32 - Farmacologia das Infecções Bacterianas - Replicação Transcrição e Tradução do DNA

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Farmacologia das Infecções Bacterianas: 
Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
32
Marvin Ryou e Donald M. Coen
Introdução
Caso
Bioquímica da Replicação, Transcrição e Tradução do DNA 
Procariótico
Estrutura do DNA
Replicação e Segregação do DNA e Topoisomerases
Transcrição Bacteriana
Síntese de Proteínas Bacterianas
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidores das Topoisomerases: Quinolonas
Inibidores da Transcrição: Derivados da Rifamicina
Inibidores da Tradução
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade 
Ribossômica 30S
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade 
Ribossômica 50S
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
As diferenças bioquímicas fundamentais observadas entre as 
bactérias e os seres humanos são exploradas no desenvolvi-
mento e uso clínico de antibióticos. Os processos do dogma 
central — replicação, transcrição e tradução do DNA — com-
partilham muitas semelhanças entre bactérias e seres humanos. 
Entretanto, existem diferenças importantes na bioquímica dos 
processos do dogma central dos procariotas (i. é, bactérias), em 
comparação com aqueles dos eucariotas (i. é, seres humanos). 
Três dessas diferenças são utilizadas como alvos pelos agen-
tes quimioterápicos antibacterianos: (1) as topoisomerases, que 
regulam o superenrolamento do DNA e medeiam a segregação 
das fitas replicadas de DNA; (2) as RNA polimerases, que trans-
crevem o DNA em RNA; e (3) os ribossomos, que traduzem o 
RNA mensageiro (mRNA) em proteína.
Os antibióticos quinolonas são agentes de amplo espec-
tro; não apenas inibem certas topoisomerases, como também 
convertem essas enzimas em agentes que provocam lesão do 
DNA. Os derivados da rifamicina ligam-se à RNA polimerase 
bacteriana e a inibem. (Um desses derivados, a rifampicina, 
constitui a base do tratamento da tuberculose.) Diversos fárma-
cos ligam-se aos ribossomos bacterianos, inibindo a síntese de 
proteína. Especificamente, os aminoglicosídios, as tetraciclinas 
e as espectinomicinas ligam-se à subunidade ribossomal 30S, 
enquanto os macrolídios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as 
estreptograminas e as oxazolidinonas têm como alvo a subu-
nidade ribossomal 50S. Em geral, esses inibidores da síntese 
de proteínas atuam sobre microrganismos tanto Gram-positivos 
quanto Gram-negativos e, portanto, têm ampla aplicação clínica 
(ver Cap. 33 para uma discussão das bactérias Gram-positivas 
e Gram-negativas). Este capítulo procede a uma revisão sucinta 
da bioquímica dos processos do dogma central nos procariotas 
e analisa certas diferenças relevantes entre esses processos nos 
procariotas e eucariotas. A partir dessa base, o capítulo dis-
cute os mecanismos pelos quais os inibidores farmacológicos 
interrompem a replicação, a transcrição e a tradução do DNA 
bacteriano.
nn Caso
Verão de 1976. Os participantes de uma convenção dos Legionários 
Americanos, em Philadelphia, ficam gravemente doentes com um 
tipo misterioso de pneumonia. O surto ocorre no Bellevue Stratford 
Hotel, onde 150 hóspedes e 32 visitantes contraem a “doença 
dos Legionários”. A doença leva 29 vítimas à morte. As colorações 
convencionais para escarro, as culturas e até mesmo as amostras 
de necropsia não revelam nenhum patógeno consistente. O terror 
de uma doença epidêmica desconhecida espalha rumores e relatos 
inéditos de gases venenosos, suprimentos contaminados de água, 
terrorismo e vírus mortíferos.
Vários meses depois, equipes de pesquisa laboratoriais e de 
campo dos Centers for Disease Control and Prevention (Centros 
para Controle de Doença e Prevenção) (CDC) identificam a bac-
téria Gram-negativa aeróbica causal e a denominam Legionella 
pneumophila. Observa-se que os casos tratados com eritromicina 
e tetraciclina apresentam melhores desfechos do que aqueles tra-
tados com outros fármacos. Hoje em dia, a eritromicina e outros 
macrolídios, a claritromicina e a azitromicina, são freqüentemente 
utilizados no tratamento da doença dos Legionários, bem como 
548 | Capítulo Trinta e Dois
no tratamento de muitas infecções por clamídias, estreptococos e 
estafilococos.
QUESTÕES
n 1. Quais as etapas no processo de tradução que são bloquea-
das pelas tetraciclinas e pelos macrolídios?
n 2. Como as bactérias desenvolvem resistência a esses fármacos 
e a outros inibidores da transcrição e tradução?
n 3. Por que os macrolídios são bacteriostáticos, enquanto alguns 
antibióticos, como as quinolonas e os aminoglicosídios, são 
bactericidas?
n 4. Por que os macrolídios constituem um tratamento efetivo 
na doença dos Legionários?
BIOQUÍMICA DA REPLICAÇÃO, TRANSCRIÇÃO E 
TRADUÇÃO DO DNA PROCARIÓTICO
O dogma central da biologia molecular começa com a estrutura 
do DNA, a macromolécula que transporta a informação gené-
tica. Para transmitir toda a informação genética de uma célula 
para duas células-filhas, o DNA parental precisa ser copiado 
em sua totalidade (replicação), e as duas cópias resultantes 
devem ser segregadas — uma cópia para cada célula-filha. Para 
expressar os genes que se encontram no DNA, essas porções 
específicas do DNA são copiadas (transcrição) em RNA. A 
seguir, ocorre leitura de alguns RNA (mRNA) (tradução) pela 
maquinaria de síntese protéica para a produção de proteínas. 
Outros RNA, como o RNA de transferência (tRNA) e o RNA 
ribossomal (rRNA), desempenham funções complexas, que são 
essenciais à síntese de proteínas. A discussão que se segue sobre 
esses processos procarióticos é simplificada para ressaltar as 
etapas que são inibidas pelos antibióticos.
ESTRUTURA DO DNA
O DNA é constituído de duas fitas de desoxirribonucleotídios 
polimerizados que se enrolam um ao redor do outro em uma 
conformação de “dupla hélice”. O grupo 5�-hidroxila de cada 
anel desoxirribose do nucleotídio liga-se, através de um grupo 
fosfato, ao grupo 3�-hidroxila do nucleotídio seguinte, forman-
do, assim, o arcabouço fosfodiéster de cada lado da “escada” 
dupla helicoidal (Figs. 32.1 e 32.2). As purinas adenina (A) e 
guanina (G) e as pirimidinas timina (T) e citosina (C), que 
estão ligadas de modo covalente ao anel de desoxirribose, asso-
ciam-se entre si (A com T, G com C) através de pontes de 
hidrogênio, formando os “degraus” da escada (Fig. 32.2). É a 
seqüência linear de bases que codifica a informação genética 
de uma célula. O Cap. 37 procede a uma revisão do processo 
de síntese dos precursores nucleotídicos dessas bases. A estru-
tura do DNA é essencialmente a mesma nos procariotas e nos 
eucariotas. Todavia, os cromossomos procarióticos consistem, 
habitualmente, em DNA circular, enquanto os cromossomos 
eucarióticos, incluindo os dos seres humanos, consistem em 
moléculas lineares.
REPLICAÇÃO E SEGREGAÇÃO DO DNA E 
TOPOISOMERASES
A replicação exata e a segregação do DNA bacteriano para 
as células-filhas envolvem numerosas etapas, muitas das quais 
podem constituir alvos apropriados para agentes antibacteria-
nos. Até o momento, as enzimas nesse processo que têm sido 
utilizadas como alvo com maior sucesso são as topoisome-
rases. Essas enzimas desempenham diversas funções durante 
a replicação e a segregação do DNA.
Durante a replicação do DNA, as fitas complementares 
de DNA são sintetizadas de modo bidirecional, formando as 
denominadas duas forquilhas de replicação. Para iniciar esse 
processo, as duas fitas de DNA que compõem a dupla hélice 
devem se desenrolar e se separar. Ao fazê-lo, as fitas de DNA 
formam “superenrolamentos”, em que o polímero helicoidal 
sofre superenrolamento à medida que gira na mesma direção da 
volta da hélice. (Esse processo assemelha-se ao que ocorre com 
os fios de telefone durante o seu uso.) Os superenrolamentos 
aumentam a tensão nas fitas de DNA e, portanto, interferem 
no desenrolamento adicional. Na ausência de um processo para 
aliviar a tensão criada pelos
superenrolamentos, todo o cro-
mossomo deveria girar; esse processo seria complexo e iria 
consumir energia, podendo emaranhar toda a molécula. 
