25 - Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise

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PrincPrincíípios depios de
Farmacologia Farmacologia 
EndEndócrinaócrina
IVIV
INTRODUÇÃO
O hipotálamo e a hipófise funcionam de modo cooperativo 
como reguladores dominantes do sistema endócrino. Em seu 
conjunto, os hormônios secretados pelo hipotálamo e pela hipó-
fise controlam importantes funções homeostáticas e metabóli-
cas, desde a reprodução até o controle da fisiologia da tireóide. 
Este capítulo introduz a fisiologia e a regulação dos hormônios 
hipotalâmicos e hipofisários através de uma discussão da regu-
lação por retroalimentação e dos vários eixos de regulação hor-
monal. A seguir, analisa a utilidade farmacológica dos fatores 
hipotalâmicos e hipofisários, dando ênfase à regulação de vias 
endócrinas específicas. Três conceitos são de suma importância 
neste capítulo: (1) o controle hipotalâmico da liberação dos 
hormônios hipofisários; (2) a inibição por retroalimentação 
negativa; e (3) os eixos endócrinos. O conhecimento profundo 
dessas vias e seus mecanismos também proporciona uma base 
para compreender todos os capítulos desta seção.
nn Caso 
GR é um chefe de vendas muito dinâmico, de 54 anos de idade. 
Viaja constantemente e tem orgulho de seu alto nível de condicio-
namento físico e entusiasmo em superar suas projeções de venda 
a cada trimestre. Entretanto, nesses últimos 2 anos, começou a 
sentir-se cada vez mais cansado e tem dificuldade em percorrer rapi-
damente as longas distâncias dos terminais de aeroportos. Sempre 
teve um aperto de mão bem firme, porém, ultimamente, também 
percebeu que o seu anel de empresa e a sua aliança estão muito 
apertados. Recentemente, GR também ficou frustrado ao ter que 
renovar toda sua coleção de sapatos, devido a um aumento do 
número que calça, de 42 para 44. Uma tarde, ao pegar um avião 
de retorno para a sua casa, um homem sentado a seu lado disse-
lhe: “Sinto muito, mas não posso deixar de lhe falar. Sou médico 
e me parece que o Sr. está com acromegalia.”
GR em seu íntimo achou absurda a idéia de que possa ter 
algum problema de saúde, mas mesmo assim comenta o ocorrido 
à sua esposa. A pedido dela, GR então procura o seu médico para 
uma avaliação. O nível sérico do fator de crescimento semelhante 
à insulina (IGF-1) está significativamente elevado após correção 
para a idade de GR, e o nível sérico de hormônio do crescimento 
atinge 10 ng/mL (normal, <1 ng/mL) após uma carga de glicose 
oral de 75 mg. A imagem de ressonância magnética (IRM) da 
cabeça revela um adenoma hipofisário com diâmetro máximo de 
1,5 cm, compatível com um diagnóstico de acromegalia devido 
a um adenoma secretor de hormônio do crescimento. Após ser 
encaminhado a um endocrinologista e neurocirurgião, GR decide 
submeter-se a uma cirurgia transesfenoidal da hipófise. GR tolera 
bem a cirurgia, porém os níveis de hormônio do crescimento no 
pós-operatório permanecem elevados.
Com base na elevação persistente dos níveis séricos de hor-
mônio do crescimento, o endocrinologista de GR recomenda um 
tratamento clínico com octreotida. GR tolera bem as injeções, porém 
a necessidade de injeções a cada 8 horas o incomoda, e os guardas 
de segurança do aeroporto o obrigam sempre a colocar as agulhas 
na bagagem. Depois de 2 meses de injeções freqüentes, GR come-
ça a utilizar uma forma de depósito de octreotida de ação longa, 
que é injetado uma vez ao mês. GR está muito mais contente com 
essa formulação, embora continue tendo náusea leve e distensão 
abdominal como efeitos adversos da medicação.
Depois de 6 meses de injeções de octreotida de depósito, os 
níveis de hormônio do crescimento e do fator de crescimento seme-
lhante à insulina permanecem elevados. GR sente-se frustrado com 
a ausência de melhora dos ensaios bioquímicos, mas considera-se 
mais em forma do que antes do tratamento. O endocrinologista 
de GR recomenda um tratamento com pegvisomanto como abor-
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise 
25
Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr.
Introdução
Caso 
Fisiologia do Hipotálamo e da Hipófise 
Relação entre o Hipotálamo e a Hipófise 
Inibição por Retroalimentação
Fisiologia, Fisiopatologia e Farmacologia de cada Eixo 
Individualmente 
Adeno-Hipófise
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Hormônio do Crescimento 
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário—Prolactina 
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Tireóide 
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Supra-Renal 
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Sistema Reprodutor 
Neuro-Hipófise
Hormônio Antidiurético (ADH)
Ocitocina 
Conclusão e Perspectivas Futuras 
Leituras Sugeridas 
436 | Capítulo Vinte e Cinco
dagem clínica alternativa para tratar os efeitos dos níveis elevados 
de hormônio do crescimento. GR começa com injeções mensais 
de pegvisomanto. Seis meses depois, os níveis de fator do cresci-
mento semelhante à insulina tornam-se indetectáveis. GR volta a 
viajar pelo país à procura de maiores vendas e só pára na cidade 
o suficiente para efetuar anualmente uma IRM da cabeça e provas 
de função hepática.
QUESTÕES 
n 1. Por que os níveis séricos de IGF-1 constituem um teste de 
triagem apropriado para a acromegalia?
n 2. Como a somatostatina bloqueia os efeitos dos níveis eleva-
dos de hormônio do crescimento?
n 3. Por que GR recebeu injeções de octreotida e de pegviso-
manto, em lugar de tomar esses fármacos por via oral?
n 4. Por que é necessário monitorizar GR com IRM seriadas e 
provas de função hepática durante o tratamento com pegvi-
somanto?
FISIOLOGIA DO HIPOTÁLAMO E DA HIPÓFISE
RELAÇÃO ENTRE O HIPOTÁLAMO E A HIPÓFISE
Sob a perspectiva do desenvolvimento, a hipófise é constituída 
por dois órgãos estreitamente associados. A adeno-hipófise 
(hipófise anterior) deriva do tecido ectodérmico. A neuro-
hipófise (hipófise posterior) é uma estrutura neural derivada 
da superfície ventral do diencéfalo. Os prefixos adeno- e neuro- 
indicam a origem ectodérmica neural dos componentes anterior 
e posterior da hipófise, respectivamente. Existe também um 
lobo intermediário na maioria dos mamíferos, mas que é ves-
tigial nos seres humanos.
Embora a adeno-hipófise e a neuro-hipófise tenham origens 
embriológicas diferentes, o hipotálamo controla a atividade de 
ambos os lobos. A forma de conexão entre o hipotálamo e a 
hipófise constitui um dos pontos mais importantes de interação 
entre o sistema nervoso e o sistema endócrino. O hipotálamo 
atua como transdutor neuroendócrino, integrando sinais neurais 
provenientes do cérebro e convertendo-os em mensagens quí-
micas (em grande parte, peptídios) que regulam a secreção dos 
hormônios hipofisários. Por sua vez, os hormônios hipofisários 
alteram as atividades dos órgãos endócrinos periféricos.
