37 - Farmacologia do Câncer - Síntese Estabilidade e Manutenção do Genoma

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INTRODUÇÃO
Tradicionalmente, a terapia do câncer tem sido baseada no 
princípio de que as células tumorais encontram-se freqüente-
mente no ciclo celular, sendo, portanto, mais sensíveis do que 
as células normais à interferência na síntese de DNA e mitose. 
Na verdade, os antimetabólitos, uma classe de agentes que são 
análogos dos folatos, das purinas e das pirimidinas endógenos 
e que inibem as enzimas de síntese dos nucleotídios, foram 
alguns dos primeiros fármacos a serem testados como agentes 
quimioterápicos. No final da década de 1940, Sidney Farber 
e colaboradores administraram o antifolato aminopterina a 
paciente com leucemia aguda e observaram a ocorrência de 
remissões temporárias em mais de metade dos pacientes. Em 
virtude de seu rápido desenvolvimento e divisão, acredita-se 
também que as células cancerosas sejam mais sensíveis do que 
as células normais ao efeito de agentes que produzem lesão 
do DNA. Também no final da década de 1940, as mostardas 
nitrogenadas — que, após exposições acidentais durante a 
guerra, haviam causado supressão da medula óssea — foram 
testadas em pacientes com linfoma e leucemia, induzindo 
remissões. Estes e outros achados levaram ao desenvolvimento 
de múltiplas classes de agentes antineoplásicos destinados a 
interferir nas unidades formadoras na síntese do DNA e mitose, 
ou a produzir lesão do DNA e instabilidade cromossômica, 
promovendo, portanto, a citotoxicidade e a morte celular pro-
gramada (apoptose). Infelizmente, a janela terapêutica desses 
fármacos é estreita, visto que as células normais em tecidos 
como o trato gastrintestinal e a medula óssea sofrem divisão 
celular e também são suscetíveis aos efeitos desses agentes. O 
uso da quimioterapia de combinação com fármacos de diferen-
tes classes ajudou a aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, 
a minimizar as toxicidades superpostas que limitam a dose 
dos fármacos; todavia, a capacidade de curar pacientes com 
a maioria das formas de câncer avançado permanece limitada. 
Essa eficácia limitada deve-se, em parte, ao desenvolvimento 
de múltiplos mecanismos de resistência, incluindo a incapa-
cidade das células tumorais de sofrer apoptose em resposta a 
lesão do DNA ou estresse. Além disso, torna-se cada vez mais 
evidente que populações de células-tronco cancerosas podem 
apresentar baixas taxas de proliferação e outras propriedades 
que as tornam resistentes à quimioterapia citotóxica.
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade 
e Manutenção do Genoma
37
David A. Barbie e David A. Frank
Introdução
Caso
Bioquímica da Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma
Síntese de Nucleotídios
Síntese de Ribonucleotídios de Purinas
Síntese de Ribonucleotídios de Pirimidinas
Redução dos Ribonucleotídios e Síntese de Timidilato
Síntese de Ácidos Nucléicos
Reparo do DNA e Manutenção dos Cromossomos
Reparo de Pareamento Incorreto
Reparo por Excisão de Bases
Reparo por Excisão de Nucleotídios
Reparo de Quebras de Fita Dupla
Biologia do Telômero
Microtúbulos e Mitoses
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidores da Timidilato Sintase
Inibidores do Metabolismo das Purinas
Inibidores da Ribonucleotídio Redutase
Análogos das Purinas e das Pirimidinas que se Incorporam ao 
DNA
Agentes que Modificam Diretamente a Estrutura do DNA
Agentes Alquilantes
Compostos de Platina
Bleomicina
Inibidores da Topoisomerase
Camptotecinas
Antraciclinas
Epipodofilotoxinas
Ansacrina
Inibidores dos Microtúbulos
Inibidores da Polimerização dos Microtúbulos: Alcalóides da Vinca
Inibidores da Despolimerização dos Microtúbulos: Taxanos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
632 | Capítulo Trinta e Sete 
nn Caso
Um dia, J. L., um estudante de pós-graduação de 23 anos de idade, 
até então em boa saúde, percebeu a presença de um nódulo de 
consistência dura no testículo esquerdo enquanto estava tomando 
banho. Preocupado com esse achado, o médico de J. L. solicitou 
uma ultra-sonografia, que revelou a existência de uma massa sólida 
sugestiva de câncer. O testículo foi removido cirurgicamente, e a 
revisão patológica confirmou o diagnóstico de câncer testicular. Uma 
radiografia de tórax também revelou vários nódulos pulmonares, 
que foram considerados como disseminação metastática do câncer. 
J. L. foi tratado com vários ciclos de quimioterapia de combinação, 
incluindo bleomicina, etoposídeo e cisplatina. Os nódulos pulmo-
nares desapareceram por completo. Um ano depois, J. L. pôde 
retomar os estudos, sem nenhum sinal de recidiva do câncer. Entre-
tanto, a cada visita subseqüente de acompanhamento, o médico 
de J. L. indaga se ele está tendo dificuldade respiratória. 
QUESTÕES
n 1. Qual o alvo molecular de cada um dos fármacos no esquema 
de quimioterapia de combinação de J. L.?
n 2. Através de que mecanismos o etoposídeo, a bleomicina e a 
cisplatina atuam de modo sinérgico contra o câncer testicular 
de J. L.?
n 3. Por que o médico de J. L. indaga sobre a ocorrência de 
dispnéia a cada visita de acompanhamento?
n 4. Como achados incidentais levaram à descoberta da cisplati-
na, o fármaco de maior eficácia contra o câncer testicular?
BIOQUÍMICA DA SÍNTESE, ESTABILIDADE E 
MANUTENÇÃO DO GENOMA
De acordo como dogma central da biologia molecular, o DNA 
contém toda a informação necessária para codificar macro-
moléculas celulares — especificamente, a transcrição do DNA 
em RNA e, a seguir, a tradução do RNA em proteínas. Os 
antimetabólitos inibem a síntese de nucleotídios, que são as 
unidades formadoras do DNA e do RNA. A Fig. 37.1A fornece 
uma visão geral da síntese de nucleotídios, enquanto a Fig. 
37.1B mostra as etapas em que alguns dos fármacos discutidos 
neste capítulo inibem o metabolismo dos nucleotídios. 
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDIOS
Os nucleotídios, os precursores do DNA e do RNA, incluem os 
nucleotídios de purinas e os nucleotídios de pirimidinas. As puri-
nas e as pirimidinas são as bases empregadas para determinar o 
código químico dentro do DNA e do RNA. A adenina e a guanina 
são purinas; a citosina, a timina e a uracila são pirimidinas. Os 
nucleosídios são derivados de purinas e pirimidinas conjugadas 
com ribose ou desoxirribose. Os nucleotídios são ésteres mono-
fosfato, difosfato ou trifosfato dos nucleosídios correspondentes. 
Por exemplo, uma base adenina ligada de modo covalente a um 
açúcar ribose e a um éster difosfato é denominada difosfato 
de adenosina (ADP). As diversas bases purinas e pirimidinas, 
nucleosídios e nucleotídios são apresentados no Quadro 37.1.
A síntese de nucleotídios envolve três conjuntos gerais de 
reações seqüenciais: (1) a síntese de ribonucleotídios, (2) a redu-
ção dos ribonucleotídios a desoxirribonucletídios e (3) a con-
versão de desoxiuridilato (dUMP) em desoxitimidilato (dTMP) 
A
B
Precursores 
das purinas
Precursores 
das pirimidinas
Folato
Ribonucleotídios
Desoxirribonucleotídios
DNA
RNA
Proteína 
Monofosfato de inosina
(IMP) Pirimidinas
Metotrexato
6-Mercaptopurina
Tioguanina
Hidroxiuréia
Fludarabina
Citarabina
Cladribina
Precursores 
das purinas
Precursores 
das pirimidinas
Folato
Ribonucleotídios
Desoxirribonucleotídios
DNA
RNA
Proteína 
IMP Pirimidinas
6-Mercaptopurinas
Tioguanina
Fig. 37.1 Considerações gerais da biossíntese de nucleotídios de novo. 
A. O folato é um co-fator essencial na síntese de monofosfato de inosina 
(IMP), do qual derivam todos os nucleotídios de purinas. A síntese de 
pirimidinas não necessita de folato, embora este seja necessário para a 
metilação do desoxiuridilato (dUMP) a desoxitimidilato (dTMP) (ver Fig. 37.2). 
Os ribonucleotídios contêm uma das bases purinas ou pirimidinas ligada a 
fosfato de ribose. A redução subseqüente da ribose na posição 2� produz 
desoxirribonucleotídios. Os desoxirribonucleotídios são polimerizados em 
DNA,
enquanto os ribonucleotídios são utilizados na formação do RNA (não 
ilustrado). De acordo com o dogma central da biologia molecular, o código do 
DNA determina a seqüência do RNA (transcrição), e o RNA é então traduzido em 
proteína (setas azuis). B. O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR) e, 
portanto, impede a utilização do folato na síntese de nucleotídios de purinas e 
dTMP. A 6-mercaptopurina e a tioguanina inibem a formação de nucleotídios 
de purinas. A hidroxiuréia inibe a enzima que converte ribonucleotídios em 
desoxirribonucleotídios. A fludarabina, a citarabina e a cladribina são análogos 
de purinas e pirimidinas que inibem a síntese de DNA. A 5-fluoruracila inibe 
a enzima que converte o dUMP em dTMP (não ilustrado).