Quando a replicação do DNA é concluída, as duas cópias 
filhas de DNA enrolam-se uma em torno da outra. Nas bac-
térias, como os cromossomos são circulares, as cópias filhas 
enlaçadas formam anéis entrelaçados (catenanos). Esses anéis 
entrelaçados devem ser separados (resolvidos) antes de sua 
segregação para as células-filhas.
As topoisomerases desempenham ambas as funções — 
remoção do excesso de superenrolamento do DNA durante 
a sua replicação e separação do DNA filho entrelaçado. As 
topoisomerases catalisam essas atividades através de ruptura, 
Base nitrogenada 
O
HO
HH
HH
PO
O-
O
Base nitrogenada
O
HO
HH
HH
PO
O-
O
O
HO
HH
HH
O
P
O-
O
O
1'
2'3'
4'
5' O
HO
HH
HH
O
Base nitrogenada
Extremidade 5'
Extremidade 3'
Ligação 3'-5' 
fosfodiéster
β-D-2-desoxirribose
Fig. 32.1 Estrutura do arcabouço do DNA. O DNA é um polímero de 
nucleotídios em que uma ligação fosfodiéster une os açúcares 2�desoxirribose 
de cada nucleotídio vizinho. A ligação fosfodiéster liga 3�-OH de uma 
desoxirribose a 5�-OH da desoxirribose seguinte, formando, assim, o arcabouço 
da fita de DNA.
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 549
rotação e religação das fitas de DNA. Existem dois tipos de 
topoisomerases. As topoisomerases tipo I formam e reúnem 
quebras de fita simples no DNA, diminuindo o superenrolamen-
to positivo (Fig. 32.3). As topoisomerases tipo II executam 
essas funções de nuclease e ligase em ambas as fitas de DNA 
(Fig. 32.4). Ambos os tipos de topoisomerases podem remover 
o excesso de superenrolamento do DNA durante a sua replica-
ção. Entretanto, apenas as topoisomerases tipo II podem resol-
ver as cópias entrelaçadas de DNA de fita dupla para permitir 
a segregação do DNA nas células-filhas. As enzimas do tipo II 
são mais complexas e mais versáteis do que as topoisomerases 
do tipo I, e a enzima do tipo II é utilizada como alvo molecular 
mais freqüente para agentes quimioterápicos.
O mecanismo de ação da topoisomerase tipo II ocorre em 
duas etapas. Em primeiro lugar, a enzima liga-se a um segmento 
de DNA e forma ligações covalentes com fosfatos de cada fita, 
cortando, assim, ambas as fitas. Em segundo lugar, a enzima 
produz estiramento do DNA da mesma molécula para passar 
através da quebra, aliviando o superenrolamento (Fig. 32.4). 
Essa passagem de DNA de fita dupla através de uma quebra 
de fita dupla é que permite a separação das cópias entrelaçadas 
de DNA após a replicação e, portanto, a segregação do DNA 
nas células-filhas.
Existem duas topoisomerases do tipo II bacterianas princi-
pais. A primeira a ser identificada, a DNA girase, é uma topoi-
somerase tipo II bacteriana que é incomum pela sua capacidade 
de introduzir superenrolamentos negativos antes da separação 
das fitas de DNA, neutralizando, assim, os superenrolamentos 
positivos que se formam à medida que as fitas se desenrolam. 
A segunda topoisomerase tipo II principal é a topoisomerase 
IV. A DNA girase é particularmente crucial para a segregação 
em algumas bactérias, enquanto a topoisomerase IV é a enzima 
crítica em outras bactérias. 
Como o superenrolamento é importante tanto para a trans-
crição quanto para a segregação, as topoisomerases também 
influenciam esse processo do dogma central. Em virtude de 
suas múltiplas funções, as topoisomerases estão habitual-
mente envolvidas com o DNA, e esse aspecto é importante 
para o seu papel como alvo de fármacos. Essas enzimas 
não apenas são importantes como alvos de agentes antibac-
terianos, mas também como alvos para a quimioterapia do 
câncer (ver Cap. 37).
TRANSCRIÇÃO BACTERIANA
A expressão gênica começa com uma transcrição, que envolve 
a síntese de transcritos de RNA de fitas simples a partir de um 
molde de DNA. A transcrição é catalisada pela enzima RNA 
polimerase. Nas bactérias, cinco subunidades (2 �, 1 �, 1 �� 
e 1 �) associam-se para formar a holoenzima. Conforme dis-
cutido adiante, a subunidade � é fundamental para iniciar a 
transcrição, enquanto o restante da enzima RNA polimera se — 
também conhecida como enzima cerne — contém o mecanismo 
catalítico para a síntese de RNA.
O processo de transcrição ocorre em três estágios: inicia-
ção, alongamento e término (Fig. 32.5). Durante a iniciação, a 
holoenzima, a RNA polimerase, separa as fitas de um segmento 
curto do DNA de dupla hélice após o reconhecimento de um 
sítio proximal pela sua subunidade �. Uma vez desenrolada 
a dupla hélice para formar um molde de fita simples, a RNA 
polimerase inicia a síntese de RNA em um ponto de iniciação no 
DNA. Durante o alongamento, a RNA polimerase sintetiza uma 
fita de RNA complementar, unindo os trifosfatos de ribonucleo-
sídio através de ligações fosfodiéster. No processo, a subunida-
de � dissocia-se da holoenzima. A síntese de RNA prossegue 
na direção 5�→3�, de modo que a fita de RNA nascente emerge 
da enzima até atingir uma seqüência de término.
A enzima RNA polimerase difere entre bactérias e seres 
humanos e, portanto, pode servir de alvo seletivo para a ação 
de agentes antibacterianos. Nas bactérias, uma RNA polime-
rase sintetiza todo o RNA na célula (à exceção dos primers 
de RNA curtos necessários para a replicação do DNA, que 
N
NN
N
N N N
O
O
desoxirribose
desoxirribose
H
H H
N
NN
N
O
N
desoxirribose
N N
N
O
desoxirriboseH
H
H
H
H
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
base
ase
O
HO
HH
HH
PO
O-
O
b
se
O
HO
HH
HH
PO
O-
O
O
A
C
B
Fig. 32.2 Pontes de hidrogênio entre fitas de DNA. A e B. As linhas 
tracejadas indicam pontes de hidrogênio entre bases complementares em 
fitas de DNA opostas. A adenina (A) e a timina (T) formam duas pontes de 
hidrogênio, enquanto a guanina (G) e a citosina (C) formam três pontes de 
hidrogênio. C. Esses pares de bases A−T e G−C formam os “degraus da escada” 
de dupla hélice do DNA. Observe que os componentes de desoxirribose e as 
ligações fosfodiéster estão localizados fora da dupla hélice de DNA, enquanto 
as bases purinas e pirimidinas encontram-se no centro da molécula de DNA.
550 | Capítulo Trinta e Dois
Mecanismo de 
rotação da fita
Ligação
Topoisomerase tipo I
Quebra
Rotação Quebra
Rotação
Junção Passagem Camptotecinas
Junção
Ligação
Fusão
Mecanismo de 
passagem da fita
Fig. 32.3 Regulação do superenrolamento do DNA 
pelas topoisomerases tipo I. Foram propostos dois 
mecanismos para a ação das topoisomerases tipo I. 
No modelo de rotação da fita, a topoisomerase tipo 
I liga-se às fitas opostas da dupla-hélice de DNA. A 
seguir, a topoisomerase rompe uma fita e permanece 
ligada a uma das extremidades rompidas (círculo cinza 
cheio). A extremidade não ligada da fita rompida pode 
desenrolar-se em uma ou mais voltas e, a seguir, 
unir-se (religar-se) à fita parental. No modelo de 
passagem da fita, a ligação da topoisomerase tipo I 
à dupla-hélice do DNA resulta em fusão (separação) 
das duas fitas de DNA. A seguir, a topoisomerase ligada 
ao DNA introduz uma ruptura em uma fita, enquanto 
permanece ligada a cada extremidade da fita de RNA 
rompida (círculos azuis cheios). A seguir, a fita rompida 
passa através da hélice e é unida (religada), resultando 
no desenrolamento efetivo do DNA. As camptotecinas, 
que são utilizadas na quimioterapia do câncer (ver Cap. 
37), inibem a junção da fita quebrada do DNA após a 
passagem da fita.
B C
F E D
ATP
ATP
Segmento G
Domínio de 
ATPase
Domínio B'
Domínio A'
Topoisomerase 
tipo II
Segmento T
ADP + Pi
Quinolonas (inibem
a enzima bacteriana)
Antraciclinas
Epipodofilotoxinas
Ansacrina
(inibem a enzima humana)
A
ATP
ATPATPATPATPATPATP
Fig. 32.4 Regulação do superenrolamento do DNA pelas topoisomerases tipo II. A. As enzimas topoisomerases tipo II contêm domínios A�, B� e de ATPase. 