O controle hipotalâmico da adeno-hipófise ocorre através 
da secreção hipotalâmica de hormônios no sistema vascular 
porta-hipotalâmico-hipofisário (Fig. 25.1). O leito capilar 
inicial desse sistema porta é constituído por ramos da artéria 
hipofisária superior que se distribuem ao redor dos neurônios 
do hipotálamo. A presença de fenestrações endoteliais nesse 
leito capilar permite a liberação dos fatores hipotalâmicos na 
corrente sangüínea. A seguir, esses capilares coalescem em 
veias curtas, que se estendem até a adeno-hipófise. Ao alcançar 
a adeno-hipófise, as veias ramificam-se e formam um segundo 
leito capilar que banha as células endócrinas da adeno-hipófise 
com hormônios secretados pelo hipotálamo.
Existe uma conexão neural direta entre o hipotálamo e a 
neuro -hipófise. Os neurônios no hipotálamo sintetizam hormô-
nios — destinados a armazenamento na neuro-hipófise — nos 
corpos celulares dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares. 
A seguir, esses hormônios são transportados pelos axônios até a 
neuro-hipófise, onde são armazenados em terminações neuronais 
até a ocorrência de um estímulo de liberação. Por conseguinte, 
a neuro-hipófise pode ser considerada
como uma extensão do 
hipotálamo. À semelhança da adeno-hipófise, as células endo-
teliais que circundam a neuro-hipófise são fenestradas, o que 
facilita a liberação de hormônios na circulação sistêmica.
A adeno-hipófise é constituída por uma coleção heterogênea 
de numerosos tipos celulares, tendo, cada um, a capacidade 
de responder a estímulos específicos, com conseqüente libera-
ção de hormônios específicos na circulação sistêmica. Existem 
diversos fatores hipotalâmicos de liberação ou de inibição, e 
cada um deles altera o padrão de secreção hormonal de um 
ou mais tipos celulares da adeno-hipófise (Quadro 25.1). Os 
fatores de liberação também modificam outros processos celu-
lares da adeno-hipófise, incluindo a síntese de hormônios e o 
crescimento das células hipofisárias. É interessante assinalar 
que a relação entre os fatores de liberação hipotalâmicos e 
os hormônios da hipófise nem sempre é de 1:1, e tampouco a 
interação é sempre estimuladora. Por exemplo, a somatostatina 
inibe primariamente a liberação de hormônio do crescimento 
(GH), mas também pode inibir a liberação do hormônio tireo-
estimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormônio 
de liberação da tireotropina (TRH) estimula primariamente a 
liberação de TSH, mas também pode induzir a liberação de pro-
lactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberação 
e fatores de inibição da liberação, juntamente com as ações 
antagonistas de alguns fatores hipotalâmicos de estimulação 
e de inibição, proporcionam um mecanismo para a regulação 
precisa das vias secretoras.
Com a exceção da dopamina, todos os fatores de libera-
ção hipotalâmicos conhecidos consistem em peptídios. Os 
Área hipotalâmica
Lobo anterior
Hipófise:
Quiasma óptico
Artéria 
hipofisária 
superior
Sistema porta 
hipotalâmico-
hipofisário
Para a circulação 
sistêmica
Artéria 
hipofisária 
inferior
Para a circulação
sistêmica
 
Núcleos paraventriculare
e supra-ópticos
Lobo posterior
Fig. 25.1 O sistema porta hipotalâmico-hipofisário. Os neurônios no 
hipotálamo liberam fatores reguladores que são transportados pelo sistema 
porta hipotalâmico-hipofisário até a adeno-hipófise, onde controlam a 
liberação dos hormônios adeno-hipofisários. Os hormônios da neuro-
hipófise são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios supra-ópticos e 
paraventriculares do hipotálamo; a seguir, são transportados via axonal até as 
terminações na neuro-hipófise. Esses hormônios são armazenados na neuro-
hipófise, a partir da qual são liberados na circulação sistêmica. Observe os 
suprimentos vasculares separados dos lobos anterior e posterior da hipófise.
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise | 437
hormônios da adeno-hipófise são proteínas e glicoproteínas. 
Os hormônios da adeno-hipófise são divididos em três gru-
pos. Os hormônios somatotróficos, que consistem no GH e na 
prolactina, possuem 191 e 198 aminoácidos de comprimento, 
respectivamente, e ocorrem como proteínas monoméricas. Os 
hormônios glicoprotéicos, que consistem no hormônio lutei-
nizante (LH), no hormônio folículo-estimulante (FSH) e no 
hormônio tireoestimulante (TSH), são proteínas heterodimé-
ricas, com carboidratos fixados a certos resíduos. A adrenocor-
ticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que 
é processada por proteólise a partir de uma proteína precursora 
maior. É importante ressaltar que os peptídios e as proteínas 
intactos não são absorvidos através da luz intestinal; são dige-
ridos por proteases locais, liberando seus aminoácidos cons-
tituintes. Por esse motivo, a administração terapêutica de um 
hormônio peptídico ou antagonista hormonal, como no caso 
de GR, deve ser feita por uma via não-oral ou por um análogo 
não-peptídico do hormônio natural, disponível por via oral.
A resposta da adeno-hipófise a um fator hipotalâmico é 
sinalizada através da ligação do fator hipotalâmico a recepto-
res específicos acoplados à proteína G, que estão localizados 
na membrana plasmática do tipo celular apropriado da adeno-
hipófise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os níveis 
intracelulares de cAMP ou IP3 e de cálcio (ver Cap. 1). Os 
detalhes moleculares da sinalização dos receptores fornecem 
uma base para compreender a ação dos fatores hipotalâmicos. 
Por exemplo, a ligação do hormônio de liberação do hormô-
nio do crescimento (GHRH) a receptores existentes nas células 
somatotróficas aumenta os níveis intracelulares de cAMP e de 
Ca2+, enquanto a somatostatina diminui os níveis intracelulares 
de cAMP e de Ca2+ nos somatótrofos. Isso fornece uma expli-
cação bioquímica para as atividades opostas do GHRH e da 
somatostatina sobre a liberação de hormônio do crescimento 
pelos somatótrofos.
O momento e o padrão de liberação dos fatores hipotalâ-
micos representam importantes determinantes da resposta das 
células da adeno-hipófise. Os fatores de liberação hipotalâmi-
cos são secretados, em sua maioria, de uma maneira cíclica 
ou pulsátil, em lugar de contínua. Por exemplo, o hipotálamo 
libera pulsos de hormônio de liberação das gonadotropinas 
(GnRH) com uma periodicidade de algumas horas. A freqüên-
cia e a magnitude da liberação do GnRH determinam a extensão 
da liberação hipofisária de gonadotropinas, bem como a rela-
ção entre secreção de LH e de FSH. É interessante assinalar 
que a administração contínua de GnRH suprime a atividade 
dos gonadótrofos hipofisários, em vez de estimulá-la. Esses 
diferentes efeitos farmacológicos do GnRH — dependendo da 
freqüência e do padrão de administração — possuem importan-
tes conseqüências clínicas, conforme discutido adiante. Embora 
não sejam estudados com tantos detalhes, acredita-se também 
que os outros fatores de liberação hipotalâmicos sejam, em sua 
maioria, liberados de modo pulsátil.
