ROTEIRO PARA ESTUDO TEÓRICO (1)

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ROTEIRO PARA ESTUDO TEÓRICO- NEOPLASIAS
1. Explique a afirmação: "Todo câncer é genético, mas apenas alguns são hereditários".
Todas as neoplasias envolvem alterações no material genético, e a maioria destas ocorre em células da linhagem somática. Por outro lado, as neoplasias hereditárias são resultantes apenas de mutações em células da linhagem germinativa (apenas cerca de 5% das neoplasias são decorrentes de hereditariedade). Assim, as alterações genéticas sempre estão presentes, mas nem todas são herdáveis.
2. Como classificar as neoplasias benignas e malignas quanto a origem?
As neoplasias benignas ou malignas podem ser de classificadas como sendo de origem epitelial ou conjuntiva. Caso sejam malignas, as neoplasias de origem epitelial recebem o nome de carcinomas, enquanto as neoplasias malignas de origem conjuntiva recebem o nome de sarcomas. (Apesar de todas as exceções existentes e tal, como o melanoma invés de melanocarcinoma, seminoma, hepatomas, etc).
3. Explique como as mutações em determinados genes podem influenciar a fração de crescimento tumoral.
Mutações de perda de função em genes reguladores do ciclo celular (genes supressores tumorais) ou mutações haplossuficientes de ganho de função em genes que promovem o avanço no ciclo celular influenciam o aumento da fração de crescimento das células em um tecido, podendo gerar uma neoplasia. O aparecimento de mutações novas tende a aumentar a fração de crescimento das células à medida que se avança na progressão tumoral.
4. Cite, explique e exemplifique HALLMARKER OF CANCER.
As transformações essenciais para a malignidade tumoral são a autossuficiência em fatores de crescimento (decorrente de mutações nos genes que produzem os fatores, seus receptores ou proteínas transdutoras do sinal downstream ao receptor, levando a uma superexpressão de oncogenes e aumentando a taxa de proliferação celular); insensibilidade aos inibidores do ciclo celular (decorrente de mutações ou alterações epigenéticas que levam à deficiência ou ao bloqueio da expressão de proteínas reguladoras do ciclo celular, como Rb, de modo que há uma perda do controle da proliferação); evasão à morte (a partir de mutações gênicas ou cromossômicas em genes que codificam proteínas pró-apoptóticas, bloqueando-as, ou antiapoptóticas, desequilibrando o balanço entre proliferação e morte celular); potencial ilimitado de replicação (decorrente da gama de mutações no material genético de uma célula neoplásica); angiogênese aumentada (a partir de mutações em genes das metaloproteinases, por exemplo, que possibilitam a migração de células endoteliais em direção ao tumor, ou no VEGF, que promove o crescimento vásculo-endotelial local); invasão tecidual e metástase, a partir de mutações em genes que codificam proteínas de coesão celular como as caderinas e das próprias metaloproteinases, que permitem a degradação das membranas basais de tecidos adjacentes e, por consequência, a invasão tecidual e de vasos sanguíneos ou linfáticos. 
5. Quais critérios morfológicos são importantes para classificar as neoplasias quanto a diferenciação? 
Os critérios morfológicos importantes na análise do grau de diferenciação de uma neoplasia são a presença de pleomorfismo celular e nuclear, o hipercromatismo nuclear (caracterizado por uma maior afinidade do núcleo pela hematoxilina), a perda da relação núcleo-citoplasma (1:1 em células neoplásicas), a perda da polaridade, e a presença de figuras de mitose atípicas.
6. Discorra sobre as principais diferenças entre neoplasias benignas e malignas quanto aos seguintes critérios: crescimento; invasão; diferenciação e metástase.