Os domínios A� e B� envolvem um segmento da dupla hélice do DNA (segmento G). B. A interação com o segmento G induz uma alteração na conformação 
da topoisomerase tipo II, induzindo o seu “fechamento” ao redor do segmento G do DNA. C. O ATP liga-se aos domínios de ATPase da topoisomerase e um 
segundo segmento da dupla hélice de DNA (segmento T) entra e é “fechado” nos domínios B�. D. Quando a enzima está envolvida com ambos os segmentos 
de DNA, a topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA. E. Esse corte de fita dupla no segmento G permite a passagem do segmento T através 
do segmento G para o lado oposto da topoisomerase. F. O segmento T é liberado da topoisomerase, e o corte do segmento G é religado. O ATP é hidrolisado 
a ADP, este dissocia-se da topoisomerase, e o ciclo recomeça. O resultado de cada ciclo consiste em trocar o número de voltas do DNA por uma ou, quando 
duas moléculas separadas de DNA circular estão envolvidas, em resolver catenanos. Os antibióticos da quinolona inibem a passagem do segmento T e a 
religação do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em concentrações terapêuticas, as quinolonas também promovem a dissociação 
das subunidades da topoisomerase, resultando em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactéria. Diversas classes de agentes quimioterápicos para 
o câncer, incluindo as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a ansacrina, inibem a passagem do segmento T e a religação do segmento G quebrado pelas 
topoisomerases tipo II humanas, causando, assim, rupturas do DNA de fita dupla e induzindo a apoptose das células cancerosas (ver Cap. 37).
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 551
são produzidos pela primase). Além disso, a RNA polime-
rase bacteriana é constituída apenas de 5 subunidades. Em 
contrapartida, os eucariotas expressam três RNA polimerases 
diferentes e cada enzima é consideravelmente mais complexa 
na estrutura de suas subunidades do que a enzima bacteriana 
correspondente. Por exemplo, a RNA polimerase eucariótica 
do tipo II, que sintetiza os precursores do mRNA, consiste em 
8 a 12 subunidades.
SÍNTESE DE PROTEÍNAS BACTERIANAS
Uma vez sintetizados os transcritos de mRNA, esses transcri-
tos são traduzidos pelo mecanismo de tradução das bactérias. 
Embora o processo global de tradução seja semelhante nas bac-
térias e nos organismos superiores, existem várias diferenças 
nos detalhes dos mecanismos que podem ser utilizadas para fins 
farmacológicos. Em particular, o número e a composição de 
moléculas de rRNA diferem entre os ribossomos bacterianos e 
humanos. Por conseguinte, os ribossomos bacterianos também 
podem servir como alvos seletivos para antibióticos.
O ribossomo de uma bactéria representativa, Escherichia 
coli, possui um coeficiente de sedimentação de 70S e é consti-
tuído de uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. A subu-
nidade 30S contém uma única molécula de rRNA de 16S e 21 
proteínas diferentes, enquanto a subunidade 50S contém duas 
moléculas de rRNA — rRNA de 23S e rRNA de 5S — e mais 
de 30 proteínas diferentes. O rRNA, mais do que os compo-
nentes protéicos do ribossomo, é o elemento responsável pelas 
atividades-chave do ribossomo: a decodificação do mRNA, a 
ligação dos aminoácidos uns aos outros e a translocação do 
processo de tradução. O ribossomo 70S contém dois sítios que 
se ligam aos tRNA durante a tradução: o sítio P ou “peptidil”, 
que contém a cadeia peptídica em crescimento, e o sítio A ou 
“aminoacil” (também conhecido como sítio “aceptor”) que 
se liga às moléculas de tRNA que chegam, transportando os 
diversos aminoácidos (Fig. 32.6). (Existe também um sítio E ou 
“de saída” (“exit”), que se liga aos tRNA que foram utilizados 
durante a tradução antes de serem ejetados do ribossomo.
A tradução, à semelhança da transcrição, também pode ser 
dividida em três etapas (Fig. 32.7). Durante a iniciação, os 
componentes do sistema de tradução são montados. Em pri-
meiro lugar, o mRNA une-se à subunidade 30S do ribossomo 
bacteriano e a uma molécula específica de tRNA ligada à metio-
nina formilada (fMet), o primeiro aminoácido codificado por 
todo mRNA bacteriano. A molécula de tRNA-metionina formi-
lada (fMet-tRNAf) liga-se a seu códon de iniciação (AUG) no 
mRNA. A seguir, a subunidade 50S une-se com a subunidade 
RNA polimerase
(holoenzima α2ββ'σ)
Início
RNA nascente
RNA
Fita molde
Movimento da polimerase
Sítio de alongamento
A Iniciação
B Alongamento
C Terminação
α2ββ'
α2ββ'
5'
3'
σ
Fig. 32.5 Transcrição dos procariotas. A. Durante a iniciação, a holoenzima 
RNA-polimerase (�2����) procura e reconhece seqüências promotoras no DNA. 
A seguir, a holoenzima separa as fitas da dupla hélice de DNA, expondo o sítio 
de iniciação para transcrição. B. Durante o alongamento, o cerne da enzima 
(sem a subunidade �) sintetiza a nova fita de RNA na direção 5�→3� utilizando 
a fita de DNA desenrolada como molde. A RNA polimerase separa as fitas 
da dupla hélice de DNA à medida que se desloca ao longo da fita molde, 
expulsando a extremidade 5� do transcrito atrás dela. A rifampicina bloqueia 
o alongamento através da formação de um complexo com a subunidade � da 
RNA polimerase (não indicada). C. Ao alcançar uma seqüência de término, o 
DNA, o cerne da enzima e o RNA recém-sintetizado separam-se.
Ribossomo 70S
Subunidade 50S
(rRNA 23S, rRNA 5S, 
mais de 30 proteínas)
Macrolídios
Cloranfenicol
Lincosamidas
Estreptograminas
Oxazolidinonas
Aminoglicosídios
Espectinomicina
Tetraciclinas
Subunidade 30S
(rRNA 16S, 21 proteínas)
P A
Fig. 32.6 O ribossomo 70S procariótico. O ribossomo 70S procariótico 
consiste em uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. Cada subunidade 
é constituída de RNA ribossomal (rRNA) e de numerosas proteínas. Os rRNA 
são responsáveis pela maior parte das atividades importantes do ribossomo e 
constituem os alvos de antibióticos que inibem a tradução. Os aminoglicosídios, 
a espectinomicina e as tetraciclinas ligam-se ao rRNA 16S na subunidade 30S, 
inibindo a sua atividade. Os macrolídios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as 
estreptograminas e as oxazolidinonas ligam-se ao 23S na subunidade 50S, 
inibindo a sua atividade. A, sítio aminoacil (sítio de ligação aminoacil tRNA); 
P, sítio peptidil (sítio de ligação do tRNA que está unido de modo covalente 
à cadeia peptídica em alongamento).
552 | Capítulo Trinta e Dois
30S para formar o ribossomo 70S completo. Nesse estágio, a 
molécula fMet-tRNAf ocupa o sítio P do ribossomo 70S.
O alongamento envolve a adição de aminoácidos à extre-
midade carboxila da cadeia polipeptídica em crescimento, à 
medida que o ribossomo desloca-se da extremidade 5� para a 
extremidade 3� do mRNA que está sendo traduzido. As molécu-
las de tRNA que transportam aminoácidos específicos (aminoa-
cil tRNA) penetram no sítio A ribossômico e formam pares de 
bases com seus códons complementares no mRNA. A utilização 
do tRNA correto exige não apenas o reconhecimento anticódon-
códon entre tRNA e mRNA, respectivamente, como também 
funções de decodificação desempenhadas pelo rRNA 16S na 
subunidade ribossômica 30S. A peptidil transferase, uma enzi-
ma cuja atividade deriva do rRNA de 23S da subunidade 50S 
(i. é, a peptidiltransferase é uma ribozima), catalisa a formação 
de uma ligação peptídica entre o fMet e o aminoácido seguinte. 
A ligação peptídica une fMet ao próximo aminoácido, que, por 
sua vez, está ligado ao tRNA no sítio A (i. é, o tRNA no sítio 
A “aceitou” a fMET). Uma vez formada a ligação
peptídica, o 
ribossomo avança três nucleotídios em direção à extremidade 
3� do mRNA. Nesse processo, o tRNAf, que estava original-
mente ligado à fMet, é ejetado do sítio P (e liga-se ao sítio E), 
o tRNA que está agora ligado a dois aminoácidos desloca-se 
do sítio A para o sítio P desocupado, o sítio A torna-se dispo-
nível, e o peptídio em crescimento emerge do túnel de saída 
do ribossomo. Esse processo é conhecido como translocação. 
Dessa maneira, o alongamento da cadeia polipeptídica resulta 
de múltiplos ciclos de ligação de aminoacil tRNA ao sítio A, 
formação de ligação peptídica e translocação.