INIBIÇÃO POR RETROALIMENTAÇÃO 
A inibição pelo produto final controla rigorosamente a liberação 
de hormônios do hipotálamo e da hipófise. Para cada sistema 
hipotalâmico-hipofisário–órgão-alvo, pode-se construir um 
quadro integrado de como cada conjunto de hormônios afeta o 
sistema. Cada uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores 
hipotalâmicos, seu tipo de célula-alvo da hipófise e a glândula 
ou glândulas-alvo finais, é designada como eixo endócrino. O 
termo “eixo” é utilizado para referir-se a um dos múltiplos siste-
mas homeostáticos controlados pelo hipotálamo e pela hipófise. 
Um modelo simplificado consiste em cinco eixos endócrinos, 
com um único tipo de célula adeno-hipofisária no centro de 
cada eixo (Quadro 25.1).
Cada eixo regula um importante aspecto da homeostasia 
endócrina e, portanto, está sujeito a uma estreita regulação. 
Em geral, a inibição por retroalimentação é discutida em termos 
de alças, visto que a conexão reguladora entre determinado 
hormônio e seu alvo cria uma “alça”, que altera a extensão 
subseqüente da liberação hormonal. Dependendo do hormônio 
e do órgão-alvo, essas alças são comumente denominadas alças 
longas, alças curtas e alças ultracurtas (Fig. 25.2). A termino-
logia não é precisa, indicando, de modo figurativo, a distância 
relativa que um hormônio deve percorrer para alcançar o órgão 
a ser regulado. A alça longa envolve uma regulação por retro-
alimentação de um hormônio sistêmico sobre o hipotálamo ou 
a hipófise. A alça curta consiste em um hormônio hipofisário 
que atua sobre o hipotálamo para alterar a liberação de fatores 
hipotalâmicos. A retroalimentação com alça ultracurta envolve 
hormônios hipotalâmicos ou hipofisários que regulam direta-
mente as células que secretam o hormônio; por conseguinte, a 
QUADRO 25.1 Tipos de Células da Adeno-Hipófise, Fatores de Controle Hipotalâmicos e Alvos Hormonais
TIPO DE 
CÉLULAS DA 
ADENO-HIPÓFISE
FATORES 
HIPOTALÂMICOS 
ESTIMULADORES
FATORES 
HIPOTALÂMICOS 
INIBITÓRIOS
HORMÔNIOS 
HIPOFISÁRIOS 
LIBERADOS
PRINCIPAL
ÓRGÃO-ALVO
HORMÔNIOS DAS 
GLÂNDULAS-ALVO
Somatótrofo GHRH, Grelina Somatostatina GH Fígado Fatores de crescimento 
semelhantes à insulina
Lactótrofo TRH Dopamina, 
Somatostatina
Prolactina Glândula mamária Nenhum
Gonadótrofo GnRH Nenhum conhecido LH e FSH Gônadas Estrogênio, progesterona e 
testosterona 
Tireótrofo TRH Somatostatina TSH Glândula tireóide Tiroxina e triiodotironina 
Corticótrofo CRH Nenhum conhecido ACTH Córtex da supra-
renal
Cortisol, androgênios 
supra-renais
Cada tipo celular da adeno-hipófise responde a múltiplos fatores hipotalâmicos de estimulação e de inibição. A integração desses sinais determina a extensão 
relativa da liberação de hormônio pela adeno-hipófise. Cada hormônio tem um ou mais órgãos-alvo específicos que, por sua vez, são estimulados a liberar seus 
próprios hormônios. Esses hormônios-alvo produzem inibição por retroalimentação no hipotálamo e na adeno-hipófise.
438 | Capítulo Vinte e Cinco
retroalimentação ultracurta é sinônimo de sinalização autócrina 
ou parácrina.
Assim como as alças reguladoras baseiam-se na relação de 
um hormônio com seu órgão-alvo, muitas doenças endócri-
nas são descritas com base na etiologia da doença no nível do 
hipotálamo, da hipófise ou do órgão-alvo. A doença é descri-
ta como primária, secundária ou terciária, dependendo de a 
anormalidade subjacente estar no órgão-alvo, na hipófise ou 
no hipotálamo, respectivamente. Por conseguinte, um distúrbio 
endócrino primário é causado por uma patologia no órgão-alvo, 
enquanto um distúrbio secundário reflete uma doença da hipó-
fise, e um distúrbio endócrino terciário resulta de patologia 
do hipotálamo. O fato de a causa da doença subjacente ser 
primária, secundária ou terciária pode ter importantes conse-
qüências para o diagnóstico e o tratamento da doença, conforme 
discutido adiante. 
FISIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E FARMACOLOGIA 
DE CADA EIXO INDIVIDUALMENTE
ADENO-HIPÓFISE
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Hormônio 
do Crescimento
O eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento 
regula diversos processos gerais que promovem o crescimento. 
O hormônio do crescimento é inicialmente expresso em altas 
concentrações durante a puberdade; nessa ocasião, a secreção 
de hormônio do crescimento é pulsátil, e os maiores pulsos são 
habitualmente observados à noite, durante o sono. Os efeitos 
anabólicos do hormônio do crescimento são mediados, em sua 
maioria, por fatores de crescimento semelhantes à insulina, 
especialmente o fator de crescimento semelhante à insulina 
1 (IGF-1), um hormônio liberado pelos hepatócitos em resposta 
à estimulação pelo hormônio do crescimento.
A secreção de hormônio do crescimento é intensificada 
pelo GHRH e inibida pela somatostatina. Um segundo pep-
tídio endógeno de liberação do hormônio do crescimento, a 
grelina, promove a secreção de hormônio do crescimento pelos 
somatótrofos, estimulando o receptor secretagogo do hormônio 
do crescimento (receptor GH-S), um receptor que é distinto do 
receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo sinér-
gico sobre a liberação do hormônio do crescimento. A grelina 
é secretada, em sua maior parte, por células do fundo gástrico 
durante o jejum, e evidências crescentes sugerem que a grelina 
pode constituir um regulador-chave do equilíbrio energético. 
Na atualidade, compostos miméticos não-peptídicos da grelina, 
ativos por via oral, estão em fase de investigação clínica como 
secretagogos do hormônio do crescimento, e antagonistas tam-
bém estão sendo estudados para o controle do apetite.