Nas neoplasias benignas, a taxa de crescimento é baixa, possibilitando a formação de uma cápsula fibrosa que envolve as células neoplásicas e limita a sua capacidade invasiva. As neoplasias benignas também são bem diferenciadas, de maneira que o tecido é semelhante ao funcional, e as células neoplásicas não possuem capacidade de metástase, pois ainda não acumularam mutações suficientes. Por outro lado, a fração de crescimento celular das neoplasias malignas é alta, o que gera uma maior instabilidade genética e um maior acúmulo de mutações, aumentando a capacidade invasiva das células e permitindo a metástase pelas vias hematogênica, linfática ou de implante direto. Além disso, pode-se notar uma perda da diferenciação das células presentes no tumor, em graus variados. e por isso diz-se que as neoplasias malignas vão desde as bem diferenciadas até às anaplásicas ou indiferenciadas.
7. Explique a cascata metastática. O que é necessário para o processo de metástase de uma célula neoplásica maligna?
A cascata metastática envolve três etapas necessárias: a invasão da matriz extracelular pelas células neoplásicas, a disseminação vascular pelas vias hematogênica ou linfática, e a implantação das células em um novo local. A invasão da matriz extracelular adjacente ao tumor ocorre quando há mutações em genes como os das metaloproteinases como a colagenase tipo IV, capaz de degradar o colágeno presente nas membranas basais, e também em genes como os das integrinas, que se fixam a proteínas da matriz extracelular como a laminina e a fibronectina. Os genes de proteínas que promovem a coesão celular, como a caderina, também podem estar mutados, possibilitando a migração de células neoplásicas isoladas. Para que haja a disseminação vascular, é necessário que as metaloproteinases atuem sobre a lâmina basal de vasos sanguíneos ou linfáticos, possibilitando a entrada de células tumorais na circulação. Assim, forma-se um êmbolo tumoral com agregação homotípica (ou seja, agregados de células neoplásicas) e/ou heterotípica (quando o grupo de células neoplásicas está agregado a outros tipos celulares como eritrócitos ou plaquetas, que formam uma capa que protege o êmbolo de turbulências e da ação de linfócitos T citotóxicos). Os tumores podem então extravasar em tecidos diferentes do tecido de origem, a partir da expressão de receptores de adesão tumoral que se ligam a ligantes específicos no endotélio local. Isso geralmente ocorre em veias ou em vasos linfáticos, que possuem parede menos espessas que as artérias e que contêm oxigenação insuficiente para o crescimento daquelas células. Finalmente, ocorre a implantação de células tumorais, geralmente em órgãos de fácil implantação, de acordo com o tropismo orgânico característico de cada neoplasia. Esses órgãos geralmente possuem rica circulação colateral, o que facilita o processo de angiogênese tumoral. Assim, o tropismo é influenciado pela localização anatômica do tumor primário, pelo tipo de circulação do local e pelas moléculas expressas pelas células tumorais e que se ligam a ligantes específicos no endotélio.
8. Explique a predileção metastática de alguns tumores por alguns órgãos secundários.
Alguns tumores possuem predileção metastática por alguns órgãos secundários específicos, um processo denominado tropismo tumoral metastático. Geralmente, o tecido-alvo das células metastáticas é de fácil implantação, possuindo um estroma adequado para nutrição e sinalização, e estão presentes em órgãos com rica circulação colateral, facilitando a nutrição do tumor e o processo de angiogênese. Alguns tecidos são desfavoráveis à implantação das células, como o tecido muscular esquelético, que se contrai frequentemente. Além disso, moléculas expressas pelas células neoplásicas metastáticas também são importantes na determinação do tecido de implantação: as células metastáticas expressam o receptor de adesão tumoral CD44 em sua superfície, específico para alguns ligantes expressos pelo endotélio no tecido-alvo; outro exemplo são receptores para quimiocinas específicas, que podem ser expressos em tipos específicos de tumor: assim, as células neoplásicas que se originam de tumores de mama respondem especificamente à quimiocina CSCR4 e se dirigem ao pulmão, por exemplo, enquanto tumores de pulmão expressam receptor para CCR7 e metastizam preferencialmente para ossos. Todos esses fatores determinam o
tropismo tumoral metastático.
