No passado, esta observação foi usada para o diagnóstico
na reação de anafüaxia cutânea passiva (Prausnitz-Küstner) a qual consiste da
retirada do soro de um paciente e da injeção deste soro na pele de um indivíduo
normal. Algumas horas mais tarde, o antígeno a ser testado é injetado no local
sensibilizado, produzindo uma inflamação. Atualmente, este teste é impraticável
devido ao perigo da transmissão de certas infecções virais. O teste do
radioalergosorbente (RAST) permite a identificação de IgE específica contra
alérgenos potenciais se antígenos apropriados para teste in vitro estiverem
disponíveis. ,
A causa da ato pia não está bem esclarecida. Um reduzido número de células T
supressoras e a predisposição a uma resposta anormal com altos níveis de IgE é uma
hipótese.
Hipersensibilidade a Drogas
Drogas, principalmente agentes antimicrobianos tais como a penicilina, estão entre
as causas mais comuns das reações de hipersensibilidade. Normalmente, não é a
droga intacta que induz a formação dê anticorpos. Ao contrário, é o produto
metabólico da droga, o qual age como um hapteno e liga-se às proteínas do
organismo. O anticorpo resultante pode reagir como hapteno ou a droga intacta
dando origem à uma reação de hipersensibilidade do tipo l* Quando reexposta à
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droga, a pessoa pode exibir inflamações, febre ou uma anafi'iaxia sistémica de
, intensidade variada. As reações a quantidades mínimas da droga também podem
ocorrer, por exemplo, no teste de pele com o hapteno. Um exemplo clínico muito útil
é o teste usando o peniciloil-polilisina para revelar uma alergia à penicilina.
* Algumas drogas estão envolvidas nas reações de hipersensibilidade citotóxica (tipo
11)e na doença do soro (tipo 111).
Dessensibilização
A principal manifestação da anafilaxia ocorre quando uma grande quantidade de
mediadores são liberados imediatamente como resultado de uma dose massiva de
antígeno que combina com a IgE presente em muitos mastócitos. Esta anafi'iaxia
sistémica pode ser fatal. A dessensibilização pode prevenir a anafi'iaxia sistémica.
Dessensibilização aguda envolve a administração de peque-nas quantidades do
antígeno a cada 15 minutos. O complexo antígeno-lgE forma-se em pequena escala e
os mediadores liberados não são suficientes para produzir uma forte reação. Isto
permite a administração de uma droga ou proteína estranha a uma pessoa
hipersensibilizada, mas a hipersensibilidade é restaurada dias mais tarde.
Dessensibilização crónica envolve a administração a longo termo, com intervalos
semanais, do antígeno ao qual a pessoa é hipersensível. Isto estimula a produção de
anticorpos bloqueadores IgG os quais impedirão que os antígenos, administrados
subsequentemente, liguem-se à IgE nos mastócitos, prevenindo a reação.
Tratamento e Prevenção de Reações Anaflláticas
O tratamento inclui drogas antagonistas' aos mediadores, manutenção das vias
respiratórias e suporte das funções respiratórias e cardíacas. Epinefrina, anti-
histamínicos, corticosteróides ou cromolina sódica, devem ser administrados
sozinhos ou em combinação. A cromolina sódica previne a liberação de mediadores
como histamina dos mastócitos. A prevenção reside na identificação do alérgeno por
testes de pele e por evitar um contato com este alérgeno.
TIPO 11:HIPEBSENSIBILlDADE CITOTÓXICA
A hipersensibilidade citotóxica ocorre quando um anticorpo dirigido contra um
antígeno da membrana celular ativa o complemento . Isto leva à geração do
complexo de ataque à membrana, o qual danifica a membrana celular. O anticorpo
(lgG ou IgM) liga-se ao antígeno na porção Fab e atua como uma ponte ao
complemento na porção Fc. Como resultado, há uma lise celular mediada pelo
complemento como na anemia hemolítica, reações de transfusão ABO ou doença
hemolítica Rh. Além de causar a lise, a ativação do complemento atrai os fagócitos
para o loca os quais liberarão enzimas que danificam a membrana celular.