Fisiopatologia e Farmacologia da Deficiência de 
Hormônio do Crescimento
A incapacidade de secretar hormônio do crescimento ou de 
aumentar a secreção de IGF-1 durante a puberdade resulta 
em retardo do crescimento (Fig. 25.3). A deficiência de hor-
mônio do crescimento resulta mais comumente da liberação 
hipotalâmica deficiente de GHRH (doença terciária) ou de 
insuficiência hipofisária (doença secundária). Entretanto, é 
importante ressaltar que a ausência de secreção de IGF-1 em 
resposta ao hormônio do crescimento (nanismo de Laron) é 
etiologia da baixa estatura que não responde ao tratamento 
Fig. 25.2 Retroalimentação hipotalâmica-hipofisária–órgão-alvo. Existem três mecanismos gerais de regulação por retroalimentação nos eixos hipotalâmico-
hipofisário–órgão–alvo, designados como retroalimentação de alça longa, alça curta e alça ultracurta. Nesta figura, o eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal 
é utilizado para ilustrar esses conceitos. A. Na retroalimentação de alça longa, o órgão-alvo produz um hormônio, como o cortisol, que, além de suas ações 
fisiológicas sobre os tecidos-alvo, inibe a liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela adeno-hipófise e a liberação hipotalâmica do hormônio 
de liberação da corticotropina (CRH). B. Na retroalimentação de alça curta, um hormônio produzido pela adeno-hipófise, como o ACTH, inibe a liberação 
hipotalâmica de seu próprio hormônio de liberação, o CRH. C. Na retroalimentação de alça ultracurta, o hormônio produzido pelo hipotálamo exerce uma 
auto-regulação negativa; por exemplo, o CRH inibe a liberação adicional de CRH.
Hipófise
Glândula 
supra-renal
A Alça longa B Alça curta C Alça ultracurta
Hipotálamo
CRH CRH CRH
Cortisol
ACTH ACTH
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise | 439
com hormônio do crescimento. A sermorrelina (GHRH 
sintético) pode ser administrada por via parenteral para 
determinar a etiologia da doença. Se um paciente apresenta 
uma liberação deficiente de GHRH pelo hipotálamo, porém 
somatótrofos da adeno-hipófise normalmente funcionantes, 
a administração de GHRH exógeno resulta em liberação 
aumentada de GH.
Os casos de retardo do crescimento dependente de hormônio 
do crescimento são tratados, em sua maioria, através de repo-
sição com hormônio do crescimento humano recombinante, 
designado pelo nome genérico de somatropina. Um congêne-
re da somatropina, denominado somatrem, é quimicamente 
idêntico, à exceção de uma metionina N-terminal adicional. 
Os esquemas típicos de doses envolvem uma injeção subcutâ-
nea ou intramuscular, três vezes por semana. Para superar essa 
inconveniência, foram desenvolvidos métodos de liberação 
alternativos para o hormônio do crescimento, incluindo uma 
injeção de depósito de hormônio do crescimento de liberação 
lenta, que só exige uma injeção uma vez por mês. Entretanto, 
no momento atual, essa formulação não está sendo produzida 
comercialmente, visto que provoca reações locais no local de 
injeção. Os peptidomiméticos do hormônio do crescimento, que 
são biodisponíveis por via oral, constituem uma área ativa de 
pesquisa.
O IGF-1 recombinante, conhecido pelo nome genérico de 
mecasermina, constitui um tratamento efetivo para pacientes 
com insensibilidade ao hormônio do crescimento (o denomi-
nado nanismo de Laron). A mecasermina também foi aprovada 
para uso em pacientes com deficiência de hormônio do cresci-
mento e anticorpos dirigidos contra o hormônio do crescimento. 
A administração de mecasermina está associada a hipoglicemia 
e a hipertensão intracraniana rara. 
Fisiopatologia e Farmacologia do Excesso de 
Hormônio do Crescimento
Em geral, o excesso de hormônio do crescimento resulta 
de adenoma somatotrófico. Essa entidade apresenta duas 
formas diferentes de apresentação da doença, dependendo 
da ocorrência do excesso de hormônio do crescimento antes 
ou depois do fechamento das epífises dos ossos. Ocorre 
gigantismo quando o hormônio do crescimento é secretado 
em níveis anormalmente altos antes do fechamento das epí-
fises, visto que o aumento dos níveis de IGF-1 promove 
um crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Após 
o fechamento das epífises, os níveis anormalmente altos 
de hormônio do crescimento provocam acromegalia, con-
forme ilustrado no caso descrito na introdução
deste capítu-
lo. A acromegalia ocorre em conseqüência do fato de que o 
IGF-1, embora não possa mais estimular o crescimento dos 
ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o cresci-
mento dos órgãos profundos e do tecido cartilaginoso. As 
manifestações típicas consistem nos sintomas inespecíficos 
que GR apresentou, como aumento da espessura das mãos, 
aumento no número dos calçados e fadiga. Outros achados 
freqüentes incluem estruturas faciais grandes, macroglossia 
e hepatomegalia.
O tratamento padrão para o adenoma de somatótrofos 
consiste na remoção cirúrgica transesfenoidal do tumor. Con-
forme observado no caso de GR, o tratamento cirúrgico tem 
sucesso variável, e, com freqüência, é necessária uma tera-
pia clínica adjuvante. As opções clínicas incluem análogos 
A Eixo normal
GH GH
IGF-1
B Insensibilidade ao hormônio 
do crescimento
GHRHGrelina
Somatostatina
IGF-1
GHRHGrelina
Somatostatina
GHRHGrelina
Somatostatina
GH
IGF-1
GHRHGrelina
Somatostatina
GH
IGF-1
C Deficiência secundária D Deficiência terciária
Fig. 25.3 Eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento na saúde 
e na doença. A. No eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento 
normal, a secreção hipotalâmica de hormônio de liberação do hormônio 
do crescimento (GHRH) ou grelina estimula a liberação de hormônio do 
crescimento (GH), enquanto a somatostatina a inibe. A seguir, o hormônio 
do crescimento secretado estimula o fígado a sintetizar e a secretar o fator de 
crescimento semelhante à insulina I (IGF-1), que promove o crescimento ósseo. 
O IGF-1 também inibe a liberação de GH da adeno-hipófise. B. Na insensibilidade 
ao hormônio do crescimento, a adeno-hipófise secreta hormônio do crescimento, 
porém o fígado não responde à estimulação pelo hormônio do crescimento. Em 
conseqüência, não ocorre secreção de IGF-1 (indicado por linhas tracejadas). A 
diminuição da inibição da liberação de GH por retroalimentação resulta em níveis 
plasmáticos mais elevados de GH (linha espessa). C. Na deficiência secundária, 
do crescimento. Como os níveis de GH estão baixos, o fígado não é estimulado 
a produzir IGF-1. D. Na deficiência terciária, o hipotálamo não secreta GHRH 
(linha tracejada); o papel da grelina nessa afecção não é conhecido. A ausência 
de GHRH resulta na ausência de estimulação da secreção de GH pela adeno-
hipófise e, portanto, em diminuição da produção de IGF-1.
440 | Capítulo Vinte e Cinco
da somatostatina, agonistas da dopamina e antagonistas dos 
receptores de GH.