9. Explique os processos da tumorigênese e da progressão tumoral, destacando a participação dos agentes iniciadores e promotores nesses processos.
A progressão tumoral se inicia na carcinogênese e é caracterizado por ser um processo lento. Assim, um estímulo ou agente iniciador – isto é, um carcinógeno químico, físico, biológico, ou até mesmo hereditário – gera uma primeira mutação no DNA de uma célula somática do organismo, ou essa mutação pode ser gerada até mesmo espontaneamente. Assim, a célula sofre alteração em seu material genético, seja uma mutação de perda de função em um gene supressor tumoral ou uma mutação de ganho de função em um oncogene. Posteriormente, ocorre a promoção, na qual deve haver a participação de um agente promotor – que pode ser o mesmo agente iniciador –, estimulando aquela célula a proliferar, isto é, aumentando a taxa de crescimento e gerando novas células mutadas, o que leva a uma instabilidade genética. Este agente promotor pode ser, por exemplo, um fator de crescimento, que pode estimular a proliferação de uma célula que sofreu mutação em um oncogene superexpressando, por exemplo, os receptores para aquele fator de crescimento. A maior proliferação celular, em conjunto com a instabilidade genética, possibilita a mutação de novos genes supressores tumorais ou oncogenes em algumas das células-filhas, na fase de progressão, havendo assim a formação de um tumor heterogêneo. À transformação das células normais em células neoplásicas e ao crescimento celular exacerbado, podem seguir-se a invasão local e até mesmo a metástase, processos dependentes do acúmulo de mutações nas células neoplásicas.
10. Porque o tumor é monoclonal e heterogêneo.
Diz-se que os tumores são monoclonais porque se originam de apenas uma célula transformada, na qual houve alteração do material genético. No entanto, os tumores são heterogêneos porque as células-filhas não são todas iguais, nem geneticamente nem morfologicamente, já que existe instabilidade genética que leva a novas mutações em algumas delas, mas não em todas.
11. Como um carcinoma consegue invadir o tecido conjuntivo subjacente se no tecido normal suas células são coeso-estacionárias?
As células de um carcinoma in situ, de natureza coeso-estacionária, podem adquirir novas mutações, promovendo mobilidade (produção de metaloproteinases capazes de degradar a membrana basal subjacente e promover a invasão do tecido conjuntivo) e até mesmo a perda da coesão (mutações em genes que codificam moléculas de coesão epitelial, como as cateninas, subunidades das caderinas, proteínas coesivas). Assim, células de fenótipo coeso-estacionário podem se transformar em células migratórias individuais, ou em células que migram ainda mantendo a coesão.
12. Explique os tipos de cânceres hereditários. E quais os mecanismos genéticos para o desenvolvimento desses tumores?
O câncer hereditário ocorre quando a instabilidade genética é herdada, ou seja, quando um ou ambos os parentais apresentam mutações germinativas em um gene supressor tumoral, como o Rb ou genes do reparo de DNA. Assim, os cânceres hereditários possuem padrão de herança característico, são comuns em indivíduos jovens e geralmente são frequentes dentro de uma família. Os tipos de câncer hereditário são as síndromes autossômicas dominantes do câncer hereditário e as síndromes do reparo defeituoso do DNA. No primeiro tipo, o indivíduo herda um alelo mutado de um gene supressor tumoral; assim, apenas uma mutação nova que ocorra no cromossomo homólogo pode levar ao surgimento do tumor hereditário. Exemplos são a polipose adenomatosa familiar, neoplasia benigna do trato gastrointestinal que pode evoluir para adenocarcinoma colorretal, e o retinoblastoma. Já as síndromes do reparo defeituoso do DNA ocorrem quando o indivíduo herda um alelo mutado de um dos genes que codificam proteínas envolvidas no reparo de lesões no material genético, o que também gera instabilidade genética e pode levar a neoplasias como o xeroderma pigmentoso e o carcinoma epidermoide. Alguns tipos de cânceres hereditários podem estar associados a mutações herdadas em proto-oncogenes, mas estes são bem mais raros.