(Fig. 37.2). A síntese de ribonucleotídios difere para as purinas 
e pirimidinas, de modo que a síntese de cada classe de molécu-
las é discutida individualmente. Todos os ribonucleotídios são 
reduzidos a desoxirribonucleotídios por uma única enzima, a 
ribonucleotídio redutase. Os desoxirribonucleotídios gerados 
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 633
QUADRO 37.1 Derivados das Purinas e Pirimidinas: Bases, Nucleosídios e Nucleotídios
BASE RIBONUCLEOSÍDIO RIBONUCLEOTÍDIO DESOXIRRIBONUCLEOSÍDIO DESORRIBONUCLEOTÍDIO
Purinas
Pirimidinas
Desoxiuridina Desoxiuridilato (dUMP)
NH
O
ON
O
HOH
HH
HH
HO
NH
O
ON
O
HOH
HH
HH
OP-O
O-
O
N
NNH
N
NH2
N
NN
N
NH2
O
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HH
HH
HO
N
NN
N
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HH
HH
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O-
O
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NN
N
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HH
HH
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NN
N
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O
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O-
O
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NNH
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O
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O
NH2N
O
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N
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O
OH
HH
HH OH
OP-O
O
O-
NH
N
N
O
NH2N
O
HOH
HH
HH
HO
NH
N
N
O
NH2N
O
H
HH
HH OH
OP-O
O
O-
Adenina (A) Adenosina Adenilato (AMP) Desoxiadenosina Desoxiadenilato (dAMP)
Guanina (G) Guanosina Guanilato (GMP) Desoxiguanosina Desoxiguanilato (dGMP)
N
N
H
NH2
O
N
NH2
ON
O
OHOH
HH
HH
HO
N
NH2
ON
O
OHOH
HH
HH
OP-O
O-
O
O
HOH
HH
HH
HO
N
N
NH2
O
N
NH2
ON
O
HOH
HH
HH
OP-O
O-
O
NH
N
H
O
O
NH
O
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O
OHOH
HH
HH
HO
NH
O
ON
O
OHOH
HH
HH
OP-O
O-
O
NH
N
H
O
O
O
HOH
HH
HH
HO
N
NH
O
O
NH
O
ON
O
HOH
HH
HH
OP-O
O-
O
Citosina (C) Citidina Citidilato (CMP) Desoxicitidina Desoxicitidilato (dCMP)
Uracila (U) Uridina Uridilato (UMP)
Timina (T)
NENHUM NENHUM
Desoxitimidina Desoxitimidilato (dTMP)
a partir de ribonucleotídios e do dUMP são utilizados na síntese 
de DNA. Como o folato é um co-fator essencial na síntese de 
ribonucleotídios de purina e dTMP, o metabolismo do folato é 
discutido separadamente (ver Cap. 31).
Síntese de Ribonucleotídios de Purinas
A adenina e a guanina, as bases purinas apresentadas no 
Quadro 37.1, são sintetizadas como componentes de ribonu-
cleotídios (para a síntese de RNA) e de desoxirribonucleotídios 
(para a síntese de DNA). Os derivados da adenina e da guanina, 
que incluem o ATP, o GTP, o cAMP e o cGMP, também são 
utilizados para armazenamento de energia e sinalização celular. 
A síntese de purinas começa com a montagem do inosinato 
(IMP) a partir de um fosfato de ribose, componentes derivados 
dos aminoácidos glicina, aspartato e glutamina e transferências 
de um carbono catalisadas pelo tetraidrofolato (THF), con-
forme indicado na Fig. 37.2. Devido ao papel central do THF 
na síntese de purinas, uma importante estratégia quimioterápica 
consiste em reduzir a quantidade disponível de THF para a 
célula, inibindo, assim, a síntese de purinas. 
A Fig. 37.3 mostra o papel central desempenhado pelo IMP 
na síntese de purinas. O IMP pode ser aminado a AMP ou 
oxidado a GMP. Por sua vez, o AMP e o GMP podem ser 
convertidos em ATP e GTP, respectivamente, e, em seguida, 
incorporados ao RNA ou reduzidos a dAMP ou dGMP, respec-
tivamente, conforme descrito adiante.
As bases, os nucleosídios e os nucleotídios de purinas sofrem 
rápida interconversão através de múltiplas enzimas presentes no 
interior da célula. Em uma dessas reações, a enzima adenosina 
desaminase (ADA) catalisa a conversão irreversível da adenosina 
ou 2�-desoxiadenosina em inosina ou 2�-desoxiinosina, respectiva-
mente. A inibição da ADA faz com que as reservas intracelulares 
de adenosina e de 2�-desoxiadenosina ultrapassem as das outras 
purinas, resultando, por fim, em efeitos metabólicos que são tóxi-
cos para a célula (ver discussão da pentostatina, adiante).
634 | Capítulo Trinta e Sete 
básico, orotato, é formado a partir de carbamoil fosfato e 
aspartato. A seguir, o orotato reage com um fosfato de ribose; 
o produto de descarboxilação dessa reação produz uridilato 
(UMP). A exemplo do IMP na síntese de purinas, o UMP desem-
penha um papel central na síntese de pirimidinas. O próprio 
UMP é um componente nucleotídio do RNA e também o pre-
cursor comum dos componentes do RNA e DNA, ou seja, o 
citidilato (CMP), o desoxicitidilato (dCMP) e o desoxitimidi-
lato (dTMP). O CTP é formado pela aminação do UTP.
Redução dos Ribonucleotídios e Síntese de Timidilato
Os ribonucleotídios ATP, GTP, UTP e CTP, que são necessários 
para a síntese de RNA, são organizados em um molde de DNA 
e ligados para formar o RNA. Alternativamente, os ribonucleo-
tídios podem ser reduzidos na posição 2� da ribose, forman-
do os desoxirribonucleotídios dATP, dGTP, dUTP e dCTP. A 
conversão dos ribonucleotídios em desoxirribonucleotídios é 
catalisada pela enzima ribonucleotídio redutase. (Na reali-
dade, a ribonucleotídio redutase utiliza, como substratos, as 
formas de difosfato dos quatro ribonucleotídios, produzindo 
dADP, dGDP, dUDP e dCDP; entretanto, os nucleotídios podem 
sofrer rápida interconversão entre suas formas de monofosfato, 
difosfato e trifosfato.) 
Nas Figs. 37. 2 a 37.4, observe que a ribonucleotídio reduta-
se catalisa a formação dos precursores do DNA — dATP, dGTP 
e dCTP. Entretanto, o precursor do DNA dTTP não é sintetizado 
diretamente pela ribonucleotídio redutase. Com efeito, o dUMP 
precisa ser modificado para formar o dTMP. Conforme observa-
do no Quadro 37.1, o dTMP é o produto de metilação do dUMP. 
A metilação de dUMP a dTMP é catalisada pela timidilato 
sintase, numa reação em que o metilenotetraidrofolato (MTHF) 
atua como doador do grupo metila (Fig. 37.4). Quando o MTHF 
doa o seu grupo metila, é oxidado a diidrofolato (DHF). O DHF 
deve ser reduzido a THF pela diidrofolato redutase (DHFR) 
e, a seguir, convertido em MTHF para atuar como co-fator em 
outro ciclo de síntese de dTMP. A inibição da DHFR impede 
a regeneração do tetraidrofolato e, portanto, inibe a conversão 
de dUMP em dTMP, resultando finalmente em níveis celulares 
insuficientes de dTMP para a replicação do DNA.