A somatostatina inibe fisiologicamente a secreção de hor-
mônio do crescimento, razão pela qual constitui um tratamento 
lógico para os adenomas de somatótrofos. Entretanto, a soma-
tostatina em si é raramente utilizada em clínica, visto que possui 
uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida é um 
análogo peptídico sintético da somatostatina de ação longa, que 
demonstrou diminuir o crescimento de adenomas hipofisários 
em pacientes acromegálicos. Na Europa, dispõe-se de um aná-
logo sintético semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como 
a somatostatina e seus análogos afetam numerosos processos 
secretores, a octreotida pode ser utilizada para diversas indica-
ções, incluindo tratamento de varizes esofágicas e certos tumores 
secretores de hormônios. O mecanismo pelo qual a octreotida 
melhora as varizes esofágicas não é conhecido, porém acredi-
ta-se que envolva uma vasoconstrição seletiva dos esfíncteres 
arteriolares na circulação esplâncnica. A administração sistêmica 
de octreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo náusea 
e diminuição da motilidade gastrintestinal. Uma fórmula de libe-
ração prolongada da octreotida, como aquela utilizada no caso 
descrito na introdução, permite o uso de doses menos freqüentes, 
porém não parece alterar o perfil de efeitos adversos.
Apesar de a dopamina estimular a liberação de GH em con-
dições fisiológicas, os pacientes com acromegalia apresentam 
uma diminuição paradoxal da secreção do hormônio de cres-
cimento em resposta à dopamina. Com base nessa observação, 
os análogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, 
são algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tra-
tamento da acromegalia. Esses agentes são discutidos adiante, 
na seção sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário –prolactina.
O pegvisomanto é um análogo do GH que foi modificado 
para ligar-se ao receptor de GH transmembrana sem ativar a 
sinalização intracelular subseqüente; por conseguinte, trata-se 
de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegviso-
manto também contém múltiplos resíduos de polietilenoglicol 
(PEG); essa modificação química prolonga a sua meia-vida 
e, por conseguinte, permite a sua administração uma vez ao 
dia. Nos estudos clínicos conduzidos, o pegvisomanto dimi-
nuiu significativamente os níveis séricos de IGF-1. Os níveis 
de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com 
pegvisomanto, devido à inibição diminuída da secreção de GH 
mediada pelo IGF. Em uma pequena porcentagem de pacientes, 
o adenoma hipofisário subjacente pode aumentar de tamanho 
durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitori-
zação anual por IRM. As provas de função hepática também 
devem ser efetuadas periodicamente, visto que alguns pacientes 
podem apresentar elevações nos níveis séricos de aminotrans-
ferase. Na atualidade, estão sendo pesquisadas aplicações mais 
disseminadas do pegvisomanto, incluindo o seu possível uso na 
prevenção das complicações tardias do diabetes melito, algu-
mas das quais podem ser mediadas pelo GH.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Prolactina
Os lactótrofos da adeno-hipófise produzem e secretam prolac-
tina. Sua atividade diminui em resposta à secreção hipotalâmica 
de dopamina. O TRH pode aumentar a liberação de prolactina. 
Ao contrário de outras células da adeno-hipófise, os lactótrofos 
sofrem inibição tônica pelo hipotálamo, que é presumivelmente 
mediada pela liberação hipotalâmica de dopamina. Por con-
seguinte, uma doença capaz de interromper o sistema porta 
hipotalâmico-hipofisário resulta em diminuição da secreção 
da maioria dos hormônios da adeno-hipófise, porém causa 
aumento da liberação de prolactina. Nos pacientes em uso de 
antipsicóticos fenotiazínicos (ver Cap. 12), são freqüentemente 
observadas elevações da prolactina, visto que esses agentes 
atuam como antagonistas dos receptores de dopamina. Como 
a prolactina não estimula a secreção de hormônios no seu alvo, 
a glândula mamária, a secreção de prolactina não é regulada 
por um sistema de retroalimentação negativa.
As ações fisiológicas da prolactina envolvem a regulação 
do desenvolvimento da glândula mamária e a biossíntese e 
secreção das proteínas do leite. Os níveis de prolactina estão 
normalmente baixos nos homens e nas mulheres não-grávidas. 
O aumento dos níveis de estrogênio durante a gravidez estimula 
os lactótrofos da adeno-hipófise a secretar quantidades cres-
centes de prolactina. Todavia, durante a gravidez, o estrogênio 
antagoniza a ação da prolactina na mama, impedindo a lacta-
ção até depois do parto. A sucção proporciona um poderoso 
estímulo neural para a liberação de prolactina, e os níveis de 
prolactina aumentam até 100 vezes dentro de 30 minutos após o 
início da amamentação. Se uma mãe não amamentar, os níveis 
de prolactina irão diminuir no decorrer de várias semanas.
É interessante assinalar que os níveis aumentados de pro-
lactina suprimem a síntese de estrogênio, visto que antagoni-
zam a liberação hipotalâmica de GnRH e também diminuem 
a sensibilidade dos gonadótrofos ao GnRH. Isso resulta em 
liberação diminuída de LH e de FSH e, portanto, em diminuição 
da estimulação do órgão-alvo do eixo hipotalâmico-hipofisá-
rio–sistema reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo 
fisiológico para suprimir a ovulação enquanto uma mulher
estiver amamentando. A secreção cronicamente elevada de 
prolactina por um prolactinoma também suprime o eixo hipo-
talâmico-hipofisário–sistema reprodutor. Por esse motivo, os 
prolactinomas constituem uma causa comum de infertilidade, 
particularmente em mulheres.
A bromocriptina é um agonista sintético dos receptores de 
dopamina que inibe o crescimento das células lactotróficas, 
constituindo uma terapia clínica estabelecida para pequenos 
prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina é biodispo-
nível por via oral. A exemplo da octreotida, muitos dos efeitos 
adversos da terapia com bromocriptina resultam de ações sis-
têmicas do fármaco. Os efeitos adversos consistem em náusea 
e vômitos, presumivelmente pelo fato de que a área postrema 
na medula, que estimula a náusea, possui receptores de dopa-
mina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptores 
de dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A qui-
noglida é um agente estruturalmente semelhante, disponível 
na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir estruturalmente 
dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar 
menos náusea e vômitos do que os outros agentes. Os estudos 
clínicos iniciais também sugerem que a cabergolina pode ser 
mais efetiva do que a bromocriptina na redução dos níveis de 
prolactina, podendo induzir também uma remissão a longo pra-
zo dos adenomas de lactótrofos.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Tireóide
O hipotálamo secreta TRH, que estimula a produção e a 
secreção de TSH pelos tireótrofos. Por sua vez, o TSH pro-
move a biossíntese e a secreção de hormônio tireoidiano pela 
glândula tireóide. O hormônio tireoidiano regula a homeostasia 
global da energia corporal. O hormônio tireoidiano controla 
negativamente a liberação hipotalâmica e hipofisária de TRH 
e de TSH, respectivamente.
Como a reposição de hormônio tireoidiano constitui uma 
terapia efetiva para o hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o 
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise | 441
TSH são utilizados principalmente para o diagnóstico da etiolo-
gia da doença. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausên-
cia de resposta da glândula tireóide, os níveis de TSH estarão 
elevados, devido à diminuição da retroalimentação negativa do 
hormônio tireoidiano. Se a adeno-hipófise for incapaz de pro-
duzir TSH em resposta ao TRH, a administração farmacológica 
de TSH deve resultar na produção e liberação de hormônio 
tireoidiano. Por fim, se o distúrbio for de origem hipotalâmica 
(distúrbio endócrino terciário), a adição de TRH exógeno ou de 
TSH exógeno irá estimular o aumento dos níveis plasmáticos 
de hormônio tireoidiano. Outros aspectos da farmacologia da 
glândula tireóide são discutidos no Cap. 26.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário –Supra-Renal
Os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sin-
tetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina 
(CRH). Após ser transportado pelo sistema porta hipotalâmico-
hipofisário, o CRH liga-se a receptores de superfície celular 
localizados nos corticótrofos da adeno-hipófise. A ligação do 
CRH estimula a síntese e a liberação do hormônio adrenocor-
ticotrópico (ACTH) pelos corticótrofos. O ACTH é sintetizado 
como parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipeptí-
dio precursor que é clivado em múltiplas moléculas efetoras. 