13. Porque genes supressores de tumores perdem função aos serem mutados, ao contrário dos protoncogeneses que ganham função? Como esses processos influenciam a morfologia (tamanho e diferenciação) das neoplasias malignas?
Eventos mutacionais únicos (mutação pontual, translocação, amplificação gênica, inserção viral) em apenas um dos alelos de um proto-oncogene podem levar a um ganho de função. Oncogenes com ganho de função geralmente codificam a produção de oncoproteínas, ou seja, proteínas mutadas que aumentam a proliferação celular, ou levam ao aumento na produção de uma das proteínas que estimulam a divisão celular, aumentando a taxa de crescimento e podendo dar origem a um tumor. Exemplos de proto-oncogenes são o MYC, o ABL e o K-Ras. Por outro lado, o bloqueio dos dois alelos de um gene supressor tumoral – seja por mutações pontuais, perda alélica, alterações epigenéticas ou inserção viral – leva a uma perda de função e, como estes genes são responsáveis por controlar o ciclo celular, promover o reparo de lesões no DNA ou induzir a apoptose de células com lesões irreparáveis, ocorre a perda do controle da proliferação celular, e com isso é possível que se inicie uma neoplasia. Exemplos de supressores tumorais são os genes p53 e Rb. Em ambos os casos, ocorre o aumento na taxa de proliferação celular, de modo que as células proliferam exacerbadamente antes mesmo de se diferenciarem; assim, as células neoplásicas em um tecido podem adquirir aspecto de células indiferenciadas, com hipercromatismo nuclear (já que o núcleo está em atividade intensa de replicação do genoma) e perda da relação núcleo-citoplasma, podendo haver o aparecimento de figuras atípicas de mitose na análise microscópica.
14. Cite 03 tipos para cada fator etiológico (biológico, fisico e quimico) na carcinogênese.
Biológico: oncogenes virais (mutação por inserção), transposons, bactérias que levam a inflamação severa.
Físico: radiação ultravioleta, raios-X, irradiações eletromagnéticas.
Químicos: agentes alquilantes, análogos de bases e espécies reativas de oxigênio.
15.Cite e explique as formas de tratamento existentes para o câncer. Porque muitos tumores se tornam resistentes a quimioterapia e reincidem após o tratamento (quimioterapia, radioterapia e cirurgia).
A quimioterapia é um tratamento que consiste na administração de fármacos, com o objetivo de atingir as células neoplásicas, mas que acaba por atingir também células saudáveis – especialmente aquelas que se dividem com frequência. Os quimioterápicos podem ser fase-específicos (agem sobre células que estão em uma fase específica do ciclo celular, como S ou G2), ciclo-específicos (agem seletivamente nas células ciclantes) e ciclo-inespecíficos (de amplo espectro, agem em células ciclantes ou não). Existem também drogas antiangiogênicas, como inibidores das metaloproteinases, e neutralizadores de moléculas angiogênicas. Outros tratamentos existentes são a radioterapia, que é direcionada ao tumor detectado, e a cirurgia, que consiste na retirada do tumor. Muitos tumores reincidem após o tratamento; a recidiva pode ocorrer porque o tratamento foi ineficaz (muitas vezes o planejamento não é feito corretamente), ou porque existem subclones resistentes ao tratamento escolhido (células que adquirem novas mutações em um tumor heterogêneo, podendo se tornar refratárias a quimioterápicos, por exemplo, ou evadir à apoptose), ou porque houve a persistência de algumas células-tronco tumorais mesmo após o término do tratamento. As CT tumorais são uma pequena porção de células tumorais que apresentam baixa taxa de crescimento, o que as torna refratárias à quimioterapia, que procura atingir células ciclantes. Quando parte do tumor é retirado, mas algumas CT tumorais seguem no local, estas podem voltar a proliferar com uma alta taxa de crescimento, ocasionando
a recidiva.