IMP
FolatoAminoácidos
Síntese de purinas Síntese de pirimidinas 
Ribonucleotídios
Desoxirribonucleotídios
AminoácidosPRPP PRPP
AMP GMP UMP CMP
dAMP dGMP dTMP
dUMP
dCMP
DNA
Fig. 37.2 Síntese de nucleotídios. A síntese de purinas (à esquerda) começa 
com a formação de monofosfato de inosina (IMP) a partir de aminoácidos, 
fosforribosilpirofosfato (PRPP) e folato. O IMP sofre aminação a adenilato 
(AMP) ou oxidação a guanilato (GMP). Os ribonucleotídios AMP e GMP 
são reduzidos, com formação dos desoxirribonucleotídios, o monofosfato 
de desoxiadenosina (dAMP) e o monofosfato de desoxiguanosina (dGMP), 
respectivamente. (A conversão de ribonucleotídios em desoxirribonucleotídios 
ocorre, na verdade, em nível
dos difosfatos e trifosfatos correspondentes, como, 
por exemplo, ADP → dADP e ATP → dATP.) A síntese de pirimidina (à direita) 
começa com a formação do orotato a partir do aspartato e carbamoil fosfato 
(ver Fig. 37.4). O orotato é ribosilado e descarboxilado a uridilato (UMP); 
a aminação do UMP produz o citidilato (CMP). (A conversão do UMP em 
CMP ocorre, na verdade, em nível dos trifosfatos correspondentes, isto é, 
UTP → CTP.) Os ribonucleotídios UMP e CMP são reduzidos para formar 
os desoxirribonucleotídios, o monofosfato de desoxiuridina (dUMP) e o 
monofosfato de desoxicitidina (dCMP). O dUMP é convertido em monofosfato 
de desoxitimidina (dTMP), numa reação que depende do folato. Em nível dos 
trifosfatos correspondentes (não indicados), os desoxirribonucleotídios são 
incorporados ao DNA, enquanto os ribonucleotídios são incorporados ao RNA 
(não indicado). Observe o papel central do folato como co-fator essencial na 
síntese de nucleotídios de purina e dTMP.
GTP
GMP XMP Adenilossuccinato 
Monofosfato 
de inosina
(IMP)
Ribonucleotídio 
redutase
Ribonucleotídio 
redutase
6-Mercaptopurina
Tioguanina
dGMP
dGTP
ATP
AMP
dAMP
dATP
DNA
DNA
Hidroxiuréia Hidroxiuréia 
Fludarabina
Cladribina
6-Mercaptopurina
IMP
desidrogenase 
(IMPDH)
Fig. 37.3 Detalhes da síntese de purinas. O inosinato, ou IMP, ocupa uma posição central na síntese de nucleotídios de purina. O IMP é oxidado pela IMP 
desidrogenase (IMPDH) a xantilato (XMP), que é convertido em monofosfato de guanosina (GMP). O GMP pode ser incorporado ao DNA ou ao RNA na forma 
de trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) ou trifosfato de guanosina (GTP), respectivamente. Alternativamente, o IMP pode sofrer aminação a monofosfato de 
adenosina (AMP) através de um intermediário adenilossuccinato. O AMP pode ser incorporado ao DNA ou ao RNA na forma de trifosfato de desoxiadenosina 
(dATP) ou trifosfato de adenosina (ATP), respectivamente. A 6-mercaptopurina e a tioguanina inibem a IMPDH e, portanto, interrompem a síntese de GMP. A 
6-mercaptopurina também inibe a conversão do IMP em adenilossuccinato e, portanto, interrompe a síntese de AMP. A hidroxiuréia inibe a ribonucleotídio 
redutase e, dessa maneira, inibe a formação dos desoxirribonucleotídios necessários para a síntese de DNA. A fludarabina e a cladribina são análogos da 
adenosina halogenados que inibem a síntese de DNA.
Síntese de Ribonucleotídios de Pirimidinas 
Os ribonucleotídios de pirimidinas são sintetizados de acordo 
com a via metabólica ilustrada na Fig. 37.4. O anel piri midínico 
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 635
SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS
Contanto que haja níveis suficientes de nucleotídios dis-
poníveis, tanto o DNA quanto o RNA podem ser sintetiza-
dos, e podem ocorrer síntese de proteínas, crescimento 
celular e divisão celular. Numerosos fármacos, incluindo 
os antimetabólitos discutidos neste capítulo, são capazes 
de inibir a síntese de DNA e de RNA. Para evitar qualquer 
repetição, a discussão detalhada da síntese de DNA e de 
RNA é fornecida no Cap. 32. Para os propósitos deste 
capítulo, o leitor deve estar atento para o fato de que o 
RNA e o DNA são formados pela polimerização de ribo-
nucleotídios e desoxirribonucleotídios, respectivamente. 
Os polímeros de RNA são alongados pela enzima RNA 
polimerase, enquanto o DNA é alongado pela DNA polim-
erase. Embora os antimetabólitos inibam primariamente 
as enzimas que medeiam a síntese de nucleotídios, alguns 
antimetabólitos também inibem as DNA e RNA polimera-
ses (ver adiante).
REPARO DO DNA E MANUTENÇÃO 
DOS CROMOSSOMOS
As mutações e outras lesões do DNA podem ocorrer esponta-
neamente ou em conseqüência de exposição a agentes químicos 
ou radiação que provocam lesão do DNA. Existem diversas 
vias gerais para o reparo dessas lesões, incluindo o reparo 
de pareamento incorreto (RPI) para erros na replicação do 
DNA, reparo por excisão de bases (REB) para pequenas 
modificações nas bases e quebras de fitas simples, reparo por 
excisão de nucleotídios (REN) para a remoção de complexos 
volumosos, e recombinação homóloga ou junção terminal 
não-homóloga para quebras de fitas duplas (Fig. 37.5). As vias 
de reparo do DNA são importantes não apenas pelo fato de que 
podem alterar a eficácia da quimioterapia, mas também pelo 
fato de que a perda dessas vias freqüentemente contribui para 
o desenvolvimento de tumores através do comprometimento da 
Aspartato 
Orotato
Ribonucleotídio 
redutase
Ribonucleotídio
redutase
DHFR
Carbamoil fosfato
Metotrexato
5-Fluoruracila
Hidroxiuréia
Citarabina
PRPP
UMP UTP CTP
MTHF
DHF
THF
dTMP
dTTP
DNA
dCTP
DNA
dUMP
Timidilato 
sintase
Fig. 37.4 Detalhes da síntese de pirimidinas. O aspartato (um aminoácido) e o 
carbamoil fosfato combinam-se para formar o orotato que, a seguir, combina-se 
com o fosforribosilpirofosfato (PRPP) para formar uridilato (UMP). O UMP ocupa 
uma posição central na síntese de nucleotídios de pirimidinas. O UMP pode sofrer 
fosforilação seqüencial a trifosfato de uridina (UTP). O UTP é incorporado ao RNA 
(não indicado) ou aminado para formar o trifosfato de citidina (CTP). O CTP é 
incorporado ao RNA (não indicado) ou reduzido pela ribonucleotídio redutase ao 
trifosfato de desoxicitidina (dCTP), que é incorporado ao DNA. Alternativamente, 
o UMP pode ser reduzido a desoxiuridilato (dUMP). A timidilato sintase converte 
o dUMP em desoxitimidilato (dTMP), em uma reação que depende do folato. 
O dTMP é fosforilado a trifosfato de desoxitimidina (dTTP), que é incorporado 
ao DNA. A hidroxiuréia inibe a formação de desoxirribonucleotídios e, portanto, 
inibe a síntese de DNA. A citarabina, um análogo da citidina, inibe a incorporação 
do dCTP ao DNA. A 5-fluoruracila inibe a síntese de dTMP através da inibição da 
timidilato sintase. O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), a enzima 
responsável pela regeneração do tetraidrofolato (THF) a partir da DHF. Ao inibir a 
DHF redutase, esse fármaco também inibe a formação do metilenotetraidrofolato 
(MTHF), que é composto de folato necessário para a síntese de dTMP.
Erros de replicação
Radicais de oxigênio
Radiação ionizante
Substâncias químicas 
 (nitrosaminas)
Agentes quimioterápicos 
 (agentes alquilantes, 
 temozolomida)
Radiação UV
Substâncias químicas 
 (2-AAF, benzo(a)pireno)
Agentes quimioterápicos 
 (agentes de platina)
Radiação ionizante
Substâncias químicas 
 (bioflavonóides, substâncias 
 radiomiméticas)
Agentes quimioterápicos 
 (bleomicina, topoisomerase I 
 e inibidores II)
Pareamento incorreto de bases
Alças de inserção/deleção
Locais sem base
Modificações de bases
Quebras de fita simples
Complexos volumosos Quebras de fita dupla
Reparo de pareamento incorreto Reparo por excisão de base Reparo por excisão 
de nucleotídios
Reparo de quebra de fita dupla
Fig. 37.5 Mecanismos de lesão e de reparo do DNA. Em resposta à lesão do DNA, existem várias vias gerais que medeiam o reparo das lesões do DNA. 
Tipicamente, os erros de replicação resultam em pareamento incorreto de bases ou alças de inserção/deleção em regiões de repetições microssatélites de DNA; 
o reparo dessas lesões é efetuado pela via de reparo de pareamento incorreto (RPI). A radiação ionizante, os radicais de oxigênio e diversas substâncias químicas 
e agentes quimioterápicos podem causar a formação de sítios sem bases, modificações de bases e quebras de fita simples, cujo reparo é efetuado pela via de 
reparo por excisão de bases (REB). A irradiação UV e certas substâncias químicas e agentes quimioterápicos que modificam o DNA podem levar à formação 
de complexos volumosos, que são excisados e reparados pela via de reparo por excisão de nucleotídios (NER). A radiação ionizante, as substâncias químicas
radiomiméticas, a bleomicina e inibidores da topoisomerase naturais (bioflavonóides) e quimioterápicos (camptotecinas, antraciclinas, epipodofilotoxinas) podem 
induzir quebras de fita dupla do DNA, que induzem o reparo pela via de reparo de quebra de fita dupla (RQFD).