Durante o processo de terminação, proteínas específicas, 
denominadas fatores de liberação, reconhecem o códon de 
terminação no sítio A e ativam a liberação da proteína recém-
sintetizada e a dissociação do complexo ribossoma–mRNA. Em 
pelo menos alguns casos, esse processo parece envolver um 
mimetismo estrutural dos tRNA pelos fatores de liberação.
Convém ressaltar três aspectos gerais relativos à tradução 
nas bactérias. Em primeiro lugar, as duas subunidades ribos-
sômicas demonstram funções segregadas: a subunidade 30S é 
responsável pela decodificação exata da mensagem do mRNA, 
enquanto a subunidade 50S catalisa a formação das ligações 
peptídicas. Entretanto, a translocação parece envolver ambas as 
subunidades. Em segundo lugar, o mecanismo catalítico reside 
no componente de RNA do ribossomo, e não nas proteínas 
ribossômicas. Em outras palavras, é o rRNA que “executa o 
trabalho”. Em terceiro lugar, os inibidores da síntese protéica 
bloqueiam o processo de tradução em diferentes etapas.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A elucidação dos mecanismos de ação dos agentes descritos 
adiante teve essencialmente como base o campo da genética 
bacteriana. Em particular, os alvos moleculares dos antibióticos 
foram identificados a partir do isolamento de bactérias resis-
tentes a determinado antibiótico (p. ex., rifampicina), seguido 
da demonstração de que a molécula-alvo (p. ex., RNA polime-
rase) exibe resistência bioquímica ao antibiótico e, por fim, de 
que a mutação causadora da resistência a fármaco reside no 
gene que codifica o alvo. Pesquisas mais recentes, utilizando 
a espectroscopia de ressonância magnética nuclear e a cris-
talografia de raio X, elucidaram ainda mais as estruturas dos 
alvos, bem como a natureza molecular das várias interações 
fármaco-alvo.
fMet-tRNA
mRNA
tRNA
fMet
Complexo de iniciação
Ribossomo 70S
tRNA 
carregado
Aminoácido
Ligação 
do tRNA
Oxazolidinonas?
(50S, Sítio P)
+ 50S
30S
tRNA 
carregado
P A
P A
P A P A
Tetraciclinas (30S)
Aminoglicosídios (30S)
Cloranfenicol
(50S, sítio A)
Lincosamidas 
(50S, sítios A e P)
Espectinomicina (30S)
Oxazolidinonas? (50S, sítio P)
Macrolídios (50S, túnel de saída)
Estreptograminas
Decodificação
Formação da 
ligação peptídica
Translocação e 
movimento do peptídio 
(saída)
Ligação 
do tRNA
Fig. 32.7 Tradução procariótica. A tradução procariótica começa com a 
montagem de um complexo contendo uma subunidade ribossômica 30S, 
mRNA, tRNA ligado à formil-metionina (fMet-tRNA) e uma subunidade 
ribossômica 50S. Esta etapa de montagem depende da ligação do fMet-
tRNA a um códon iniciador no mRNA. O ribossomo 70S, após o processo de 
montagem, contém dois sítios de ligação, designados como sítios aminoacil 
(A) e peptidil (P). O sítio A recebe os códons tripleto de mRNA que chegam 
e permite a ligação do tRNA ligado ao aminoácido correspondente (i. é, tRNA 
carregado) a seu respectivo tripleto. A função decodificadora do rRNA 16S ajuda 
a assegurar a ligação do códon do mRNA ao tRNA correto. Após a entrada 
de tRNA carregado no sítio A, a atividade de peptidiltransferase do rRNA 23S 
catalisa a formação de uma ligação peptídica entre o aminoácido que ocupa o 
sítio A e a extremidade carboxi-terminal do peptídio nascente que se encontra 
no sítio P. Uma vez formada a ligação peptídica, o complexo tRNA–mRNA é 
translocado do sítio A para o sítio P, a molécula de tRNA que ocupou o sítio 
P dissocia-se deste sítio, e a cadeia polipeptídica em alongamento desloca-se 
através do túnel de saída. Nesse estágio, o sítio A está vazio e a introdução da 
próxima molécula de tRNA carregada no sítio A completa o sítio. A tradução 
prossegue até que um códon de terminação seja encontrado no mRNA, quando 
a proteína recém-sintetizada é então liberada do ribossomo.
Os agentes farmacológicos que inibem a tradução interferem nas 
atividades do ribossomo procariótico. Os aminoglicosídios ligam-se ao rRNA 
na subunidade 30S e permitem a ligação de tRNA incorretos ao mRNA; as 
tetraciclinas bloqueiam a ligação do aminoacil-tRNA ao sítio A; o cloranfenicol e 
as lincosamidas inibem a atividade de peptidil transferase da subunidade 50S. 
A espectinomicina, os macrolídios e as estreptograminas inibem a translocação 
dos peptídios. Os mecanismos de ação das oxazolidinonas são incertos, porém 
alguns sítios possíveis de ação estão indicados.
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 553
INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES:
Quinolonas
As quinolonas constituem uma importante classe de antibióti-
cos bacterianos, que atuam através da inibição das topoisome-
rases tipo II bacterianas. Uma das primeiras quinolonas de uso 
clínico foi o ácido nalidíxico (Fig. 32.8), e o mecanismo de 
ação das quinolonas foi elucidado, em grande parte, através 
do estudo desse fármaco. As quinolonas mais recentemente 
introduzidas são, em sua maioria, fluoradas, incluindo o cipro-
floxacino, o ofloxacino e o levofloxacino. Estas quinolonas e 
outras quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas) são identifi-
cadas pelos seus nomes genéricos, que tipicamente terminam 
com “floxacino” (Fig. 32.8). As fluoroquinolonas são ampla-
mente utilizadas no tratamento de infecções urogenitais, respi-
ratórias e gastrintestinais comuns causadas por microrganismos 
Gram-negativos, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae, 
Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria 
gonorrhoeae e Enterobacter, Salmonella e espécies de Shi-
gella. Tipicamente, as bactérias desenvolveram resistência às 
quinolonas através de mutações cromossômicas nos genes que 
codificam as topoisomerases tipo II ou através de alterações na 
expressão das purinas e bombas de efluxo das membranas que 
determinam a concentração de fármaco no interior das bacté-
rias. Os efeitos adversos, que são infreqüentes, podem incluir 
náusea, vômitos e diarréia. 
As quinolonas atuam através da inibição de uma ou de 
ambas as topoisomerases tipo II procarióticas em bactérias 
sensíveis, a DNA girase (topoisomerase II) e a topoisomerase 
IV. A seletividade de ação contra as topoisomerases bacterianas 
resulta de diferenças na estrutura entre as formas procarióticas e 
eucarióticas dessas enzimas. As quinolonas inibem primariamen-
te a DNA girase nos microrganismos Gram-negativos e também 
inibem a topoisomerase IV nos microrganismos Gram-positivos, 
como Staphylococcus aureus. Como o S. aureus resistente é dis-
seminado, as quinolonas são menos efetivas no tratamento das 
infecções causadas por essa espécie de bactéria. Por conseguinte, 
essa classe de fármacos é utilizada com mais freqüência no tra-
tamento de infecções por microrganismos Gram-negativos.
O mecanismo de ação das quinolonas envolve a subversão 
da função das topoisomerases tipo II procarióticas. Normal-
mente, as topoisomerases II ligam-se a ambas as fitas de uma 
molécula de DNA e as quebram, permitindo que outro frag-
mento da mesma molécula passe através da quebra do DNA de 
dupla fita (Fig. 32.4). As quinolonas inibem essas enzimas antes 
que o segundo segmento de DNA possa passar, estabilizando, 
assim, a forma do complexo em que houve quebra do políme-
ro do DNA. As quinolonas, quando presentes em
baixas con-
centrações, inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II, 
sendo a sua ação bacteriostática. Entretanto, quando presentes 
em altas concentrações — que são rapidamente alcançadas nos 
pacientes tratados — as quinolonas convertem as topoisome-
rases em agentes que lesam o DNA ao estimular a dissociação 
das subunidades da enzima do DNA quebrado. O DNA com 
dupla quebra não pode ser replicado, e não pode haver transcri-
ção através dessas quebras. A dissociação da topoisomerase do 
DNA e/ou a resposta bacteriana à quebra de dupla fita levam 
finalmente à morte celular. Por conseguinte, as quinolonas em 
doses terapêuticas são antibióticos bactericidas.
INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO:
Derivados da Rifamicina
A rifampicina e seu derivado estrutural, a rifabutina, são 
dois derivados semi-sintéticos do antibiótico de ocorrência 
natural, a rifamicina B (Fig. 32.8). Embora a rifampicina 
possa ser utilizada para profilaxia da doença meningocócica e 
tratamento de algumas outras infecções bacterianas, seu prin-
cipal uso é no tratamento da tuberculose e de outras infecções 
micobacterianas. A rifampicina mostra-se particularmente 
efetiva contra micobactérias que residem em fagossomos, 
visto que é bactericida para bactérias tanto intracelulares 
quanto extracelulares. Além disso, a rifampicina aumenta a 
atividade in vitro da isoniazida, outro fármaco de primeira 
N
OH
OH OH
N
CH3COO
CH3O
OH
O
O
OH O
O
N
COOH
O
N
COOHF
N
HN
O N N
NH
OH
OH O
CH3COO
CH3O
N
O
O
OH O
O
NH
N
NH
Ácido nalidíxico 
Ciprofloxacina
Rifampicina
Rifabutina
Fig. 32.8 Estruturas dos agentes 
antimicrobianos cujos alvos 
consistem nas topoisomerases 
e transcrição bacterianas. O 
ácido nalidíxico e o ciprofloxacino 
são antibióticos da quinolona que 
inibem as topoisomerases tipo 
II bacterianas. A rifampicina e a 
rifabutina inibem a RNA polimerase 
DNA-dependente bacteriana.
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Highlight
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Highlight
554 | Capítulo Trinta e Dois
linha utilizado na terapia de combinação da tuberculose (ver 
Caps. 33 e 39).
A rifampicina exerce sua atividade bactericida através da for-
mação de um complexo estável com a RNA polimerase DNA-
dependente bacteriana, inibindo, assim, a síntese de RNA. O 
alvo da rifampicina é a subunidade � da RNA polimerase bac-
teriana. O fármaco permite o início da transcrição mas bloqueia, 
em seguida, o alongamento quando o RNA nascente atinge um 
comprimento de 2 a 3 nucleotídios. O mecanismo exato desse 
processo ainda não foi totalmente elucidado; no caso de certas 
RNA polimerases bacterianas há evidências de que a rifampicina 
provoca oclusão da via pela qual o RNA nascente emerge da 
enzima. A rifampicina exibe uma alta seletividade para as bac-
térias, visto que as polimerases dos mamíferos (até mesmo as 
das mitocôndrias, que são consideradas semelhantes às dos pro-
cariotas) são inibidas pela rifampicina apenas em concentrações 
muito mais altas. Por conseguinte, a rifampicina é geralmente 
bem tolerada, e a incidência de efeitos adversos (tipicamente 
exantema, febre, náusea, vômitos e icterícia) é baixa. 
Como o rápido desenvolvimento de resistência torna a 
monoterapia da tuberculose não apenas ineficaz mas também 
contraproducente, a rifampicina é administrada em associação 
com outros fármacos antituberculose. Experimentos in vitro 
mostraram que um em cada 106 a 108 bacilos da tuberculose 
pode desenvolver resistência à rifampicina através de um pro-
cesso de mutação em uma etapa, que parece ocorrer no sítio 
de ligação do fármaco sobre a polimerase. Entretanto, como 
componente de um esquema terapêutico de múltiplos fármacos, 
a rifampicina pode reduzir acentuadamente a taxa de reativação 
da tuberculose latente (ver Cap. 39).
INIBIDORES DA TRADUÇÃO
Três considerações gerais aplicam-se aos inibidores da tradução 
bacteriana. Em primeiro lugar, o alvo dos inibidores da tradução 
é a subunidade 30S ou 50S do ribossomo bacteriano. Embora 
os detalhes possam ser confusos, como no caso da nova classe 
de oxazolidinonas, a discussão dos inibidores da tradução que 
se segue é apresentada em termos de inibição da 30S versus 
50S (Quadro 32.1).
O segundo aspecto a ser considerado é a seletividade. Além 
de seus efeitos inibitórios sobre os ribossomos bacterianos, 
os inibidores da síntese protéica podem afetar os ribossomos 
mitocondriais ou os ribossomos citosólicos de mamíferos ou 
ambos. A inibição dos ribossomos do hospedeiro constitui 
um mecanismo comum pelo qual esses fármacos provocam 
efeitos adversos. Para alguns antibióticos, como o cloranfeni-
col, a inibição dos ribossomos dos mamíferos representa uma 
grande desvantagem, podendo levar a efeitos adversos graves 
e até mesmo letais. As tetraciclinas também podem inibir os 
ribossomos de mamíferos in vitro; todavia, felizmente, essa 
classe de fármacos concentra-se seletivamente nas células bac-
terianas. Alguns outros inibidores da tradução exercem pouca 
ou nenhuma inibição sobre os ribossomos de mamíferos em 
concentrações clinicamente importantes; para esses agentes, as 
toxicidades que limitam a dose prescrita parecem ser atribuíveis 
a outros mecanismos. A exemplo da maioria dos antibióticos 
de amplo espectro disponíveis por via oral, os efeitos adver-
sos gastrintestinais parecem ser devidos à eliminação da flora 
intestinal normal.
Uma mudança singular e interessante na questão da sele-
tividade surgiu na década de 1990. Foi descoberto que certos 
antibióticos aminoglicosídios, macrolídios e lincosamidas exi-
bem uma certa eficácia contra microrganismos eucarióticos (p. 
ex., protozoários parasitas) que causam infecções oportunistas 
em pacientes com AIDS e em outros indivíduos imunocompro-
metidos. Nesses microrganismos, parece que a atividade dos 
antibióticos pode ser atribuída à inibição da síntese protéica 
das organelas no microrganismo (ver Cap. 35).
O terceiro aspecto a considerar é que a inibição completa 
da síntese protéica não é suficiente para matar uma bactéria. 
As bactérias são capazes de gerar diversas respostas a vários 
tratamentos supressores do crescimento, que permitem a sua 
permanência em um estado dormente até a interrupção do tra-
tamento. Uma dessas respostas permite que a bactéria sobreviva 
à inibição completa da síntese protéica. Em conseqüência, os 
inibidores da síntese protéica são, em sua maioria, bacterios-
táticos. Os aminoglicosídios constituem a principal exceção a 
essa regra.
QUADRO 32.1 Locais e Mecanismos de Ação dos Antibacterianos Inibidores da Tradução
FÁRMACO OU CLASSE DE FÁRMACOS LOCAL DE AÇÃO MECANISMO DE AÇÃO
Fármacos dirigidos contra a subunidade ribossômica 30S
Aminoglicosídios rRNA 16S Induzem uma leitura incorreta; interrompem a síntese protéica em 
concentrações mais altas
Espectinomicina rRNA 16S Inibe a translocação
Tetraciclinas rRNA 16S Bloqueiam a ligação de aminoacil tRNA ao sítio A
Fármacos dirigidos contra a subunidade ribossômica 50S
Macrolídios rRNA 23S Inibem a translocação
Cloranfenicol rRNA 23S Inibe a peptidil transferase ao interferir no posicionamento do tRNA
Lincosamidas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase ao bloquear a cadeia polipeptídica em 
crescimento e ao inibir o sítio A e o sítio P
Estreptograminas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase; provável superposição com o 
mecanismo de ação dos macrolídios
Oxazolidinonas rRNA 23S? Ainda não conhecido
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 555
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a 
Subunidade Ribossômica 30S
Aminoglicosídios
Os aminoglicosídios são utilizados principalmente no trata-
mento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. 
Esses agentes são moléculas de carga
elétrica que não apre-
sentam biodisponibilidade oral, de modo que devem ser admi-
nistrados por via parenteral. Os aminoglicosídios incluem a 
estreptomicina (o primeiro aminoglicosídio, descoberto em 
1944), a neomicina, a kanamicina, a tobramicina, a paro-
momicina, a gentamicina, a netilmicina e a amicacina (Fig. 
32.9). Entre esses aminoglicosídios, a gentamicina, a tobrami-
cina e a amicacina são os mais amplamente utilizados, em vir-
tude de sua menor toxicidade e cobertura mais ampla contra 
os microrganismos-alvo. (Entretanto, até mesmo esses agen-
tes carecem de atividade contra anaeróbios e muitas bactérias 
Gram-positivas.)
Os aminoglicosídios ligam-se ao rRNA 16S da subunidade 
30S e produzem efeitos sobre a síntese protéica que depen-
dem da concentração do fármaco. Os aminoglicosídios, quando 
presentes em baixas concentrações, induzem os ribossomos a 
efetuar uma leitura incorreta do mRNA durante o alongamento, 
levando à síntese de proteínas que contêm aminoácidos incorre-
tos. É lógico deduzir, a partir desse efeito, que os aminoglicosí-
dios interferem na função da subunidade 30S de decodificação 
do mRNA. (Com efeito, estruturas cristalinas de complexos 
de 30S-aminoglicosídio ajudaram enormemente a elucidar o 
processo de decodificação.) O modo pelo qual os aminogli-
cosídios afetam o processo de decodificação está mais bem 
esclarecido no caso da paromomicina, cuja ligação provoca 
uma mudança de conformação que imita a alteração causada 
pela ligação correta de um anticódon de tRNA a um códon de 
mRNA. Acredita-se que essa mudança de conformação faça 
com que a subunidade 30S sinalize a subunidade 50S a for-
mar uma ligação peptídica, mesmo na presença do tRNA no 
sítio A. (A estreptomicina também induz uma leitura incorreta; 
todavia, acredita-se que isso ocorre através de um mecanismo 
diferente.) Em concentrações mais altas, os aminoglicosídios 
inibem a síntese protéica por completo. Ainda não foi elucida-
do o mecanismo exato desse processo; todavia, os ribossomos 
ficam retidos nos códons de iniciação AUG do mRNA. Por fim, 
o acúmulo desses complexos de iniciação anormais interrompe 
a tradução, a despeito da presença de ribossomos que não estão 
ligados ao fármaco.