Drogas (por exemplo, penicilina, fenacetina e quinidina) podem ligar-se a proteínas
de superfície nas hemácias e iniciar; formação de anticorpos. Tais anticorpos auto-
imunes (lgG) interagem com a superfície celular, causando hemólise. O teste direto
de antiglob~lina (Coombs) é tipicamente. Outras drogas (por exemplo, quinina)
podem ligar-se a plaquetas e induzir a formação de auto-anticorpos que irão lisá-Ias
produzindo a trombocitopenia com tendência a sangramento. Outras (por exemplo,
hidralazina) podem modificar o tecido do hospedeiro e favorecer a produção de
auto-anticorpos dirigidos contra o DNA celular, com resultados que assemelham-se
àqueles do lúpus sistémico eritematoso. Certas infecções, por exemplo, Mycoplasma
F
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pneumoniae, pode induzir anticorpos que reagem cruzada mente com os antígenos
das hemácias, resultando em anemia hemolítica. Na febre reumática, anticorpos
contra os estreptococos do grupo A reagem cruzada mente com o tecido cardíaco. Na
síndrome de Goodpasture, formam-se anticorpos contra a. membrana basal dos rins
e dos pulmões resultando num severo dano à membrana através da atividade do
complemento ligado a leucócitos.
TIPO 111:HIPERSENSIBILlDADE DO COMPLEXO IMUNE
A hipersensibilidade do complexo imune ocorre quando o complexo antígeno-
anticorpo induz uma resposta inflamatória nos tecidos. Normalmente, o complexo
imune é prontamente removido pelo sistema reticuloendotelial, mas ocasionalmente
persiste e é depositado nos tecidos, resultando em várias desordens. Nas infecções
virais ou microbianas persistentes, os complexos imunes podem depositar-se em
órgãos como o rim, danificando-o. Nas desordens auto-imunes, antígenos "próprios"
podem induzir a formação de anticorpos que ligam-se aos antígenos dos órgãos ou
depositam-se nos órgãos como um complexo, especialmente nas articulações
(artrite), nos rins (nefrite) ou nos vasos sanguíneos (vasculite).
Seja qual for a localização da deposição do complexo imune, ele ativa o sistema do
complemento. Células polimorfonucleadas são atraídas ao local e ocorre a
inflamação e a lesão do tecido. Duas reações típicas de hipersensibilidade do tipo 11
são a reação de Arthus e da doença do soro.
Reação de Arthus
Se um antígeno é administrado repetitivamente em um animal até que ele produza
altos níveis de anticorpos IgG' e então o antígeno é administrado por injeção
subcutânea ou intradérmica, desenvolve-se um intenso edema ou hemorragia que
atinge um pico em três a seis horas. O antígeno, o anticorpo e o complemento
depositam-se na parede dos vasos sanguíneos, ocorre a infiltração de células
!
polimorfonucleadas e a agregação intravascular de plaquetas. Essas reações podem
levar à oclusão do vaso e necrose. A manifestação clínica da reação de Arthus é a
hipersensibilidade peuneumolítica (alveolite alérgica) associada com a inalação de
actinomicetos termófilos (pulmões de fazendeiro).
Doença do Soro
Após a injeção de um soro estranho (ou hoje mais comumente, certas drogas), o
antígeno é excretado lentamente. Durante este tempo, inicia-se a produção de
anticorpos. A presença simultânea de antígeno e de anticorpo leva à formação do
complexo imune, o qual pode circular ou depositar-se em vários locais. A típica
doença do soro resulta em febre, urticária, artralgia, linfadenopatia, esplenomegalia
e eosinofilia em poucos dias até duas semanas após a injeção do soro ou da droga.