636 | Capítulo Trinta e Sete 
integridade genômica e facilitação de mutações em oncogenes 
e em genes supressores tumorais. Em nível cromossômico, 
tornou-se evidente que os telômeros, as seqüências repetidas 
que recobrem as extremidades dos cromossomos, desempe-
nham um papel importante na manutenção do genoma e na 
prevenção da fusão de cromossomos. A enzima telomerase, 
que regula o comprimento dos telômeros, está surgindo como 
componente-chave no processo de imortalização e transforma-
ção oncogênica.
Reparo de Pareamento Incorreto
Durante a replicação do DNA, erros como pareamentos incor-
retos de bases e inserções ou deleções de seqüências repeti-
das de microssatélites (instabilidade de microssatélites) são 
reconhecidos e reparados por proteínas do sistema de reparo 
do pareamento incorreto (RPI). Para pareamentos incorretos de 
uma única base, o reconhecimento envolve um heterodímero 
entre a proteína MSH2 e MSH6, ao passo que, para alças de 
inserção/deleção, a MSH2 pode atuar com MSH6 ou MSH3 
(Fig. 37.6). Esses complexos recrutam as proteínas MLH1 e 
PMS2 (bem como MLH3 para alças de inserção/deleção), que, 
por sua vez, recrutam exonucleases e componentes do mecanis-
mo de replicação do DNA para excisão e reparo da lesão. As 
mutações de linhagem germinativa em MLH1, PMS2, MSH2 
e MSH6 estão associadas a 70 a 80% dos casos de câncer 
de cólon sem polipose hereditário. Além disso, a instabili-
dade de microssatélites, uma característica essencial de RPI 
Pareamento incorreto de 
uma única base
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
MSH2 MSH6
T
C
T
A
A
T
G
C
G
C
C
G
Alça de inserção/deleção
A
T
T
A
A
T
T
A
A
T
MSH2 MSH3/6
A T
T A
A T
T A
A T
T A
A
T
T
A
T
A
A
T
T
A
A
T
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
T
A
T
A
A
T
G
C
G
C
C
G
A
T
T
A
A
T
T
A
A
T
T
A
A
T
A
T
T
A
T
A
A
T
T
A
A
T
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
MSH2 MSH6
T
C
T
A
A
T
G
C
G
C
C
G
A
T
T
A
A
T
T
A
A
T
MSH2 MSH3/6
MLH1 PMS2 MLH1
PMS2/
MLH3
A T
T A
A T
T A
A T
T A
A
T
T
A
T
A
A
T
T
A
A
T
Fig. 37.6 Via de reparo de pareamento incorreto. Erros de replicação podem 
resultar em pareamento incorreto de bases ou alças de inserção/deleção em 
regiões repetidas de microssatélites, em conseqüência de pareamento de bases 
complementares intrafita. Os pareamentos incorretos de uma única base são 
reconhecidos por um heterodímero MSH2/MSH6, enquanto as alças de inserção/
deleção são reconhecidas pelo heterodímero MSH2/MSH3 ou MSH2/MSH6. A 
seguir, são recrutados componentes adicionais do mecanismo de reparo de 
pareamento incorreto, incluindo MLH1/PMS2 para pareamentos incorretos de 
uma única base ou MLH1/PMS2 ou MLH1/MLH3 para alças de inserção/deleção. 
Subseqüentemente, ocorre recrutamento de exonucleases e componentes do 
mecanismo de replicação do DNA para excisão e reparo das lesões. 
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
T
A A
A
T
G
C
NAD
Nicotinamida
G
C
C
G
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
T
A A
A
T
G
C
G
C
C
G
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
T
A A
A
T
G
C
G
C
C
G
A
T
T
A
T
A
G
C
C
G
T
A
T
A
A
T
G
C
G
C
C
G
XRCC1 PARP1
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
Histona
PARP1
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
ADPr
Histona
PARP1 Histona 
Fig. 37.7 Via de reparo por excisão de bases. A enzima poli (ADP-ribose) 
polimerase 1 (PARP1) é recrutada para sítios de quebra de fita única em 
decorrência de radiação ionizante ou excisão por lesão de bases. A PARP1 
poli-ADP ribosila (ADPr) uma variedade de alvos no local de lesão, incluindo 
ele próprio e histonas. As proteínas ADPr-modificadas recrutam então proteínas 
adicionais, como XRCC1, que, por sua vez, recrutam a DNA polimerase � e a 
DNA ligase III para reparo da lesão.
deficiente, é observada em 15 a 25% dos cânceres colorretais 
esporádicos.
Reparo por Excisão de Bases
As quebras de fita simples (QFS) do DNA, que podem ser pro-
vocadas diretamente por radiação ionizante ou indiretamente, 
devido à excisão enzimática de uma base modificada por uma 
DNA glicosilase, ativam a enzima poli(ADP-ribose) polime-
rase 1 (PARP1) (Fig. 37.7). No sítio da quebra, a PARP1 trans-
fere grupos de ADP-ribose do NAD para diversas proteínas 
envolvidas no metabolismo do DNA e da cromatina, incluindo a 
si própria. A adição covalente de oligômeros de ADP-ribose de 
carga negativa altera as interações dessas proteínas com o DNA 
e com outras proteínas. A PARP1 recruta a proteína do REB, a 
XRCC1; juntamente com a DNA polimerase � e a DNA ligase 
III, a XRCC1 facilita o reparo da lesão. A PARP1 também foi 
implicada no reconhecimento de quebras de fita dupla (QFD) 
de DNA e no recrutamento da proteinocinase DNA-depen-
dente no reparo de QFD (ver adiante), bem como em vias de 
morte celular, modificação da estrutura da cromatina, regulação 
da transcrição e função do aparelho mitótico.
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 637
Reparo por Excisão de Nucleotídios
Em resposta à formação de complexos volumosos que defor-
mam a dupla hélice do DNA, como aqueles induzidos por 
irradiação ultravioleta e agentes quimioterápicos que causam 
lesão do DNA, um conjunto complexo de proteínas reconhece a 
lesão e inicia o seu reparo através de um processo denominado 
reparo por excisão de nucleotídios (REN). O reparo envolve 
a abertura local da dupla hélice em torno do local de lesão, a 
incisão da fita lesada em ambos os lados da lesão, a excisão 
do oligonucleotídio contendo a lesão e, por fim, a síntese de 
re paro do DNA e ligação. As proteínas envolvidas nesse pro-
cesso foram identificadas, e seus nomes derivam das síndromes 
clínicas xerodermia pigmentosa e síndrome de Cockayne, 
que são distúrbios de fotossensibilidade raros que exibem defei-
tos no reparo por excisão de nucleotídios.
Reparo de Quebras de Fita Dupla
Em resposta a uma quebra de fita dupla, a ativação da cinase da 
ataxia telangiectasia mutante (ATM) resulta na geração da histo-
na fosforilada gama-H2AX no local da quebra. Juntamente com 
a proteína MDC1, a gama-H2AX recruta para o lócus de lesão 
do DNA um complexo (MRN) contendo as proteínas Mre11, 
Rad50 e gene 1 da síndrome de quebra de Nijmegen (NBS1) 
(Fig. 37.8). O produto do gene de suscetibilidade do câncer de 
mama e ovariano, BRCA1, também é fosforilado pelas cinases 
ATM, ATR e CHK2 em resposta à quebra de fita dupla, e os 
BRCA1, RAD51 e BRCA2 fosforilados também são recruta-
dos para o local da quebra. O reparo subseqüente é mediado 
por recombinação homóloga, com formação e resolução de 
uma junção Holliday (Fig. 37.8), ou por junção terminal não-
homóloga (JTNH), em que a proteinocinase DNA-dependente 
e um complexo de proteínas, incluindo XRCC4, catalisam 
processos nucleolíticos que permitem a junção terminal pela 
DNA ligase IV. O reparo do DNA efetuado por recombinação 
homóloga é mais acurado do que aquele mediado por junção 
terminal não-homóloga.
Biologia do Telômero
Os telômeros humanos consistem na seqüência de repetições 
simples de TTAGGG. Essas repetições assumem uma forma 
e são dobradas e ligadas por um complexo de proteínas que 
compõem uma estrutura singular, denominada “alça t” (Fig. 
37.9). Na estrutura da alça t, uma longa projeção de fita sim-
ples na extremidade 3� do DNA
invade o componente de DNA 
de fita dupla proximal; esse processo é facilitado pela TRF1, 
pela TRF2 e por outros fatores protéicos. Acredita-se que a 
alça t e seu complexo associado de proteínas desempenham 
um importante papel na cobertura e proteção da extremidade 
do cromossomo, bem como na proteção dos telômeros con-
tra o reconhecimento pelo mecanismo de controle de lesão do 
DNA.