Ao contrário de outros inibidores da síntese protéica, os ami-
noglicosídios são bactericidas. Essa característica é importante 
no tratamento das infecções graves. Embora não se conheça o 
mecanismo preciso para a atividade bactericida, um modelo 
interessante, desenvolvido pelo falecido Bernard Davis, teve 
certa aceitação (Fig. 32.10). O modelo de Davis concebe a 
ocorrência de morte celular em termos dos efeitos dependen-
tes da concentração de aminoglicosídios. Quando o fármaco 
penetra inicialmente na célula, é precariamente transportado 
através das membranas bacterianas. Nessas concentrações bai-
xas iniciais, ocorre uma leitura incorreta, levando à síntese de 
proteínas aberrantes. Algumas dessas proteínas são inseridas 
nas membranas e determinam a formação de poros, permi-
tindo o fluxo dos aminoglicosídios para o interior da célula, 
onde interrompem por completo a síntese de proteínas. Em 
conseqüência, não pode haver reparo da lesão da membrana, 
e o extravasamento de íons e, posteriormente, de moléculas 
maiores leva à morte da célula.
Outro aspecto importante da atividade dos aminoglicosídios 
é que esses fármacos atuam de modo sinérgico com outros 
agentes, como os �-lactâmicos, que inibem a síntese da parede 
NH
NH
HN
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
NH
H
N
H
OH
H
O
HO
CHO
O
NH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
O
O
NH2
H2N
H2N H2N
NH2
NHCH3
NHCH3
NH2
O
O
O O
O
O O OOH OH
OH
OH
OH
N
H H
NH2
O O OOH OH
OH
OH
OH
N
H H
NH2
O O O
O
OH OH
OH
OH
NN
H H
H
N
N
H
O
O
Estreptomicina
Espectinomicina
Doxiciclina
Gentamicina A
Tetraciclina
Tigeciclina
Fig. 32.9 Estruturas dos agentes 
antimicrobianos dirigidos contra 
as subunidades ribossômicas 30S. 
A estreptomicina e a gentamicina são 
aminoglicosídios. A espectinomicina 
é um derivado estrutural dos amino-
glicosídios. A tetraciclina e a doxiciclina 
são tetraciclinas. A tigeciclina é uma 
glicilciclina.
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Highlight
556 | Capítulo Trinta e Dois
celular. Por conseguinte, os aminoglicosídios e os �-lactâmicos 
são comumente utilizados em combinação (ver Cap. 39). A 
explicação mais comumente sugerida para esse sinergismo é 
que a inibição da síntese da parede celular aumenta a entrada 
de aminoglicosídios nas bactérias. O sinergismo entre os �-lac-
tâmicos e os aminoglicosídios contrasta acentuadamente com 
o antagonismo entre os �-lactâmicos e os inibidores bacterios-
táticos da síntese protéica, discutidos adiante.
Foram estabelecidos três mecanismos gerais para a resistên-
cia aos aminoglicosídios. O primeiro deles, que é clinicamente 
mais comum, consiste na produção codificada por plasmídios 
de uma enzima transferase ou enzimas que inativam os amino-
glicosídios através de adenilação. Em segundo lugar, a entrada 
do fármaco na célula pode ser dificultada, talvez pela alteração 
ou eliminação das purinas ou de outras proteínas envolvidas no 
transporte do fármaco. No terceiro mecanismo, o alvo do fár-
maco na subunidade ribossômica 30S pode tornar-se resistente 
à ligação do fármaco, devido a uma mutação ou à atividade de 
uma enzima codificada por plasmídio.
Além de vários tipos gerais de toxicidade, como reações de 
hipersensibilidade e febre induzida por fármacos, os aminogli-
cosídios podem causar três efeitos adversos específicos: oto-
toxicidade, nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular. Desses 
efeitos adversos, a ototoxicidade (que se manifesta na forma de 
lesão auditiva ou vestibular) é o único fator mais importante que 
restringe o uso dos aminoglicosídios. Há evidências excelentes 
de que a ototoxicidade é causada pela inibição dos ribossomos 
mitocondriais do hospedeiro pelos aminoglicosídios. Sabe-se 
que esses fármacos acumulam-se na perilinfa e na endolinfa da 
orelha interna e que, em altas concentrações, provocam lesão 
das células ciliadas altamente sensíveis. Os aminoglicosídios 
também podem provocar insuficiência renal aguda, aparen-
temente em conseqüência do acúmulo do fármaco nas células 
tubulares proximais. A bioquímica envolvida nessa toxicidade 
é pouco compreendida, embora haja suspeita de intoxicação 
mitocondrial e perturbação da membrana plasmática. Os ami-
noglicosídios, quando presentes em concentrações muito altas, 
podem provocar bloqueio neuromuscular não-despolarizante, 
causando potencialmente paralisia respiratória. Acredita-se que 
esse efeito resulta da competição do fármaco com o cálcio nos 
sítios pré-sinápticos, resultando em diminuição da liberação de 
acetilcolina, incapacidade de despolarização da placa terminal 
pós-sináptica e paralisia muscular.
Espectinomicina
A espectinomicina é um derivado estrutural dos aminogli-
cosídios que também se liga ao rRNA 16S da subunidade 
ribossômica 30S (embora numa localização diferente do sítio 
de ligação dos aminoglicosídios). A espectinomicina permite 
a formação do complexo 70S, porém inibe a translocação. 
Ao contrário dos aminoglicosídios, a espectinomicina não 
induz uma leitura incorreta de códons e não é bactericida. A 
es pectinomicina é administrada por via parenteral e é utilizada 
clinicamente apenas como terapia alternativa para infecções 
gonorréicas.
Tetraciclinas e Glicilciclinas
As tetraciclinas vêm sendo utilizadas clinicamente há muitos 
anos. Nos Estados Unidos, dispõe-se de sete tetraciclinas: a 
clortetraciclina, a oxitetraciclina, a tetraciclina, a demeclo-
Parede celular
Aminoglicosídio
Poro da membrana
(proteína anormal)
“Monossomo” de 
aminoglicosídio 
(não-funcional)
Polissomo
Incorporação de 
aminoácidos 
incorretos
Membrana interna Membrana externa
B
C
D
A
Fig. 32.10 O modelo de Davis explica a atividade bactericida dos 
aminoglicosídios. De acordo com o modelo de Davis de ação dos 
aminoglicosídios, esses fármacos, quando presentes em baixas concentrações, 
induzem uma leitura incorreta das proteínas, e essas proteínas de leitura 
incorreta (anormais) permitem a entrada de concentrações mais altas 
de aminoglicosídios na célula que interrompem a síntese protéica. A. 
Inicialmente, os aminoglicosídios estão presentes em baixas concentrações 
no interior da célula bacteriana, apesar das concentrações extracelulares 
terapêuticas (altas) do fármaco, visto que as moléculas do fármaco exibem 
pouca captação através das membranas bacterianas. B. Os aminoglicosídios 
em baixas concentrações intracelulares ligam-se aos ribossomos bacterianos 
e induzem a incorporação de aminoácidos incorretos (leitura incorreta) 
nos polipeptídios nascentes. C. As proteínas anormais são inseridas nas 
membranas bacterianas, formando poros e causando lesão da membrana. 
D. As membranas lesadas permitem o afluxo de moléculas adicionais de 
aminoglicosídios na célula, causando inibição completa da atividade dos 
ribossomos. O efeito é irreversível, talvez devido à retenção do fármaco no 
interior da célula (“aprisionamento”). Não pode haver reparo da lesão da 
membrana, visto que novas proteínas não podem ser sintetizadas, levando 
à morte da célula.
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 557
ciclina, a metaciclina, a doxiciclina e a minociclina. Todas 
estão estreitamente relacionadas em termos estruturais e podem 
ser consideradas como grupo. As diferenças na sua eficácia 
clínica são mínimas e relacionam-se, em grande parte, com a 
farmacocinética de absorção, distribuição e excreção de cada 
fármaco. As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de 
amplo espectro amplamente utilizados. 