Embora os sintomas levem alguns dias para aparecer, a doença do soro é classificada
como uma reação imediata porque os sintomas ocorrem logo após a formação do
complexo imune. Os sintomas são aliviados com a eliminação imune do antígeno e
desaparecem quando o antígeno é eliminado completamente. Hoje em dia, a doença
do soro é causada, normalmente por drogas (por exemplo, penicilina) e.não por soro
pois este é usado muito raramente.
Doenças do Complexo Imune
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Têm sido descritas muitas
desordens clínicas associadas com o complexo imune
embora o antígeno que inicia a doença seja difícil de ser identificado. Diversos
exemplos representativos são descritos a seguir:
A. Glomerulonefrite: A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda é uma doença
imune bastante aceita. A doença desenvolve por várias semanas após o estreptococo
~-hemolítico do grupo A infectar, principalmente a pele, e frequentemente com
serotipos nefritogênicos de Streptococcus pyogenes. Tipicamente, os níveis de
complemento são baixos, sugerindo uma reação do tipo antígeno-anticorpo. Um
depósito de imunoglobulinas e C3 são observados, por imunofluorescência, ao longo
da membrana basal dos glomérulos, sugerindo a presença do complexo antígeno-
anticorpo. Assume-se que complexos antígeno-anticorpo contra estreptococos, após
depositarem-se nos glomérulos, fixam o complemento e atraem neutrófilos, os quais
iniciam o processo inflamatório.
Lesões similares com depósitos grumosos contendo imunoglobulinas e C3 ocorrem
em endocardites, na doença do soro e em certas infecções virais (por exemplo,
hepatite B e febre hemorrágica da dengue). Lesões contendo complexos imunes
também ocorrem em doenças auto-imunes (por exemplo, na nefrite do lúpus
sistémico eritematoso, onde os depósitos contêm DNA como antígeno).
B. Artrite reumatóide: A artrite reumatóide é uma doença auto-imune inflamatória
crônica das articulações, normalmente em mulheres jovens. O soro e o líquido
sinovial dos pacientes contêm o "fator reumatóide", i.e., anticorpos IgM ou IgG
ligados à porção Fe da IgG humana normal. Assume-se que há depósitos de
complexos imunes (contendo a IgG normal e o fator reumatóide) nas membranas
sinoviais e nos vasos sanguíneos, que ativam o complemento e atraem células
polimorfonucleadas causando a inflamação. Os pacientes apresentam altos títulos do
fator reumatóide e baixos títulos do complemento no soro durante a doença
reumatóide ativa.
C. Outras doenças auto-imunes: Além da artrite reumatóide (descrita acima),
complexos antígeno-anticorpo estão envolvidos na patogênese de muitas outras
doenças auto-imunes (por exemplo, lúpus sistémico eritematoso).
TIPO IV: HIPERSENSIBILlOAOETAROIA
A hipersensibilidade tardia é uma função dos linfócitos T auxiliares (C04), e não dos
anticorpos. Ela pode ser transferida por células T imunologicamente comprometidas
(sensibilizadas) e não pelo soro. A resposta é "retardada", i.e., inicia-se horas (ou
dias) após o contato com o antígeno e frequentemente dura por dias. Consiste
basicamente da infiltração das células mononucleadas (macrófagos e células T
auxiliares [CD4]) e intumescimento do tecido, como demonstrado pelo teste cutâneo
da tuberculina.
Reações Clinicamente Importantes de HipersensibilidadeTardia
A. Hipersensibilidade de contato: Esta manifestação de hipersensibilidade mediada
por células ocorre após a sensibilização com agentes químicos simples (por exemplo,
níquel e formaldeído), materiais de plantas (por exemplo, hera e aroeira), drogas
aplicadas topicamente (por exemplo, sulfonamidas e neomicina), alguns cosméticos,
sabonetes e outras substâncias. Em todos os casos, pequenas moléculas atuam como
haptenos, entram na pele, ligam-se às proteínas do corpo e tornam-se antígenos
completos. A hipersensibilidade mediada por células é induzida, principalmente na
pele. Sob um contato posterior com o agente nocivo, a pessoa sensibilizada
desenvolve eritema, coceira, vesículas, eczema ou necrose da pele dentro de 12 a 48
horas. O teste do patch em uma pequena área da pele pode, algumas vezes, auxiliar
na identificação do antígeno nocivo. Para prevenir o reaparecimento da
hipersensibilidade deve-se evitar o contato com o antígeno.