Como a DNA polimerase é incapaz de replicar por completo 
as extremidades de cromossomos lineares, ocorre encurtamento 
dos telômeros a cada divisão nas células normais. O encurta-
mento dos telômeros resulta finalmente em ruptura dos caps 
teloméricos, ativação de um ponto de controle de lesão do DNA 
e em um estado de parada do ciclo denominado senescência 
celular (Fig. 37.10). Quando as células são capazes de trans-
por esse controle através de inativação da proteína supressora 
tumoral p53, que normalmente regula a parada do ciclo celular 
ou a apoptose em resposta à lesão do DNA, observa-se a ocor-
rência de fusões cromossômicas. Acredita-se que o encurtamen-
NBS1
DSB
ATM
Cromátides 
irmãs
Modificação 
por histona
Recrutamento do 
complexo MRN
Ressecção mediada 
pela nuclease
Invasão 
da fita
Síntese de DNA; 
migração do ramo
H2AX
MRE11 RAD50
RAD52
P
P
RAD51
BRCA2
BRCA1-P
RAD51-BRCA2
RAD54
DNA polimerase
DNA ligase
Ligação; 
resolução da junção
Reparo acurado do DNA
BRCA1ATMATR, CHK2
MDC1
Fig. 37.8 Via de reparo de quebra de fita dupla. A cinase da ataxia telangiectasia 
mutante (ATM) reconhece sítios de ruptura de DNA de fita dupla e liga-se a eles. 
Com a sua ativação, a ATM cinase marca o sítio, gerando a histona fosforilada 
gama-H2AX. A gama-H2AX e a proteína MDC1 recrutam o complexo Mre11/
Rad50/gene 1 da síndrome de quebra Nijmegen (NBS1) (MRN) para o local de 
lesão. Após o recrutamento de RAD52 e a atuação de nucleases que medeiam a 
ressecção do DNA, o BRCA1 é recrutado para o local e fosforilado pelas ATM, ATR 
e CHK2 cinases. Juntamente com RAD51 e BRCA2, o BRCA1 fosforilado facilita o 
reparo da quebra de fita dupla por recombinação homóloga (ilustrada na figura) 
ou por junção terminal não-homóloga (JTNH; não ilustrada).
638 | Capítulo Trinta e Sete 
to progressivo dos telômeros com o envelhecimento promova 
instabilidade genômica e contribua para a oncogênese. Todavia, 
as células também continuam morrendo nessas condições. A 
ativação da enzima telomerase, uma transcriptase reversa que 
utiliza um molde de RNA para sintetizar repetições de TTA-
GGG, permite que a célula restaure o comprimento dos telô-
meros e sofra divisão indefinidamente. Observa-se a ativação 
da telomerase em células normais da linhagem germinativa e 
em algumas populações de células-tronco, e foi constatado que 
ela mantém a presença da projeção 3� nas células normais. O 
processo de imortalização associado à ativação da telomerase 
também é essencial para a formação e manutenção de tumores. 
Em uma minoria de tumores, verifica-se a ativação de uma 
via alternativa de alongamento dos telômeros (ALT, alternative 
lengthening of telomeres). 
MICROTÚBULOS E MITOSES
Após a replicação de seu DNA, a célula está preparada para 
sofrer mitose. Nesse processo, uma única célula divide-se, 
produzindo duas células-filhas idênticas. As transições da 
re plicação do DNA (fase S) do ciclo celular para a fase G2 e, 
a seguir, para a mitose (fase M) são complexas e dependem da 
ação coordenada de várias das denominadas cinases ciclina-
dependentes (CDK; ver Cap. 31). Muitas células cancerosas 
exibem uma desregulação do tempo do ciclo celular. O controle 
bioquímico das transições do ciclo celular entre a replicação 
do DNA e o início da mitose constitui uma área ativa de pes-
quisa do câncer; espera-se que, num futuro próximo, as cicli-
nas possam tornar-se alvos farmacológicos da quimioterapia 
antineoplásica. Entretanto, no momento atual, os microtúbulos 
constituem as únicas estruturas farmacologicamente relevantes 
que atuam como alvos na mitose.
Fig. 37.9 Estrutura do telômero. Os telômeros humanos têm 2 a 30 
quilobases (kb) de comprimento e consistem em repetições de seqüência 
simples TTAGGG. Ocorre geração de uma projeção de fita simples 3�-terminal 
de 50 a 300 nucleotídios (nt) por uma nuclease ainda não identificada. 
As proteínas de ligação do telômero TRF1, TRF2 e outros fatores facilitam 
o dobramento e a invasão proximal do DNA telomérico de fita dupla pela 
projeção de fita simples, produzindo uma estrutura estável de “alça t”. Essa 
estrutura desempenha um importante papel no revestimento e na proteção 
das extremidades dos cromossomos.
[TTAGGG]n
Nuclease 
desconhecida
3'
3'
5'
3'
3'
5'
5'
5'
[AATCCC]n
ss [TTAGGG]n
Invasão da fita
Dobramento
2-30 kb
ds
ss
alça t
alça D
+
outros fatores
50-300 nt
+
outros fatores
TRF1
TRF2
Telômeros
Proliferação
Morte celular
Longos
Sim
Não
Médios
Sim
Não
Curtos
Não
Não
Curtos
Sim
Sim
Longos
Duplicação 
precoce da 
população
Duplicação 
tardia da 
população
Senescência
perda de p53, perda de pRB
ativação de p53, 
 ativação de pRB
Ativação da 
telomerase
Crise Imortalização
Sim
Não
Fig. 37.10 Manutenção do cromossomo e sua relação com a imortalização. À medida que as células primárias sofrem sucessivas duplicações de sua 
população, os telômeros encurtam-se progressivamente, devido à incapacidade da DNA polimerase de replicar as extremidades dos cromossomos lineares. Por 
fim, um ponto de controle é desencadeado, mediado pelas proteínas p53 e pRB, resultando em um estado de parada de crescimento, denominado senescência 
celular. A senescência pode ser transposta pela inativação de p53 e pRB; todavia, em última análise, os telômeros criticamente curtos induzem as células a 
entrar em um estado denominado crise e a morrer. A ativação da telomerase permite que a célula mantenha um telômero de comprimento adequado e sofra 
divisão indefinidamente, resultando em sua imortalização. Notavelmente, a expressão exógena da telomerase isoladamente em células primárias é suficiente 
para que essas células transponham a senescência celular e se tornem imortalizadas.
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 639
Os microtúbulos são fibras cilíndricas e ocas, compostas 
de polímeros de tubulina, uma proteína heterodimérica que 
consiste em subunidades de �-tubulina e �-tubulina (Fig. 
37.11). A �-tubulina e a �-tubulina são codificadas por genes 
separados, que apresentam estruturas tridimensionais seme-
lhantes. Tanto a �-tubulina quanto a �-tubulina ligam-se ao 
GTP; além disso, a �-tubulina (mas não a �-tubulina) pode 
hidrolisar o GTP a GDP. Os microtúbulos originam-se de 
um centro organizador central de microtúbulos (o centrosso-
mo, que inclui dois centríolos e proteínas associadas), onde a 
�-tubulina (uma proteína com homologia com a �-tubulina e 
a �-tubulina) efetua a nucleação da polimerização da tubulina. 
Os microtúbulos nascentes organizam-se em protofilamentos, 
que consistem em polímeros longitudinais de subunidades de 
tubulina. Cada protofilamento interage lateralmente com dois 
outros protofilamentos, formando um tubo de centro oco, de 24 
nm de diâmetro, que consiste em 13 protofilamentos de disposi-
ção concêntrica. Como a tubulina é um heterodímero, esse tubo 
possui assimetria inerente; a extremidade de um microtúbulo 
mais próximo do centrossomo é delimitada por uma �-tubulina 
e denominada extremidade (–) (“menos”), enquanto a extremi-
dade de um microtúbulo que se estende a partir do centrossomo 
é delimitada por uma �-tubulina e denominada extremidade (+) 
(“mais”) (Fig. 37.11). As unidades de tubulina são adicionadas 
em diferentes taxas às extremidades (–) e (+); a extremidade
(+) 
cresce (com a adição de tubulina) duas vezes mais rapidamente 
do que a extremidade (–).
Os microtúbulos não são estruturas estáticas. Na verdade, 
possuem uma propriedade inerente, conhecida como instabi-
lidade dinâmica (Fig. 37.12). São adicionados heterodímeros 
de tubulina à extremidade do microtúbulo, com ligação do GTP 
a ambas as subunidades de �-tubulina e �-tubulina. À medida 
que o microtúbulo cresce, a �-tubulina de cada heterodímero 
de tubulina hidrolisa o GTP a GDP. A hidrólise do GTP a GDP 
introduz uma mudança de conformação na tubulina, que deses-
tabiliza o microtúbulo. O mecanismo exato dessa desestabili-
zação não é conhecido, mas pode estar relacionado com uma 
redução na força das interações laterais dos protofilamentos ou 
a um aumento na tendência dos protofilamentos a “curvar-se”, 
distanciando-se do microtúbulo reto.