Além do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormônio 
melanócito-estimulante (MSH), a lipotropina e a �-endor-
fina. O MSH possui efeitos sobre a pigmentação da pele, o 
comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a seme-
lhanças estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas 
concentrações pode ligar-se aos receptores de MSH e ativá-los. 
Essa ação torna-se importante no hipoadrenalismo primário, 
em que a presença de níveis aumentados de ACTH resulta em 
aumento da pigmentação da pele. Uma vez secretado, o ACTH 
liga-se a receptores de ACTH localizados sobre células do cór-
tex da supra-renal, particularmente na zona fasciculada e zona 
reticular do córtex. O ACTH estimula a síntese e a secreção 
de hormônios esteróides adrenocorticais, incluindo glicocor-
ticóides, androgênios e mineralocorticóides. O efeito do ACTH 
sobre a secreção de mineralocorticóides é transitório (algumas 
vezes denominado fenômeno de “escape do ACTH”), porém 
o ACTH é necessário para a secreção de glicocorticóides e de 
androgênios supra-renais. O ACTH também possui um efeito 
trófico sobre a zona fasciculada e a zona reticular; a secreção 
excessiva de ACTH provoca hiperplasia supra-renal. O cortisol, 
o glicocorticóide supra-renal, constitui o principal inibidor de 
retroalimentação da liberação hipofisária de ACTH. 
O CRH é utilizado clinicamente para estabelecer se a secre-
ção excessiva de cortisol resulta de adenoma hipofisário ou de 
tumor supra-renal (ectópico ou primário) (Fig. 25.4). Quando 
o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisário, a admi-
nistração de CRH aumenta habitualmente os níveis sangüíneos 
de ACTH e de cortisol. Essa resposta não é observada no caso 
de um tumor ectópico, que secreta ACTH de modo autôno-
mo e numa taxa constante. De forma semelhante, os níveis de 
ACTH não aumentam após a administração de CRH quando 
o paciente apresenta um tumor supra-renal primário, visto que 
a secreção excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisária 
do ACTH ao CRH.
Pode-se utilizar uma forma sintética do ACTH, denomi-
nada cosintropina, para estabelecer o diagnóstico de casos 
suspeitos de insuficiência supra-renal. A administração de 
cosintropina a um paciente com insuficiência supra-renal não 
consegue aumentar a concentração plasmática de cortisol. As 
afecções que necessitam de reposição fisiológica de glico-
A Eixo normal
CRH
ACTH
ACTH ACTH
ACTH
Cortisol
B Tumor supra-renal primário
Cortisol
C Adenoma hipofisário
Cortisol
D Tumor secretor de ACTH ectópico
Cortisol
ACTH
Tumor
Fig. 25.4 Uso do CRH para estabelecer a causa da secreção excessiva de 
cortisol. A. No eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal normal, a secreção 
hipotalâmica do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) estimula a 
liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Por sua vez, o ACTH 
estimula a síntese e a secreção de cortisol pelo córtex da supra-renal. A 
seguir, o cortisol inibe a liberação adicional de CRH e de ACTH. B. Um tumor 
supra-renal primário produz cortisol de modo autônomo (linha espessa), 
independentemente da regulação pelo ACTH. A administração de CRH não 
irá aumentar os níveis de ACTH e de cortisol, visto que a produção excessiva 
de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-hipófise ao CRH 
(linha tracejada). C. Um adenoma (tumor) na adeno-hipófise secreta de 
modo autônomo níveis excessivos de ACTH (linha espessa), que estimulam a 
glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol (linha espessa). 
Embora a secreção de ACTH pelo tumor possa não ser sensível à inibição 
do cortisol por retroalimentação, o adenoma hipofisário pode ser sensível à 
administração de CRH. Neste caso, a administração de CRH irá estimular uma 
elevação aguda nos níveis de ACTH e de cortisol. D. Um tumor secretor de 
ACTH ectópico (como carcinoma de células pequenas do pulmão) também 
estimula a glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol. 
Todavia, neste caso, a produção de ACTH pela hipófise é suprimida pelos 
níveis elevados de cortisol, e a administração de CRH não irá aumentar os 
níveis de ACTH e de cortisol.
corticóides são habitualmente tratadas com análogos sinté-
ticos do cortisol, mais do que com ACTH, visto que o uso 
do hormônio-alvo geralmente permite um controle fisiológico 
mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol são 
discutidas no Cap. 27.
442 | Capítulo Vinte e Cinco
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Sistema Reprodutor
Entre as células da adeno-hipófise, os gonadótrofos são sin-
gulares, uma vez que secretam dois hormônios glicoprotéicos: 
o LH e o FSH. Esses hormônios, em seu conjunto, são desig-
nados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH são 
heterodímeros compostos de subunidades � e �. O LH e o 
FSH compartilham a mesma subunidade �, porém possuem 
diferentes subunidades �. Os gonadótrofos regulam indepen-
dentemente a secreção de FSH e de LH. Esse eixo está ilustrado 
na forma de diagrama na Fig. 25.5.
Uma vez secretadas, as gonadotropinas controlam a pro-
dução de hormônios pelas gônadas, promovendo a síntese de 
androgênios e de estrogênios. A seguir, os gonadótrofos são ini-
bidos através de retroalimentação pela testosterona e pelo estro-
gênio. Os efeitos dos estrogênios sobre a adeno-hipófise são 
complexos. Dependendo da taxa de alteração e da concentração 
absoluta de estrogênio, bem como a fase do ciclo menstrual, 
podem ser produzidos efeitos tanto inibitórios quanto excita-
tórios. A inibina e a activina são dois hormônios secretados 
pelo ovário que parecem ter efeitos de inibição e liberação, 
respectivamente, sobre a secreção de FSH, mas não de LH. 
O controle endócrino do processo reprodutivo é discutido de 
modo mais pormenorizado no Cap. 28.
Os análogos peptídicos do GnRH com meias-vidas curtas 
podem ser administrados de modo pulsátil para estimular a 
liberação padronizada de gonadotropinas, enquanto os análo-
gos com meias-vidas mais longas são utilizados para suprimir 
a produção de hormônios sexuais através de dessensibilização 
da hipófise à atividade estimuladora do fator de liberação (Fig. 
25.5). A principal diferença farmacológica entre os agonistas 
atualmente aprovados do GnRH é o método de administração. 
A leuprolida e a histrelina são injetadas uma vez ao dia; a 
nafarrelina é administrada na forma de spray nasal; e a goser-
relina é uma injeção de depósito administrado uma vez por mês. 
Dispõe-se também de implantes de bombas osmóticas (ver Cap. 