B. Hipersensibilidade do tipo tuberculina: A hipersensibilidade tardia a antígenos de
microrganismos ocorre em muitas doenças infecciosas e tem sido usada como um
auxílio no diagnóstico. Ela é demonstrada pela reação da tuberculina. Quando um
paciente, previamente exposto ao Mycobacterium tuberculosis é injetado com uma
pequena quantidade de tuberculina (PPD) intradérmica, ocorre uma pequena reação
nas primeiras horas. Entretanto, o intumescimento e o vermelhidão desenvolvem-se
gradualmente e atingem um pico em 48-72 horas. Um teste cutâneo positivo indica
que a pessoa foi infectada com o agente, mas não confirma a presença da doença no
momento. Entretanto, se o teste cutâneo converter de negativo para positivo, sugere
que o paciente foi recentemente infectado. Pessoas infectadas nem sempre
apresentam um resultado positivo porque a recuperação da infecção, desordens que
suprimem a imunidade mediada por células (por exemplo, uremia, sarampo,
sarcoidose, linfoma e AIOS), ou a administração de drogas imunossupressoras (por
exemplo, corticosteróides e antineoplásticos) podem causar anergia.
Um teste cutâneo positivo auxilia no diagnóstico e fornece su....porte para a
quimioprofilaxia ou Quimioterapia. Na lepra, o teste de lepronina positivo indica a
presença de lepra turberculóide com imunidade competente mediada por células,
enquanto que o teste de lepronina negativo, sugere a presença de lepra lepromatosa
com uma imunidade mediada por células afetada. Nas infecções micóticas sistémicas
(por exemplo, coccidioidomicose e histoplasmose), o teste cutâneo positivo com
antígeno específico indica a exposição ao organismo. A hipersensibilidade mediada
por células desenvolve-se em muitas infecções virais, entretanto, testes sorológicos
são mais específicos que testes cutâneos tanto para o diagnóstico quanto para a
avaliação da imunidade. Nas infecções por helmintos ou protozoários, testes
cutâneos podem ser positivos mas não são tão úteis quanto os testes sorológicos.
Questões para Revisão
1. Qual é a evidência que a anafilaxia é mediada por anticorpo e não por células?
2. Descreva a patogênese da anafilaxia, incluindo (a) o tipo de anticorpo, (b) as
células e (c) os mediadores.
3. Quais são as doenças atópicas comuns e seus alérgenos? Qual é o papel da IgE na
atopia?
4. Qual é a estratégia racional na dessensibilização para atenuar as reações de
hipersensibilidade do tipo I?
5. Quais são as similaridades e as diferenças entre a hipersensibilidade do tipo 11
(citotóxico) e tipo I (anafilático)?
6. Qual é a patogênese da doença do soro? Hoje em dia o soro não é mais a principal
causa. O que é?
7. Qual é a patogênese da glomerulonefrite pós-estreptocócica?
8. Por que a hipersensibilidade mediada por células é denominada "tardia"?
9. Qual é a patogênese da hipersensibilidade da hera e da aroeira?
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58
, A imunodeficiência pode ocorrer em qualquer um dos quatro principais
componentes do sistema imunológico: (1) células B (anticorpos), (2) células T, (3)
complemento e (4) fagócitos. As deficiências podem ser congénitas ou adquiridas.
Infecções recorrentes ou oportunistas são frequentemente observadas clinicamente.
Infecções recorrentes com a bactéria piogênica, por exemplo, Staphylococcus, são
indicadas pela deficiência de células B, enquanto as deficiências recorrentes com
certos fungos, vírus ou protozoários indicam uma deficiência de células T.
IMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
Deficiências das Células B
A. Hipogamaglobulinemia ligada ao X (agarnaglobuiinemia de Bruton): São
encontrados níveis muito baixos de todos os tipos de imunoglobulinas (lgG, IgA, IgM,
IgD e IgE) e a ausência virtual das células B. Células pré-B estão presentes, mas não
diferenciam-se em células B. Esta falha é causada por uma mutação no gene
codificador da tirosinoquinase, uma proteína muito importante na transdução de
sinais. Clinicamente, infecções piogênicas recorrentes ocorrem em crianças de até
seis meses de idade, quando os anticorpos maternos já não são mais protetores. O
tratamento com um pool de imunogamaglobulinas reduz o número de infecções.
B. Deficiência de imunoglobulinas seletiva: A deficiência de IgA é a mais comum, e da
IgG e IgM são raras. Pacientes com
uma deficiência de IgA apresentam, tipicamente,
infecções recorrentes nosinus e nos pulmões. (Entretanto, alguns indivíduos com
deficiência de IgA não apresentam infecções recorrentes, provavelmente porque
seus níveis de IgG e IgM são protetores.) A causa da deficiência da IgA pode ser uma
falha na mudança de classe no gene da cadeia pesada, pois os níveis de IgG e de IgM
são normais. Pacientes com uma deficiência de IgA não devem ser tratados com
preparações de gamaglobulinas porque podem reagir contra as IgAs estranhas e, por
um reação cruzada, reduzir ainda mais os níveis de IgA.
Pacientes com uma deficiência de IgM seletiva ou deficiência de uma ou mais
subclasses de IgG também apresentam infecções no sinus e pulmões recorrentes
causadas por bactérias piogênicas tais como Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae ou Staphylococcus aureus.
Deficiência das Células T
A. Aplasia tímica (síndrome de DiGeorge): Infecções virais severas, de fungos ou de
protozoários ocorrem em crianças no início da vida, como resultado de uma
deficiência profunda das células T.· Tanto o timo quanto a paratireóide não
desenvolvem-se normalmente, levando a um defeito na terceira e na quarta bolsa
faringeal. O sintoma mais comum é o tétano, devido a uma hipocalcemia causada
59
pelo hipoparatireoidismo. A produção de anticorpos é normal ou diminuída. O
transplante do timo fetal pode reconstituir a imunidade de células T. O timo de uma
criança com mais de 14 semanas não deve ser usado porque pode ocorrer uma
reação enxerto contra hospedeiro.
B. Candidíase mucocutânea crônica: Nesta doença, a pele e as membranas mucosas
das crianças são afetadas por Cândida albicans, as quals, em indivíduos
imunocompetentes, fazem parte da flora normal, não-patogênica. Essas crianças
apresentam uma deficiência de células T especificamente para este organismo;
outras funções das células Te B são normais. O tratamento consiste, primariamente,
de drogas antifúngicas.
C. Síndrome de hiper-lgM: Nesta síndrome, infecções severas recorrentes aparecem
no início da vida. Os pacientes apresentam altas concentrações de IgM mas muito
pouco IgG, IgA e IgE. Também possuem um número normal de células T e B. Embora
a principal manifestação desta síndrome seja a alteração dos anticorpos, a mutação
ocorre nas células T auxiliares CD4 positivas. As células T auxiliares possuem um
defeito na proteína de superfície que interage com o CD40 localizado na superfície
das células B. A falha na interação apropriada com o CD40 resulta na inabilidade das
células B de fazer a mudança de classe de IgM para as outras classes de anticorpos. O
tratamento com um pool de gamaglobulinas resulta na diminuição de infecções.
Deficiências Combinadas de Células T e B
A. Doença da imunodefidência combinada severa: (SCID, Severe Combined
Immunodeficiency Disease). Infecções recorrentes causadas por bactérias, vírus,
fungos e protozoários ocorrem na infância porque ambas células T e B são
defeituosas. Em algumas crianças, as células T e B estão ausentes, em outras, o
número de células é normal mas elas não funcionam apropriadamente. Este é um
grupo de doenças.herdadas, os quais são devidos a um defeito na diferenciação de
células precursoras. Há dois tipos: uma doença autossômica e outra ligada ao X.