Por conseguinte, a estabilidade do microtúbulo é determina-
da pela taxa de polimerização do microtúbulo em relação à taxa 
de hidrólise do GTP pela �-tubulina. Quando um microtúbulo 
polimeriza a tubulina mais rapidamente do que a hidrólise do 
GTP a GDP pela �-tubulina, observa-se, então, um cap de �-
tubulina ligada ao GTP na extremidade (+) do microtúbulo, no 
estado de equilíbrio dinâmico. Esse cap de GTP proporciona 
estabilidade à estrutura do microtúbulo, permitindo uma maior 
polimerização do microtúbulo. Por outro lado, se a polimeriza-
ção da tubulina procede mais lentamente do que a hidrólise do 
GTP a GDP pela �-tubulina, a extremidade (+) do microtúbulo 
é enriquecida com �-tubulina ligada a GDP no estado de equi-
líbrio dinâmico. Essa conformação de tubulina ligada ao GDP é 
instável e induz uma rápida despolimerização do microtúbulo. 
A capacidade rápida de montagem e desmontagem dos micro-
túbulos é importante para suas numerosas funções fisiológicas. 
Os agentes farmacológicos podem interromper a função dos 
microtúbulos, impedindo a montagem da tubulina em micro-
túbulos ou estabilizando os microtúbulos já existentes (e, dessa 
maneira, impedindo a sua desmontagem).
Os microtúbulos possuem funções fisiológicas importantes 
na mitose, no trânsito de proteínas intracelulares, no movi-
mento vesicular e na estrutura e forma das células. A mitose 
é a função fisiológica que serve de alvo para agentes farma-
cológicos; entretanto, as outras funções fisiológicas fornecem 
uma previsão de muitos dos efeitos adversos dos fármacos que 
interrompem a função dos microtúbulos.
Convém lembrar que os microtúbulos se formam a partir de 
centrossomos, que consistem em centríolos e outras proteínas 
associadas. Na mitose, os dois centrossomos alinham-se nas 
extremidades opostas da célula. Os microtúbulos são extrema-
mente dinâmicos durante a fase M; crescem e encurtam-se duran-
te a fase M, numa taxa muito maior do que durante as outras 
fases do ciclo celular. Esse aumento na instabilidade dinâmica 
durante a fase M permite a localização e a fixação dos micro-
túbulos aos cromossomos. Os microtúbulos que surgem a partir 
de cada centrossomo ligam-se a cinetócoros, que consistem em 
proteínas que se fixam ao centrômero de um cromossomo. Quan-
do o cinetócoro de cada cromossomo fixa-se a um micrótubulo, 
as proteínas associadas ao microtúbulo atuam como motores, 
alinhando os cromossomos ligados aos cinetócoros no equador 
da célula (definido como o ponto médio entre os dois centros-
somos). Quando cada cromossomo está alinhado no equador, os 
microtúbulos encurtam-se, separando um par diplóide de cro-
mossomos em cada metade da célula. Por fim, ocorre a citocinese 
(isto é, a divisão do citoplasma), com formação de duas células 
filhas. Embora numerosas outras proteínas estejam envolvidas na 
regulação da mitose, os microtúbulos desempenham um papel 
crítico no processo. A ruptura na função dos microtúbulos conge-
la as células na fase M, levando finalmente à ativação da morte 
celular programada (apoptose).
GTP
GTP
GDP
GTP
Subunidade
α-tubulina
β-tubulina
(atividade de 
 GTPase)
24 nm
Fig. 37.11 Estrutura do microtúbulo. Os microtúbulos são túbulos cilíndricos 
ocos que se polimerizam a partir de subunidades de tubulina. Cada subunidade 
de tubulina é um heterodímero composto de �-tubulina (na cor cinza) e 
�-tubulina (na cor azul). Tanto a �-tubulina quanto a �-tubulina ligam-se 
ao GTP (tonalidade escura de cinza e azul); a �-tubulina hidrolisa o GTP 
a GDP após a adição da subunidade de tubulina à extremidade de um 
microtúbulo (tonalidade mais clara de cinza e azul). Os microtúbulos são 
estruturas dinâmicas que crescem e se encurtam no sentido longitudinal; os 
tubos cilíndricos são compostos de 13 subunidades de disposição concêntrica, 
resultando em um diâmetro de 24 nm. Observe que os microtúbulos possuem 
uma assimetria estrutural inerente. Uma das extremidades do microtúbulo 
é limitada pela �-tubulina e denominada extremidade (–) (“menos”); a 
extremidade oposta é limitada pela �-tubulina e denominada extremidade 
(+) (“mais”).
640 | Capítulo Trinta e Sete 
de fitas. Esses fármacos atuam primariamente durante a fase S 
do ciclo celular, quando está ocorrendo replicação do DNA nas 
células. Outra grande classe de agentes, que provoca citotoxici-
dade através de modificação na estrutura do DNA e produção 
de lesão do DNA, inclui os agentes alquilantes, os compos-
tos de platina, a bleomicina e os inibidores da topoisomerase. 
Esses fármacos exercem seus efeitos em diversas fases do ciclo 
celular. A última categoria de agentes inibe a montagem ou a 
despolarização dos microtúbulos, rompendo o fuso mitótico e 
interferindo na mitose.
INIBIDORES DA TIMIDILATO SINTASE 
O timidilato (dTMP) é sintetizado através de metilação do 
2�-desoxiuridilato (dUMP). Essa reação, que é catalisada pela 
timidilato sintase, necessita de MTHF como co-fator (Fig. 
37.4). A 5-fluoruracila (5-FU; Fig. 37.13) inibe a síntese do 
DNA, interferindo primariamente na biossíntese do timidilato. 
A 5-FU é inicialmente convertida em 5-fluoro-2�-desoxiuridi-
lato (FdUMP) pelas mesmas vias que convertem a uracila em 
dUMP. A seguir, o FdUMP inibe a timidilato sintase através 
Altas concentrações de 
tubulina ligada ao GTP
Microtúbulo de comprimento aumentado
Taxa de hidrólise do GTP = Taxa de polimerização
Cap de GTP preservado
Taxa de hidrólise de GTP > Taxa de polimerização
Constrição do cap de GTP
Perda do cap de GTP
Microtúbulo instável, despolimerização
Baixas concentrações de 
tubulina ligada ao GTP
Microtúbulo 
preexistente
Cap de tubulina 
ligada ao GTP
α-tubulina
β-tubulina
A
B C
D
Fig. 37.12 Instabilidade dinâmica dos microtúbulos. A. Um microtúbulo preexistente caracteriza-se por subunidades de tubulina que hidrolisaram 
predominantemente o GTP da �-tubulina a GDP (cinza-claro e azul-claro). Todavia, as subunidades de �-tubulina que foram recentemente adicionadas ao 
microtúbulo ainda não hidrolisaram o GTP (cinza-escuro e azul-escuro). As subunidades de tubulina ligadas ao GTP formam um cap de tubulina ligado ao GTP 
na extremidade (+) do microtúbulo. B. Na presença de uma alta concentração de subunidades de tubulina livres ligadas ao GTP, ocorre adição de nova tubulina 
ligada ao GTP à extremidade (+) do microtúbulo, numa taxa igual ou superior à taxa de hidrólise do GTP pela �-tubulina. A manutenção de um cap de tubulina 
ligada ao GTP resulta em um microtúbulo estável. C. Na presença de baixa concentração de subunidades de tubulina livre ligadas ao GTP, ocorre adição de 
nova tubulina ligada ao GTP à extremidade (+) do microtúbulo, numa taxa inferior à taxa de hidrólise do GTP pela �-tubulina. Isso resulta em constrição do 
cap de tubulina ligada ao GTP. D. O microtúbulo que carece de cap de tubulina ligada ao GTP é instável e sofre despolimerização. 
HN
O
NH
O
HN
O
NH
O
F
Uracila 5-Fluoruracila
(5-FU)
Fig. 37.13
Estruturas da uracila e da 5-fluoruracila. Observe a semelhança 
estrutural entre a uracila e a 5-fluoruracila (5-FU). A uracila é a base no dUMP, o 
substrato endógeno da timidilato sintase (ver Fig. 37.4), e a 5-FU é metabolizada 
a FdUMP, um inibidor irreversível da timidilato sintase.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A quimioterapia antineoplásica tradicional pode ser subdivi-
dida em diversas classes de agentes. Os antimetabólitos são 
compostos que inibem as enzimas envolvidas na síntese e no 
metabolismo de nucleotídios ou que se incorporam como análo-
gos ao DNA, resultando em terminação da cadeia ou quebras 
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 641
INIBIDORES DO METABOLISMO DAS PURINAS 
A 6-mercaptopurina (6-MP) e a azatioprina (AZA), um pró-fár-
maco convertido não-enzimaticamente em 6-MP nos tecidos, são 
análogos da inosina, que inibem as interconversões entre nucleotí-
dios de purina (Fig. 37.14). A 6-mercaptopurina contém um átomo 
de enxofre em lugar do grupo ceto no C-6 do anel de purina. Após 
a sua entrada nas células, a mercaptopurina é convertida pela enzi-
ma hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT, ver 
Cap. 47) na forma de nucleotídio, o 5�-monofosfato de 6-tioinosina 
(T-IMP). Acredita-se que o T-IMP inibe a síntese de nucleotídios 
de purina através de vários mecanismos. Em primeiro lugar, o 
T-IMP inibe as enzimas que convertem o IMP em AMP e GMP, 
incluindo a monofosfato de inosina desidrogenase (IMPDH) (Fig. 