As tetraciclinas ligam-se de modo reversível ao rRNA 16S 
da subunidade 30S e inibem a síntese protéica através do blo-
queio da ligação do aminoacil tRNA ao sítio A sobre o com-
plexo mRNA-ribossomo. Essa ação impede a adição de outros 
aminoácidos ao peptídio nascente. Entretanto, a inibição da 
síntese protéica não explica totalmente a alta seletividade das 
tetraciclinas para bactérias, visto que esses fármacos também 
podem interromper a síntese protéica eucariótica in vitro em 
concentrações não muito mais elevadas. Na verdade, a elevada 
seletividade das tetraciclinas provém do acúmulo ativo desses 
fármacos nas bactérias, mas não nas células dos mamíferos. 
As tetraciclinas penetram nas bactérias Gram-negativas por 
difusão passiva através de proteínas, denominadas porinas, na 
membrana externa, seguidas de transporte ativo (dependente de 
energia) através da membrana citoplasmática interna. A cap-
tação nas bactérias Gram-positivas, como Bacillus anthracis 
(o agente etiológico do antraz), ocorre de modo semelhante 
através de um sistema de transporte dependente de energia. Em 
contrapartida, as células dos mamíferos carecem do sistema de 
transporte ativo encontrado nas bactérias suscetíveis.
Como a seletividade bacteriana das tetraciclinas resulta de 
mecanismos de concentração do fármaco, conclui-se que a 
resistência pode surgir através de um aumento no efluxo do 
fármaco ou através de uma redução de seu influxo. Com efeito, 
as bombas de efluxo codificadas por plasmídios representam 
o mecanismo mais disseminado empregado pelos microrganis-
mos resistentes às tetraciclinas. Uma segunda forma de resis-
tência surge através da produção de proteínas que interferem na 
ligação das tetraciclinas ao ribossomo. Um terceiro mecanismo 
consiste na inativação enzimática das tetraciclinas.
Uma importante característica farmacocinética das tetraci-
clinas consiste na interação desses fármacos com alimentos 
ricos em cálcio, como laticínios, e com medicamentos que 
contêm cátions divalentes e trivalentes, como os antiácidos. 
Como esses produtos e medicamentos comprometem a absor-
ção das tetraciclinas, esses fármacos são geralmente tomados 
com estômago vazio. Entretanto, quando as tetraciclinas já se 
encontram na circulação, a mesma interação com cátions — em 
particular com o cálcio — pode causar seqüestro do fármaco no 
osso e nos dentes, levando potencialmente ao aparecimento de 
anormalidades de desenvolvimento em pacientes pediátricos. 
Os dentes também podem ficar pigmentados, devido às pro-
priedades de absorção da luz ultravioleta (UV) das tetraciclinas; 
além disso, esses fármacos podem causar fotossensibilidade 
cutânea significativa.
A toxicidade renal e o distúrbio gastrintestinal constituem 
os dois efeitos adversos mais problemáticos das tetraciclinas, 
e a ocorrência de náusea e vômitos é a razão mais comum da 
interrupção prematura de um curso de tetraciclina. Todas as 
tetraciclinas são excretadas tanto na urina quanto na bile, sendo 
a urina a principal via para a maioria dos fármacos dessa classe. 
Em comparação com as outras tetraciclinas, uma fração menor 
da doxiciclina é eliminada pelos rins, tornando esse fármaco 
mais seguro para uso em pacientes com insuficiência renal. 
Além disso, a doxiciclina é excretada nas fezes, em grande 
parte numa forma inativa, de modo que esse fármaco tem a 
vantagem adicional de alterar ao mínimo a flora intestinal. Por 
conseguinte, o uso da doxiciclina está associado a uma menor 
incidência de náusea, vômitos e superinfecção por microrganis-
mos patogênicos em comparação com as outras tetraciclinas, 
sobretudo em pacientes imunocomprometidos. 
A tigeciclina (Fig. 32.9) é o primeiro membro de uma 
nova classe de antibióticos: as glicilciclinas. Este antibiótico 
foi aprovado para uso em 2005. A estrutura de quatro anéis da 
tigeciclina assemelha-se àquela das tetraciclinas. A tigeciclina 
possui amplo espectro de atividade e foi aprovada para admi-
nistração intravenosa no tratamento de infecções cutâneas e 
abdominais graves.
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a 
Subunidade Ribossômica 50S
Os antibióticos mais extensamente estudados que atuam sobre a 
subunidade 50S como alvo (i. é, os macrolídios, o cloranfenicol 
e as lincosamidas) ligam-se a uma pequena região do rRNA 
23S próximo ao centro ativo da peptidil transferase. Pequenas 
diferenças nos seus sítios de ligação podem ser responsáveis 
por diferenças nos mecanismos detalhados de ação.
Macrolídios e Cetolídios
Os macrolídios são assim denominados pelos seus grandes anéis 
de lactona, aos quais estão fixados um ou mais desoxiaçúcares 
(Fig. 32.11). A eritromicina é o membro mais bem conhecido 
desse grupo. Dois derivados semi-sintéticos da eritromicina, a 
azitromicina e a claritromicina, possuem espectro mais amplo 
do que a eritromicina, de modo que o seu uso está crescendo. 
Os macrolídios mostraram-se particularmente importantes no 
tratamento de infecções pulmonares, incluindo a doença dos 
Legionários. Esses agentes exibem excelente penetração no 
tecido pulmonar e possuem atividade intracelular igualmente 
importante contra Legionella. 
Os macrolídios são antibióticos bacteriostáticos que blo-
queiam a etapa de translocação da síntese protéica ao atuar sobre 
o alvo do rRNA 23S da subunidade 50S. Os macrolídios ligam-
se a um segmento específico rRNA 23S e bloqueiam o túnel de 
saída a partir do qual emergem os peptídios nascentes.
O uso dos macrolídios é complicado pelo problema da resis-
tência, que é habitualmente codificada por plasmídios. Um 
mecanismo empregado pelas cepas resistentes (p. ex., Entero-
bacteriaceae) consiste na produção de esterases que hidrolisam 
os macrolídios. A modificação do sítio de ligação ribossômico 
por mutação cromossômica representa um segundo mecanis-
mo de resistência. Algumas bactérias reduzem a permeabili-
dade de sua membrana aos macrolídios ou (mais comumente) 
aumentam o efluxo ativo do fármaco. A produção de metilase 
responde pela maior parte da resistência a macrolídios obser-
vada em microrganismos Gram-positivos. A metilase modifica 
o alvo ribossômico dos macrolídios, resultando em diminuição 
da ligação do fármaco. A produção constitutiva de metilase tam-
bém confere resistência a compostos estruturalmente não-rela-
cionados, porém semelhantes quanto a seu mecanismo, como a 
clindamicina e a estreptogramina B (ver discussão adiante).
As reações adversas à eritromicina tipicamente envolvem o 
trato gastrintestinal ou o fígado. A intolerância gastrintestinal 
representa o motivo mais freqüente pela interrupção do fárma-
co, visto que a eritromicina pode estimular diretamente a moti-
lidade intestinal e causar náusea, vômitos, diarréia e, algumas 
vezes, anorexia. A eritromicina também pode produzir hepatite 
colestática aguda (com febre, icterícia e comprometimento da 
função hepática), provavelmente como reação de hipersensi-
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558 | Capítulo Trinta e Dois
bilidade. Os metabólitos da eritromicina podem inibir certas 
isozimas do citocromo P450 no fígado, aumentando, assim, a 
concentração plasmática de numerosos fármacos que também 
são metabolizados por essas enzimas hepáticas. Em geral, a 
azitromicina e a claritromicina são bem toleradas, embora esses 
fármacos também possam causar comprometimento hepático.
A telitromicina, um terceiro derivado semi-sintético da 
eritromicina, foi aprovada pela FDA em 2004. Formalmente 
mais conhecida como cetolídio do que como macrolídio, a 
telitromicina possui um mecanismo de ação semelhante aos 
dos macrolídios, porém com maior afinidade pela subunidade 
ribossômica 50S, em virtude de sua capacidade de ligar-se a 
um sítio adicional no rRNA 23S. Esta maior afinidade permite 
o uso da telitromicina no tratamento de infecções causadas por 
certas cepas bacterianas que são resistentes aos macrolídios. À 
semelhança da eritromicina, a telitromicina pode estar envolvi-
da em numerosas interações medicamentosas, e foram relatados 
casos raros de necrose hepática fulminante.
Cloranfenicol
O cloranfenicol é um antibiótico de amplo espectro bacteriostático, 
ativo contra microrganismos Gram-positivos e Gram-ne gativos 
tanto aeróbicos quanto anaeróbicos. Os microrganismos mais 
altamente suscetíveis incluem Haemophilus influenzae, Neis-
seria meningitidis e algumas cepas de Bacteroides. Todavia, 
o potencial de toxicidade grave limitou o uso sistêmico do 
cloranfenicol. O fármaco continua sendo utilizado em certas 
ocasiões no tratamento da febre tifóide, meningite bacteriana e 
ricketsioses, porém apenas quando não se dispõe de alternativas 
mais seguras, como no caso de resistência ou alergia grave a 
fármacos.