54) que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por 
um período de até 12 meses. Os agonistas de ação prolongada 
são utilizados terapeuticamente para o tratamento de diversas 
condições dependentes de gonadotropinas, incluindo endome-
triose, fibróides uterinos, puberdade precoce e câncer de prós-
tata dependente de androgênios. A principal desvantagem é que 
a supressão dos gonadótrofos não ocorre imediatamente; com 
efeito, verifica-se um aumento (“exacerbação”) transitório (de 
vários dias) nos níveis de hormônios sexuais, seguido de supres-
são duradoura da síntese e secreção hormonais.
O FSH é utilizado clinicamente para estimular a ovulação 
para fertilização in vitro. Dispõe-se de duas formulações. A 
urofolitropina é o FSH purificado isolado da urina de mulheres 
pós-menopáusicas, enquanto a folitropina é uma forma recom-
binante de FSH. Ambos os agentes estimulam efetivamente a 
ovulação, mas podem causar síndrome de hiperestimulação 
ovariana. É interessante mencionar uma forma rara da síndro-
me de hiperestimulação ovariana que ocorre durante a gravidez 
(síndrome de hiperestimulação ovariana gestacional familiar), 
causada por uma mutação hereditária no receptor de FSH. 
Essa mutação faz com que a gonadotropina coriônica huma-
na (hCG)—um hormônio presente em altas concentrações nos 
estágios iniciais da gravidez—possa ativar o receptor de FSH. 
Acredita-se que a conseqüente hiperestimulação do receptor 
de FSH provoca aumento folicular e outras seqüelas caracte-
rísticas dessa síndrome. Uma área de pesquisa ativa tem por 
objetivo estabelecer se a ocorrência de mutações semelhantes 
no receptor de FSH poderia estar associada a casos de síndrome 
de hiperestimulação ovariana induzida por fármacos.
Os antagonistas do GnRH, cetrorrelix e ganirrelix, são 
algumas vezes utilizados durante a estimulação ovariana con-
trolada. A administração desses agentes na fase inicial ou na 
metade da fase folicular do ciclo menstrual suprime o surto 
precoce de LH, resultando em melhor taxa de implantação e 
gravidez (ver Cap. 28). Um terceiro antagonista do GnRH, 
o abarelix, foi aprovado para paliação do câncer de próstata 
metastático em pacientes que apresentam metástases extensas 
ou invasão da medula espinal pelo tumor. Nessa situação, um 
antagonista direto do GnRH tem a vantagem de evitar o surto 
inicial da testosterona observado com os agonistas do GnRH. O 
abarelix tem sido associado a um prolongamento do intervalo 
QT cardíaco, e deve-se ter cuidado para evitar a sua adminis-
tração com outros agentes que predispõem ao prolongamento 
do intervalo QT (ver Cap. 18).
NEURO-HIPÓFISE
Em comparação com os numerosos hormônios da adeno-hipó-
fise, a neuro-hipófise (lobo posterior da hipófise) secreta apenas 
dois hormônios: o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina. 
GnRH
(pulsátil)
GnRH
(contínuo)
LH/FSH
Estrogênio ou 
testosterona
Ovários ou testículos
Fig. 25.5 Efeitos do GnRH sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário–sistema 
reprodutor. O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) é secretado 
de modo pulsátil pelo hipotálamo, estimulando a secreção do hormônio 
luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) pelas células 
gonadotrópicas da adeno-hipófise. O LH e o FSH estimulam os ovários ou 
os testículos a produzir os hormônios sexuais estrogênio ou testosterona, 
respectivamente, que inibem a liberação adicional de LH e de FSH. O GnRH 
pulsátil exógeno é utilizado para induzir a ovulação em mulheres com 
infertilidade de origem hipotalâmica. Por outro lado, a administração contínua 
de GnRH suprime a resposta dos gonadótrofos ao GnRH endógeno e, portanto, 
provoca uma diminuição na produção de hormônios sexuais. Os análogos 
do GnRH com estabilidade metabólica aumentada e meias-vidas prolongadas 
tiram proveito desse efeito e são utilizados para suprimir a produção de 
hormônios sexuais em condições clínicas como a puberdade precoce e o 
câncer de próstata.
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise | 443
O ADH é um importante regulador do volume e da osmolari-
dade do plasma, enquanto a ocitocina exerce efeitos fisiológi-
cos sobre a contração uterina e a lactação. 
Hormônio Antidiurético (ADH)
O ADH é um hormônio peptídico produzido por células mag-
nocelulares do hipotálamo. As células nessa região possuem 
osmorreceptores que têm a capacidade de perceber mudanças na 
osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula 
a secreção de ADH das terminações nervosas na neuro-hipófise. 
O ADH liga-se a dois tipos de receptores, V1 e V2. Os receptores 
V1, que se localizam nas arteríolas sistêmicas, medeiam a vaso-
constrição. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alterna-
tivo, vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no néfron, 
estimulam a expressão de canais de água na superfície celular 
para aumentar a reabsorção de água no ducto coletor, conforme 
discutido no Cap. 20. Essas duas ações do ADH combinam-se 
para manter o tônus vascular através de: (1) elevação da pressão 
arterial; e (2) aumento da reabsorção de água.
A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situa-
ções fisiopatológicas importantes. A secreção excessiva de 
ADH provoca a síndrome de secreção inapropriada de ADH 
(SIADH). A secreção deficiente de ADH ou a resposta diminuí-
da ao hormônio provoca diabetes insípido. Na SIADH, ocorre 
secreção de ADH, independentemente do estado do volume 
plasmático ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns 
de SIADH consiste na secreção ectópica de ADH por um car-
cinoma de pulmão de células pequenas. Isso resulta em estimu-
lação persistente dos receptores V1 e V2, causando hipertensão 
e retenção excessiva de líquido. A retenção inapropriada de 
líquido pode resultar em edema significativo e em baixa con-
centração extracelular de sódio. Se não for possível remover a 
fonte do excesso de ADH, a única terapia efetiva para a SIADH 
consiste
em restrição da ingestão de líquidos ou administração 
de solução salina hipertônica. Na atualidade, não se dispõe de 
nenhum agente farmacológico para antagonizar especificamen-
te a ação do ADH, e o desenvolvimento de um fármaco desse 
tipo poderá constituir uma terapia potencialmente valiosa para 
a SIADH. A demeclociclina (um antibiótico da tetraciclina: ver 
Cap. 32) e o lítio (que possivelmente atua sobre a aquaporina 
2) são os dois tratamentos farmacológicos atualmente utiliza-
dos para tratar a SIADH. Entretanto, seus mecanismos de ação 
não estão bem elucidados, e o uso desses fármacos é limitado 
pelas suas ações inespecíficas e pelo seu potencial de efeitos 
adversos. Por exemplo, o lítio apresenta um índice terapêutico 
estreito e pode causar lesão renal irreversível (ver Cap. 13).
Tanto o diabetes insípido quanto o diabetes melito carac-
terizam-se por sintomas de sede, polidipsia e poliúria. Entre-
tanto, apesar de suas semelhanças fenotípicas, as etiologias do 
diabetes melito e do diabetes insípido não estão relacionadas. 