Alguns pacientes com a doença ligada ao X apresentam um defeito no receptor de IL-
2 nas células T. Alguns pacientes com a forma autossômica da doença, apresentam
uma mutação no gene que codifica a tirosino-quinase denominado ZAP-70 que atua
na transdução de sinais nas células T. Uma outra forma da doença é devido à
ausência das proteínas de classe n do MHC como resultado da falha na transcrição de
genes do HLA-DR. Devido ao fato de a imunidade estar profundamente deprimida,
essas crianças devem estar protegidas da exposição a microrganismos, normalmente
mantidas em bolhas plásticas. Vacinas virais atenuadas ou inativadas não devem ser
administradas. O transplante de medula óssea pode restaurar a imunidade.
B. Deficiência de adenosina desaminase e nucleosídeo fosfori-Iase: Pacientes com
ausência hereditária dessas enzimas podem apresentar uma severa deficiência de
células T e B, causando a SCID, embora alguns apresentem somente uma leve
disfunção. A ausência dessas enzimas resulta no acúmulo de dATP, um inibidor da
redutase da ribonuclease e, conseqüentemente, um decréscimo na
desoxinucleosídeo fosfatase, precursora de DNA. Esta severidade afeta a
diferenciação da medula óssea. O transplante de medula óssea pode ser benéfico.
C. Síndrome de Wiskott-Aldrich: Infecções piogênicas , recorrehtes, eczema e
sangramento devido a uma trombocitopenia durante o primeiro ano de vida são as
características desta síndrome. O defeito mais importante é a incapacidade. de
montar uma resposta IgM a polissacarídeos capsulares de bactérias, tais como os
pneumococos. Os níveis de IgG são normais e a imunidade de células T é variável. O
transplante de medula óssea pode ser benéfico.
D. Teleangiectasia-ataxia: Nesta doença, a ataxia (incoordenação matara), a
teleangiectasia (alargamento dos pequenos vasos sanguíneos da conjuntiva e da
pele) e infecções recorrentes são os sintomas mais comuns. Esta é uma doença
autossômica recessiva que aparece aos dois anos de idade. É comum a deficiência de
IgA e linfopenia. O tratamento indicado para corrigir esta imunodeficiência não foi
bem sucedido.
Deficiências do Complemento
A. Angioedema hereditário: Esta é uma doença autossômica dominante rara devido a
uma deficiência do inibidor CI. Na ausência do inibidor, o CI continua a agir no C4
gerando C4a e subsequentemente componentes vasoativos adicionais tais como C3a
e C5a. Isto leva à permeabilidade capilar e edema em vários órgãos. O edema
laringeal pode ser fatal. Drogas esteróides, tais como oxi-metolona e danazol, podem
ser utilizadas para aumentar a concentração do inibidor de CI.
B. Infecções recorrentes: Pacientes com deficiências em CI, C3 ou C5 ou dos
componentes C6, C7 e C8 apresentam uma sensibilidade aumentada a infecções
bacterianas. Pacientes com deficiência em C3 são particularmente suscetíveis à
sepsia com bactérias piogênicas tais como Staphylococcus aureus. Aqueles com
níveis reduzidos de C6, C7 ou C8 apresentam uma tendência à bacteremia com
Neisseria meningitidis ou N. gonorrhoeae.
C. Doenças auto-imunes: Pacientes com deficiências C2 e C4 apresentam doenças
semelhantes ao lúpus sistémico eritematoso ou outras doenças auto-imunes. A
deficiência em C2 é o defeito do complemento mais comum e é, frequentemente,
assintomático.