O cloranfenicol liga-se ao rRNA 23S e inibe a formação 
das ligações peptídicas, aparentemente ao ocupar um sítio que 
interfere no posicionamento correto do aminoacil do tRNA no 
sítio A.
Os microrganismos desenvolveram resistência ao cloran-
fenicol através de dois mecanismos principais. Surgiu uma 
resistência de baixo nível em grandes populações sensíveis ao 
cloranfenicol através da seleção de mutantes com permeabili-
dade diminuída ao fármaco. O tipo mais clinicamente signifi-
cativo de resistência ao cloranfenicol surgiu em decorrência 
da disseminação de acetiltransferases específicas codificadas 
por plasmídios (das quais foram caracterizados pelo menos três 
tipos), que inativam o fármaco.
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Cloranfenicol
Clindamicina
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Quinupristina
Dalfopristina
Fig. 32.11 Estruturas dos agentes antimicrobianos cujo alvo é a subunidade ribossômica 50S. O cloranfenicol, a eritromicina (macrolídio), a clindamicina 
(lincosamida), a quinupristina (estreptogramina), a linezolida (oxazolidinona) e a dalfopristina (estreptogramina) inibem a tradução bacteriana ao atuar na 
unidade ribossômica 50S.
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Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 559
O mecanismo fundamental subjacente à toxicidade do clo-
ranfenicol parece envolver a inibição da síntese protéica mito-
condrial. Uma manifestação dessa toxicidade é a síndrome do 
bebê cinzento, que pode ocorrer quando se administra clo-
ranfenicol em altas doses a recém-nascidos. Como os recém-
nascidos carecem de um mecanismo efetivo de conjugação 
com ácido glucurônico para a degradação e a destoxificação 
do cloranfenicol, o fármaco pode acumular-se até atingir níveis 
tóxicos e provocar vômitos, flacidez, hipotermia, pigmentação 
cinzenta, angústia respiratória e acidose metabólica. Com mais 
freqüência, o cloranfenicol provoca depressão reversível da 
eritro poiese relacionada com a dose e distúrbio gastrintestinal 
(náusea, vômitos e diarréia). A anemia aplásica, uma toxici-
dade rara, porém potencialmente fatal, ocorre através de um 
mecanismo idiopático que não está relacionado com a dose.
Os efeitos adversos que o cloranfenicol pode causar junta-
mente com outros fármacos têm interesse especial. A exemplo 
dos macrolídios, o cloranfenicol aumenta as meias-vidas de 
certos fármacos, como a fenitoína e a varfarina, inibindo as 
enzimas do citocromo P450 que metabolizam esses fármacos. 
O cloranfenicol também antagoniza os efeitos bactericidas das 
penicilinas e dos aminoglicosídios, assim como outros inibido-
res bacteriostáticos da síntese protéica microbiana.
Lincosamidas
A principal lincosamida de uso clínico é a clindamicina (Fig. 
32.11). A clindamicina bloqueia a formação de ligações pep-
tídicas, aparentemente através de interações com o sítio A (a 
exemplo do cloranfenicol) e o sítio P.
As indicações mais importantes para a clindamicina consis-
tem no tratamento das infecções anaeróbicas graves causadas 
por Bacteroides e tratamento de infecções mistas envolvendo 
outros anaeróbios. A clindamicina foi implicada como causa 
potencial da colite pseudomembranosa causada pela supe-
rinfecção por Clostridium difficile. O C. difficile, um membro 
incomum da flora fecal normal, é selecionado durante a admi-
nistração de clindamicina ou de outros antibióticos orais de 
amplo espectro. O C. difficile elabora uma citotoxina capaz de 
provocar colite, caracterizada por ulcerações da mucosa, diar-
réia intensa e febre. Esse efeito adverso grave representa uma 
das principais preocupações com o uso da clindamicina.
Estreptograminas
Em 1999, a FDA aprovou o primeiro fármaco da classe de estrep-
tograminas de inibidores da síntese protéica. Esse fármaco foi 
aprovado para o tratamento de infecções graves ou potencialmente 
fatais causadas por Enterococcus faecium ou Streptococcus pyo-
genes resistentes à vancomicina. O fármaco consiste em uma 
mistura de duas substâncias químicas distintas: a dalfopristina, 
uma estreptogramina do grupo A, e a quinupristina, uma estrep-
togramina do grupo B (Fig. 32.11). As estreptograminas inibem 
a síntese protéica através de sua ligação ao centro de peptidil 
transferase do rRNA 23S bacteriano. As mutações e as modifi-
cações que afetam essa região podem conferir resistência. O sítio 
de ligação do componente B superpõe-se ao dos macrolídios, e, a 
exemplo destes últimos, acredita-se que as estreptograminas blo-
queiam a emergência
dos peptídios nascentes do ribossomo. O 
componente A pode inibir a peptidil transferase in vitro, porém 
não se sabe ao certo se o mecanismo é igual in vivo. 
As estreptograminas são notáveis entre os antibióticos diri-
gidos para a 50S, visto que são bactericidas contra muitas espé-
cies suscetíveis. Ainda não se tem uma explicação precisa para 
esse fenômeno; a hipótese atual é que, ao contrário dos outros 
antibióticos, cujo alvo é a subunidade 50S, as estreptograminas 
induzem uma mudança de conformação no ribossomo que só 
é reversível após dissociação da subunidade.
Oxazolidinonas
Em 2000, a FDA aprovou a linezolida (Fig. 32.11), o primeiro 
fármaco da classe das oxazolidinonas de agentes antibacterianos. 
A linezolida possui excelente atividade contra bactérias Gram-
positivas resistentes a fármacos, incluindo S. aureus resistente à 
meticilina (SARM), estreptococo resistente à penicilina e entero-
coco resistente à vancomicina (ERV). Embora o mecanismo pre-
ciso de ação da linezolida permaneça incerto, o fármaco parece 
atuar na subunidade ribossômica 50S, visto que as mutações no 
rRNA 23S podem conferir resistência ao fármaco.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Diversas classes de antibióticos têm como alvo o mecanismo 
procariótico responsável pelos processos do dogma central, afe-
tando a expressão dos genes bacterianos em múltiplas etapas. 
Esses fármacos demonstram, em sua maioria, uma ligação sele-
tiva a enzimas ou RNA procarióticos e exibem relativamente 
poucos efeitos adversos. Entretanto, todos estão associados a 
algum grau de toxicidade, e alguns (p. ex., cloranfenicol) pos-
suem uso clínico limitado, em virtude de seu potencial de cau-
sar efeitos adversos potencialmente fatais. Várias dessas classes 
de antibióticos — as quinolonas, os derivados da rifamicina e 
vários dos inibidores da síntese protéica — são bactericidas, 
porém a maioria dos inibidores da síntese protéica é bacte-
riostática. A resistência aos fármacos representa um problema 
sério e persistente para todos esses agentes. Embora o apare-
cimento de resistência seja uma conseqüência esperada do uso 
de antibióticos, a administração criteriosa desses fármacos, as 
terapias com múltiplos fármacos e o desenvolvimento contínuo 
de novos agentes antibacterianos podem combater o desenvol-
vimento da resistência. O desenvolvimento das novas classes 
dos inibidores ribossômicos bacterianos glicilciclina, estrepto-
graminas e oxazolidinonas representa um importante progresso 
na pesquisa de fármacos efetivos contra bactérias resistentes. A 
maior elucidação do mecanismo de ação desses fármacos irá 
contribuir para a biologia básica da tradução e definir novos 
alvos bioquímicos para intervenção farmacológica.
n Leituras Sugeridas
Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, et al. Structural mecha-
nism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase. Cell 
2001;104:901–912. (Mecanismo de ação da rifampicina.)
Ogle JM, Murphy FV, Tarry MJ, et al. Selection of tRNA by the 
ribosome requires a transition from an open to a closed form. Cell 
2002;111:721–732. (Base estrutural do mecanismo de leitura erra-
da do códon induzida por aminoglicosídeos.)
Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J, et al. Fluoroquinolones vs. 
macrolides in the treatment of Legionnaires ʼdisease. Chest 2005; 
128:1401–1405. (Estudo prospectivo que sugere que as fluoroqui-
nolonas sejam a classe de fármacos preferida para o tratamento 
das infecções causadas por Legionella.)
Steitz TA, Moore PB. RNA, the first macromolecular catalyst: the 
ribosome is a ribozyme. Trends Biochem Sci 2003;28:411–418. 
(Revisão da função do RNA como alvo da ação de antibióticos 
na subunidade 50S.)
Walsh CT. Antibiotics: Actions, Origins, Resistance. Washington, DC: 
ASM Press; 2003. (Revisão da síntese, da ação e dos mecanismos 
de resistência aos antibióticos.)
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560 | Capítulo Trinta e Dois
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