37.3). Em segundo lugar, o T-IMP (a exemplo do AMP e do GMP) 
é um inibidor por “retroalimentação” da enzima que sintetiza a 
fosforribosilamina, a primeira etapa na síntese de nucleotídios de 
purinas. Ambos os mecanismos levam a uma acentuada redução 
nos níveis celulares de AMP e de GMP, que são metabólitos essen-
ciais para a síntese de DNA, a síntese de RNA, o armazenamento 
de energia, a sinalização celular e outras funções. A 6-MP também 
pode inibir a síntese de DNA e de RNA através de mecanismos 
menos bem caracterizados.
A principal aplicação clínica da 6-MP é observada na leu-
cemia linfoblástica aguda (LLA), particularmente na fase de 
manutenção de um esquema prolongado de quimioterapia de 
combinação. A 6-MP também se mostra ativa contra os linfóci-
tos normais e pode ser utilizada como agente imunossupressor. 
Por razões desconhecidas, o pró-fármaco AZA é um imunos-
supressor superior em comparação com a 6-MP e constitui, 
tipicamente, o fármaco de escolha para essa aplicação. A AZA 
é discutida de modo pormenorizado no Cap. 44.
da formação, juntamente com MTHF, de um complexo enzi-
ma–substrato–co-fator ternário covalente e estável. As células 
privadas de dTMP por um período suficiente sofrem a deno-
minada “morte por falta de timina”. A 5-FU também pode ser 
metabolizada a trifosfato de floxuridina (FUTP), que pode ser 
incorporado ao mRNA em lugar do uridilato, podendo interfe-
rir, assim, no processamento do RNA. A inibição da timidilato 
sintase pelo FdUMP ou a interferência no processamento do 
RNA pelo FUTP ou uma combinação de ambos os mecanis-
mos podem explicar o efeito tóxico da 5-FU sobre as células. 
Todavia, evidências recentes demonstram que certos congêne-
res da 5-FU, que inibem a timidilato sintase, mas que não se 
incorporam ao RNA, possuem eficácia antitumoral semelhante 
à da 5-FU. Esse achado aponta a inibição da timidilato sintase 
como mecanismo dominante de ação da 5-FU.
A 5-FU é utilizada como agente antineoplásico, particular-
mente no tratamento de carcinomas de mama e do trato gas-
trintestinal. A 5-FU também tem sido utilizada no tratamento 
tópico de ceratoses pré-malignas da pele ou de múltiplos car-
cinomas de células basais superficiais. Como a 5-FU provo-
ca depleção de timidilato nas células normais, bem como nas 
células cancerosas, esse fármaco é altamente tóxico e deve ser 
utilizado com cautela.
A capecitabina é um pró-fármaco da 5-FU disponível por 
via oral. A capecitabina é absorvida pela mucosa gastrintestinal 
e convertida em 5-FU através de uma série de três reações 
enzimáticas. A capecitabina foi aprovada para o tratamento do 
câncer colorretal metastático e como terapia de segunda linha 
no câncer de mama metastático. Os estudos clínicos demons-
traram ser a eficácia da capecitabina oral semelhante à da 5-FU 
por via intravenosa.
A elucidação do mecanismo de ação da 5-FU levou ao uso de 
uma combinação de 5-FU/ácido folínico (leucovorina) como 
quimioterapia de primeira linha para o câncer colorretal. Como 
a 5-FU inibe a timidilato sintase através da formação de um 
complexo ternário envolvendo a enzima (timidilato sintase), o 
substrato (5-FdUMP) e o co-fator MTHF, foi aventada a hipó-
tese de que um aumento nos níveis de MTHF poderia poten-
cializar a atividade da 5-FU. Os estudos clínicos realizados 
comprovaram que essa hipótese era correta, mostrando que a 
eficácia do esquema de combinação é superior à da 5-FU admi-
nistrada como único medicamento. Trata-se de um exemplo 
importante do uso do conhecimento dos mecanismos envolvi-
dos para melhorar a eficiência clínica de um fármaco. 
O pemetrexede é um análogo do folato que, à semelhan-
ça do folato endógeno e do inibidor da diidrofolato redutase 
(DHFR), o metotrexato (ver Cap. 31), é transportado para o 
interior das células pelo carreador de folato reduzido e poliglu-
tamatado pela enzima intracelular folilpoliglutamato sintase. O 
pemetrexede poliglutamatado é um potente inibidor da timidi-
lato sintase e um inibidor muito mais fraco da DHFR. À seme-
lhança da 5-FU, seu efeito citotóxico deve-se, provavelmente, 
à indução de morte celular “por ausência de timina”. (Observe 
que o derivado da 5-FU, 5-FdUMP, inibe a timidilato sintase 
através de sua ligação ao sítio dUMP [substrato] da enzima, 
enquanto o pemetrexede inibe a timidilato sintase através de sua 
ligação ao sítio MTHF [co-fator] na enzima.) O pemetrexede 
foi aprovado como único agente no tratamento de segunda linha 
do câncer pulmonar de células não-pequenas e em combina-
ção com cisplatina (ver adiante) no tratamento do mesotelioma 
pleural maligno. Para reduzir a toxicidade nas células normais, 
os pacientes tratados com pemetrexede também recebem suple-
mentação de ácido fólico e de vitamina B12.
HN
N NH
N
H2N
S
HN
NH2N
O
N
H
N
HN
N NH
N
S
N
N NH
N
S
O2NN
N
Mercaptopurina
Tioguanina
Azatioprina
(pró-fármaco)
Guanina
Fig. 37.14 Estruturas da guanina, da tioguanina, da azatioprina e da 
mercaptopurina. A tioguanina, a azatioprina e a mercaptopurina são análogos 
estruturais das purinas. A tioguanina assemelha-se à guanina e pode ser 
ribosilada e fosforilada paralelamente com nucleotídios endógenos. As formas 
de nucleotídio da tioguanina inibem irreversivelmente a IMPDH (ver Fig. 37.3) 
e, após a sua incorporação ao DNA, inibem a sua replicação. A azatioprina 
é um pró-fármaco da mercaptopurina; a azatioprina reage com compostos 
sulfidrílicos no fígado (por exemplo, glutationa), liberando mercaptopurina. A 
forma de nucleotídio da mercaptopurina, o monofosfato de tioinosina (T-IMP), 
inibe as enzimas que convertem o IMP em AMP e GMP (ver Fig. 37.3). O 
T-IMP também inibe a primeira etapa condicionada na síntese de nucleotídios 
de purina.
642 | Capítulo Trinta e Sete 
Tanto a eficiência quanto a toxicidade da 6-MP são poten-
cializadas pelo alopurinol. O alopurinol inibe a xantino-oxi-
dase, impedindo, assim, a oxidação da 6-MP a seu metabólito 
inativo, o ácido 6-tioúrico. (Com efeito, o alopurinol foi 
descoberto em um esforço no sentido de inibir o metabolis-
mo da 6-MP pela xantina oxidase.) A co-administração de 
alopurinol com 6-MP permite uma redução da dose de 6-MP 
em até dois terços (embora a toxicidade também seja pro-
porcionalmente aumentada). O alopurinol é freqüentemente
utilizado como único medicamento para prevenir a hiperu-
ricemia que pode surgir em conseqüência da destruição das 
células cancerosas por agentes quimioterápicos (síndrome 
de lise tumoral). O uso do alopurinol no tratamento da gota 
é descrito no Cap. 47.
A pentostatina (Fig. 37.15) é um inibidor seletivo da ADA. 
O fármaco é um análogo estrutural do intermediário na reação 
catalisada pela ADA e liga-se à enzima com alta afinidade. A 
conseqüente inibição da ADA produz um aumento nos níveis 
intracelulares de adenosina e de 2�-desoxiadenosina. Os níveis 
aumentados de adenosina e de 2�-desoxiadenosina possuem múl-
tiplos efeitos sobre o metabolismo dos nucleotídios de purina. 
Em particular, a 2�-desoxiadenosina inibe irreversivelmente a 
S-adenosil-homocisteína hidrolase, e aumento resultante dos 
níveis intracelulares de S-adenosil-homocisteína é tóxico para os 
linfócitos. Essa ação pode explicar a eficiência da pentostatina 
contra algumas leucemias e linfomas. A pentostatina mostra-se 
particularmente efetiva contra a leucemia de células pilosas.