D. Hemoglobinúria paroxismal noturna: Esta doença rara é caracterizada por
episódios de urina de coloração escura (hemoglobinúria), particularmente no início
da doença. A hemoglobinúria é devido a uma hemólise mediada pelo complemento.
Isto é causado por uma deficiência adquirida do fator de aceleração do decaimento
(DAF) na superfície de células sanguíneas precursoras, levando a um aumento na
ativação do complemento (ver Capítulo 63). Esses pacientes apresentam um defeito
no gene para as moléculas de an-coramento do DAF e outras proteínas na membrana
celular. Não há tratamento específico. O ferro pode ser administrado para anemia e
a prednisona pode ser útil.
Deficiências dos Fagócitos
A. Doenças granulomatosas crorucas (CGD, Chronic Granulo-rnatous Disease):
Pacientes com essa doença apresentam uma marcante suscetibilidade a infecções
oportunistas por certas bactérias e fungos (por exemplo, S. aureus), bastonetes
entéricos gram negativos e Aspergillus fumigatus. A principal preocupação não
envolve as infecções virais ou por protozoários. Na maioria dos casos, esta é uma
doença ligada ao cromossorno X que aparece aos dois anos de idade. (Em alguns
pacientes, a doença é autossômica.) Isto é devido a um defeito na atividade
microbicida intracelular dos neutrófilos como resultado da inatividade da NADPH
oxidase (ou uma enzima similar). Não
há oxidação porque essas enzimas são
necessárias para a geração de peróxidos e superóxidos que matam os
microrganismos. As funções das células T e B são normais. No laboratório, o
60
61
diagnóstico pode ser confirmado pelo teste da redução do corante nitroblue tetrazol.
O tratamento baseia-se em drogas antimicrobianas. A administração de y-interferon
reduz significantemente a frequência de infecções recorrentes, provavelmente
devido a um aumento da fagocitose pêlos macrófagos. infusões de leucócitos podem
ser úteis.
B. Síndrome de Chédiak-Higashi: Nesta doença autossômica recessiva, ocorrem
infecções piogênicas recorrentes, causadas primariamente por estafilococos ou
estreptococos. Isto é devido à falha do esvaziamento dos lisossomas dos neutrófilos.
São observadas grandes inclusões granulares compostas por lisossomas anormais. A
formação de peróxido e superóxido é normal, bem como as funções das células T e B.
O tratamento envolve a administração de drogas antimicrobianas. Não há terapia
para o defeito dos fagóci-tos.
C. Síndrome de Job: Pacientes com essa síndrome apresentam abscessos "frios" de
estafilococos recorrentes, eczema e altos níveis de IgE. O principal defeito é a falha
na produção de Y-interferon pelas células T. Isto leva a um aumento do número de
células Th2 e, conseqüentemente, altos níveis de IgE. O aumento nos níveis de IgE
causa a liberação de histamina bloqueando certos aspectos da resposta inflamatória,
portanto denominados, abscessos "frios". A histamina também inibe a quimiotaxia
de neutrófilos, uma outra característica desta' síndrome. O tratamento consiste da
administração de drogas antimicrobianas.
D. Síndrome da deficiência da adesão de leucócitos: Os pacientes com esta síndrome
apresentam uma severa infecção piogênica no início da vida, porque eles
apresentam um defeito nas proteínas de adesão (LAF-1) na superfície dos fagócitos.
Como resultado, os fagócitos aderem fracamente às células no sítio da infecção e a
fagocitose de bactérias é inadequada.
,
IMUNODEFICIENCIAS ADQUiRIDAS
Deficiência nas Células B
A. Hipogamaglobulinemia variável comum: Os pacientes com infecções recorrentes
causadas por bactérias piogênicas (por exemplo, sinusite e pneumonia causadas por
bactérias piogênicas tais como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus
influenzae). As infecções ocorrem em pessoas entre 15 e 35 anos de idade. O
número de células B é usualmente normal, mas a habilidade de sintetizar IgG (e
outras imunoglobulinas) é grandemente reduzida. As funções das células T são
normais. A causa da falha na produção de IgG é desconhecida. A administração
mensal intravenosa de gama-globulina reduz o número de infecções.