O diabetes insípido é um distúrbio de secreção de vasopressi-
na ou de resposta à vasopressina, enquanto o diabetes melito 
é causado pela produção deficiente de insulina ou por uma 
insensibilidade dos tecidos-alvo à insulina (ver Cap. 29). É 
preciso distinguir entre dois tipos de diabetes insípido. O dia-
betes insípido neurogênico resulta de uma incapacidade dos 
neurônios hipotalâmicos de sintetizar ou secretar ADH (Fig. 
25.6). O diabetes insípido nefrogênico resulta de uma inca-
pacidade das células do ducto coletor renal de responder ao 
ADH. O diabetes insípido nefrogênico é habitualmente causa-
do por uma mutação no receptor V2, de modo que o ADH é 
incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalização 
do receptor. O diabetes insípido neurogênico pode ser trata-
do com desmopressina, um análogo do ADH que estimula 
seletivamente os receptores V2. Como o fármaco exibe pouca 
reatividade cruzada com os receptores V1, ele não aumenta a 
pressão arterial, como a administração de ADH pode fazê-lo. A 
dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em hipona-
tremia, que é causada pela reabsorção excessiva de água pelo 
néfron. Na atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento 
farmacológico específico para o diabetes insípido nefrogênico; 
tipicamente, os pacientes são tratados através de restrição do 
aporte de líquidos ou administração de diuréticos para evitar a 
diluição excessiva da urina. Uma terapia farmacológica hipo-
tética para o diabetes insípido nefrogênico poderia consistir 
em um composto capaz de estimular diretamente a expressão 
dos canais de água no ducto coletor renal, transpondo, assim, 
o receptor V2 não-funcional.
Como a insuficiência cardíaca está freqüentemente associada 
a retenção hídrica, o desenvolvimento e o uso de antagonistas da 
vasopressina como adjuvantes do tratamento com bloqueadores 
�-adrenérgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina 
e antagonistas da aldosterona estão sendo atualmente considera-
dos (ver Cap. 24). Recentemente, o antagonista da vasopressina, 
a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da hiponatremia 
euvolêmica, e esse fármaco também está sendo considerado 
como tratamento para a hiponatremia associada à insuficiência 
cardíaca.
Ocitocina 
A ocitocina é um hormônio peptídico produzido pelas células 
paraventriculares do hipotálamo. Muitas das funções fisiológi-
cas conhecidas da ocitocina envolvem a contração muscular; 
dois desses efeitos consistem na liberação de leite durante a lac-
tação e nas contrações uterinas. Na resposta de ejeção do leite, 
os estímulos para o hipotálamo provocam a liberação de oci-
tocina das terminações nervosas para o sangue na neuro-hipó-
fise. A ocitocina provoca contração das células mioepiteliais 
que circundam os alvéolos da glândula mamária, constituindo 
uma importante ação fisiológica durante a amamentação. Além 
disso, sabe-se há muito tempo que a administração de ocito-
cina causa contração uterina. A liberação de ocitocina provavel-
mente não é o estímulo fisiológico para o início do trabalho 
de parto durante a gravidez; entretanto, a ocitocina é utilizada 
farmacologicamente para indução artificial do parto.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Os hormônios do hipotálamo e da hipófise podem ser utiliza-
dos como agentes farmacológicos para modificar os respectivos 
eixos endócrinos de cada hormônio. Os hormônios hipotalâmi-
cos podem ser utilizados para determinar as causas da patologia 
endócrina subjacente (CRH, GHRH, TRH) ou para suprimir um 
eixo (GnRH, somatostatina). Os hormônios da adeno-hipófise 
podem ser administrados como terapia de reposição nos casos 
de deficiência (hormônio do crescimento) ou podem ser uti-
lizados para fins diagnósticos (ACTH, TSH). A neuro-hipófise 
produz dois hormônios, o ADH e a ocitocina, que podem ser 
utilizados no tratamento do diabetes insípido neurogênico e 
na indução do trabalho de parto, respectivamente. As perspec-
tivas futuras para a farmacologia do hipotálamo e da hipófise 
deverão incluir: o planejamento de novos sistemas de liberação 
de fármacos, como sprays nasais do secretagogo do hormônio 
do crescimento; síntese de análogos não-peptídicos dos hor-
mônios hipotalâmicos ativos por via oral; o desenvolvimento 
de antagonistas da grelina; e novas intervenções farmacológicas 
444 | Capítulo Vinte e Cinco
C
ADH
Receptor V2
Hipófise
Célula do ducto coletor
Água
Água
Água
A
Aumento na expressão 
dos canais de água
ADH
Ausência ou 
não-responsividade 
do receptor V2
Água
D
Receptor V2
Desmopressina
Hipófise
Célula do ducto coletor
Água
Água
Água Aumento na expressão dos canais de água
ADH
Receptor V2Água
B
Nenhuma alteração na 
expressão dos canais 
de água
Nenhuma alteração 
na expressão dos 
canais de água
Fig. 25.6 Comparação do diabetes insípido neurogênico e nefrogênico. A. O hormônio antidiurético (ADH), que é liberado por terminações nervosas na 
neuro-hipófise, estimula os receptores V2 sobre as células dos ductos coletores renais e, portanto, aumenta a expressão dos canais de água na membrana apical 
dessas células. O aumento na expressão dos canais de água aumenta o fluxo de água através da célula, e a reabsorção aumentada de água ajuda a manter 
o volume de líquido extracelular. B. No diabetes insípido neurogênico, a neuro-hipófise é incapaz de secretar ADH. Em conseqüência, não há estimulação dos 
receptores V2 pelo ADH, e as células dos ductos coletores não aumentam a expressão dos canais de água. C. A administração exógena de desmopressina, um 
análogo do ADH, pode repor a deficiência de ADH derivado da neuro-hipófise e, conseqüentemente, tratar o diabetes insípido neurogênico. D. No diabetes 
insípido nefrogênico, o gene do receptor V2 sofre mutação, e esse receptor está ausente ou não responde à estimulação pelo ADH. A ausência de receptores 
V2 funcionais impede a célula de responder ao ADH com aumento na expressão dos canais de água. No momento atual, não existe nenhuma intervenção 
farmacológica específica para o tratamento do diabetes insípido nefrogênico.
para o diabetes insípido nefrogênico. O hipotálamo também 
representa um alvo terapêutico promissor para novos fármacos 
destinados a controlar transtornos do apetite.
n Leituras Sugeridas
Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart fai-
lure. J Am Coll Cardiol 2005;46:1785–1791. (Informações sobre 
os antagonistas experimentais da vasopressina.)
Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: structure and function. Physiol Rev 
2005;85:495–522. (Revisão dos avanços recentes na pesquisa de 
grelina e de GHS-R.)
Schlechte JA. Prolactinoma. N Engl J Med 2003;349:2035–2041. 
(Informações clínicas sobre os prolactinomas.)
Surya S, Barkan AL. GH receptor antagonist: mechanism of action
and 
clinical utility. Rev Endocr Metab Disord 2005;6:5–13. (Excelente 
discussão acerca dos novos tratamentos para acromegalia.)
Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise | 445
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446 | Capítulo Vinte e Cinco
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