Deficiências nas Células T
A. Síndrome da imunocleficiência adquirida: Pacientes com a síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS) apresentam infecções oportunistas causadas por
certas bactérias, vírus, fungos e protozoários (por exemplo, Mycobacterium avium-
intracellulare, vírus da herpes; C. albicans e Pneumocystis carinií). Isto é devido a
uma redução no número de células T auxiliares causada pela infecção com o
retrovírus da imunodeficiência humana (HIV, Human Immunodeficiency Virus. Este
vírus infecta, principalmente, células que apresentam a proteína CD4 como receptor
de superfície. Há redução marcante das taxas de células T auxiliares com relação às
supressoras mas são observados níveis elevados de imunoglobulinas. A resposta a
, imunizações específicas é muito pobre; isto é devido à perda da atividade das células
T auxiliares. Pacientes com AIOS também apresentam uma alta incidência de
tumores, tais como o sarcoma de Kaposi e linfomas, os quais podem ser devido a
uma falha na vigilância do sistema imunológico. O tratamento envolve a
administração de drogas antimicrobianas para as infecções oportunistas e de
azidotimidina para limitar a replicação do vírus.
B. Sarampo: Os pacientes com sarampo apresentam uma supressão transiente na
hipersensibilidade tardia manifestada pela perda da reatividade do teste cutâneo do
PPO. A tuberculose quiescente pode tornar-se ativa. Nesses pacientes, as funções das
células T está alterada mas as imunoglobulinas são normais.
Síndrome da Fadiga Crónica
A característica predominante em pacientes com síndrome da fadiga crônica (CFS,
Chronic Fatigue Syndrome) é a fadiga persistente e debilitante por pelo menos seis
meses e não é aliviada pelo repouso. Devido ao fato da fadiga não apresentar
sintoma específico, todas as outras formas de fadiga, tanto física (por exemplo,
câncer, doença auto-imune e infecção), psiquiátrica (por exemplo, depressão e
neurose), bem como o prolongado uso de drogas (por exemplo, tranquilizantes) deve
ser descartada. A causa da CFS é desconhecida; tentativas de isolamento de um
organismo causador da fadiga nesses pacientes foram infrutíferas. Foi proposto um
relacionamento entre CFS e infecção crônica pelo vírus Epstein-Barr, no entanto não
há provas.
Existe uma similaridade entre os sintomas do CFSe os sintomas que ocorrem quando
são administrados y-interferon ou inter-leucina-2. Anormalidades em vários
componentes do sistema imunológico têm sido descritos, por exemplo, perda da
reatividade de hipersensibilidade tardia em testes cutâneos e níveis de células T
citotóxicas aumentados, mas nenhum achado definitivo foi descrito. Não há testes
laboratoriais específicos para CFS. A estratégia de terapia envolve o tratamento dos
sintomas. Estudos usando várias drogas microbianas, tais como aciclovir,
ketoconazola e gamaglobulina não têm produzido efeito.
Questões para Revisão
1. A hipogamaglobulinemia ligada ao cromossomo X e a deficiência de IgA seletiva
provavelmente possuem diferentes causas, Quais são?
2. Descreva as diferenças entre os tipos de infecções que ocorrem em crianças com
hipogamaglobulinemia ligada ao cromossomo X e aplasia tímica. Por que elas são
diferentes?
3. Qual é o problema clínico mais comum observado em pacientes com a doença da
imunodeficiência combinada severa? Por que este problema ocorre?
4. Quais são as doenças mais prováveis de ocorrer em indivíduos com a deficiência
dos componentes do complemento de aparecimento mais tardio como o C6, C7 e
C8? ,
5. Qual é a patogênese da doença granulornatosa crónica? Quais são os organismos
aos quais esses pacientes são mais suscetíveis?
6. O que é imunodeficiência em AIOS? Quais são as consequências dessa
imunodeficiência?
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