INIBIDORES DA RIBONUCLEOTÍDIO REDUTASE
A hidroxiuréia inibe a ribonucleotídio redutase ao eliminar 
um radical tirosil no sítio ativo da enzima. Na ausência desse 
radical livre, a ribonucleotídio redutase é incapaz de converter 
nucleotídios em desoxinucleotídios, com conseqüente inibição 
da síntese de DNA.
A hidroxiuréia é aprovada para uso no tratamento da anemia 
falciforme do adulto e certas doenças neoplásicas. O mecanis-
mo de ação da hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme 
pode ou não estar relacionado com a inibição da ribonucleotídio 
redutase. Como alternativa desse mecanismo, foi constatado 
que a hidroxiuréia aumenta a expressão da isoforma fetal da 
hemoglobina (HbF), que inibe a polimerização da hemoglo-
bina falciforme (HbS), diminuindo, assim, o afoiçamento dos 
eritrócitos em condições de hipoxia. A hidroxiuréia diminui 
significativamente a incidência de crise dolorosa (vasoclusiva) 
em pacientes com anemia falciforme. O mecanismo pelo qual 
a hidroxiuréia aumenta a produção de HbF não é conhecido. 
O papel da hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme é 
discutido mais detalhadamente no Cap. 43.
As aplicações neoplásicas da hidroxiuréia incluem câncer de 
cabeça e pescoço e distúrbios mieloproliferativos, como poli-
citemia vera e trombocitose essencial. No câncer de cabeça e 
pescoço, a hidroxiuréia é utilizada como agente radiossensibili-
zante (isto é, agente que aumenta a eficiência da radioterapia). 
O mecanismo de radiossensibilização permanece desconhecido, 
e as teorias atuais sugerem que a hidroxiuréia pode aumentar 
a sensibilidade das células tumorais à irradiação ao diminuir 
o reparo do DNA ou ao sincronizar o tempo do ciclo celu-
lar das células tumorais. Nos distúrbios mieloproliferativos, a 
hidroxiuréia pode ser utilizada como único medicamento ou em 
associação com outros agentes para inibir o crescimento exces-
sivo de células mielóides na medula óssea. As aplicações da 
hidroxiuréia para essas indicações têm sido um tanto limitadas 
pela preocupação de que o uso a longo prazo do fármaco pos-
sa ser leucemogênico. A hidroxiuréia fornece um exemplo do 
fenômeno segundo o qual certos agentes antitumorais também 
podem causar câncer.
ANÁLOGOS DAS PURINAS E DAS PIRIMIDINAS 
QUE SE INCORPORAM AO DNA
Vários antimetabólitos exercem seu principal efeito terapêutico ao 
atuar como nucleotídios “trapaceiros”. Esses fármacos são substra-
tos nas diversas vias de metabolismo dos nucleotídios, incluindo 
ribosilação, redução de ribonucleotídios e fosforilação de nucleosí-
dios e nucleotídios. As formas de trifosfato de açúcar desses fárma-
cos podem ser então incorporadas ao DNA. Uma vez incorporados 
no DNA, esses compostos atacam a estrutura do DNA, resultando 
em terminação de sua cadeia, quebra de fitas do DNA e inibição 
do crescimento celular. A tioguanina é um análogo da guanina em 
que um átomo de enxofre substitui o átomo de oxigênio em C6 
do anel de purina (Fig. 37.14). A exemplo da mercaptopurina, a 
tioguanina é convertida pela HGPRT em sua forma de nucleotídio, 
o 5�-monofosfato de 6-tioguanosina (6-tioGMP). Ao contrário do 
T-IMP, a forma de nucleotídio da mercaptopurina, o 6-tioGMP 
constitui um bom substrato para a guanilil cinase, a enzima que 
N
NN
N
NH2
O
OHOH
HH
HH
HO
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N
O
OH H
H H
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OH
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O
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HOH
HH OH
P
O
HO O
OH
Adenosina
Pentostatina 
(2'-Desoxicoformicina)
Cladribina
5’-Fosfato de fludarabina
A
B
Fig. 37.15. Estruturas da adenosina, da pentostatina, da cladribina e 
da fludarabina. A. A pentostatina inibe a adenosina desaminase (ADA), a 
enzima que converte a adenosina e a 2�-desoxiadenosina em inosina e 2�-
desoxiinosina, respectivamente. A pentostatina liga-se à ADA com afinidade 
muito alta (Kd = 2,5 � 10–12 M), devido à sua semelhança estrutural com o 
intermediário (estado de transição) nessa reação enzimática. B. A cladribina e 
5�-fosfato de fludarabina também são análogos da adenosina. A cladribina é 
um análogo de purina clorado que se incorpora ao DNA e provoca quebras das 
fitas de DNA. O fosfato de fludarabina é um análogo de purina fluorado que 
se incorpora ao DNA e ao RNA; esse fármaco também inibe a DNA polimerase 
e a ribonucleotídio redutase.
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 643
catalisa a conversão do GMP em GTP. Através desse mecanismo, o 
6-tioGMP é convertido em 6-tioGTP, que é incorporado ao DNA. 
Dentro da estrutura do DNA, o 6-tioGTP interfere na transcrição 
do RNA e na replicação do DNA, resultando em morte celular. O 
6-tioGMP também inibe de modo irreversível a IMPDH e, por-
tanto, causa depleção das reservas celulares de GMP (Fig. 37.3). 
A tioguanina é utilizada no tratamento da leucemia mielocítica 
aguda. Os principais efeitos adversos da tioguanina consistem em 
supressão da medula óssea e lesão gastrintestinal.
O fosfato de fludarabina (Fig. 37.15) é um análogo de 
nucleotídio de purina fluorado estruturalmente relacionado com 
o agente antiviral vidarabina (ver Cap. 36). A forma de trifos-
fato da fludarabina incorpora-se ao DNA e ao RNA, resultando 
em terminação da cadeia de DNA. O trifosfato de fludarabina 
também inibe a DNA polimerase e a ribonucleotídio redutase e, 
portanto, diminui a síntese de nucleotídios e de ácidos nucléicos 
nas células. A importância relativa dessas ações na toxicidade 
celular do fármaco ainda não foi elucidada. O fosfato de flu-
darabina é utilizado no tratamento de distúrbios linfoprolifera-
tivos, particularmente a leucemia linfocítica crônica (LLC) e 
os linfomas de células B de baixo grau.
A cladribina é um análogo de purina clorado, estrutural-
mente relacionado com o fosfato de fludarabina (Fig. 37.15). O 
trifosfato de cladribina incorpora-se ao DNA, causando quebras 
de suas fitas. A cladribina também provoca depleção das reser-
vas intracelulares dos metabólitos purínicos essenciais, NAD e 
ATP. A cladribina foi aprovada para uso no tratamento da leu-
cemia de células pilosas e tem sido utilizada experimentalmente 
no tratamento de outros tipos de leucemia e linfoma. 
A citarabina (araC) é um análogo da citidina metabolizado 
a araCTP (Fig. 37.16). O araCTP compete com o CTP pela 
DNA polimerase, e a incorporação do araCTP ao DNA resulta 
em terminação da cadeia e morte celular (Fig. 37.4). Foi obser-
vado um sinergismo entre a citarabina e a ciclofosfamida, pre-
sumivelmente devido à redução do reparo do DNA produzida 
pela inibição da DNA polimerase pela citarabina. A citarabina 
é utilizada para indução e manutenção da remissão na leucemia 
mielocítica aguda; mostra-se particularmente efetiva para essa 
indicação quando associada a
uma antraciclina.
A 5-azacitidina é um análogo da citidina cujo metabólito 
trifosfato é incorporado ao DNA e ao RNA (Fig. 37.16). Uma 
vez incorporada no DNA, a azacitidina interfere na metila-
ção da citosina, alterando a expressão gênica e promovendo a 
diferenciação celular. Na atualidade, a azacitidina é utilizada 
no tratamento da mielodisplasia e está sendo investigada para 
uso no tratamento das leucemias agudas. 
A gencitabina é um análogo da citidina fluorado em que 
os átomos de hidrogênio no carbono 2� da desoxicitidina são 
substituídos por átomos de flúor. A forma de difosfato da gen-
citabina inibe a ribonucleotídio redutase; a forma de trifosfa-
to da gencitabina é incorporada ao DNA, interferindo na sua 
replicação e resultando em morte celular. A gencitabina mos-
tra-se ativa contra tumores sólidos, incluindo câncer pancreá-
tico e câncer de pulmão de células não-pequenas; além disso, 
está sendo avaliada em esquemas de tratamento de neoplasias 
malignas, como doença de Hodgkin. 
AGENTES QUE MODIFICAM DIRETAMENTE A 
ESTRUTURA DO DNA
Agentes Alquilantes
O advento da quimioterapia moderna data da década de 1940, 
quando foi observado pela primeira vez que agentes alqui-
lantes altamente reativos eram capazes de induzir remissões 
em neoplasias malignas até então intratáveis. O uso clínico 
desses agentes foi favorecido por observações em marinhei-
ros inadvertidos expostos a mostardas nitrogenadas durante a 
Segunda Guerra Mundial. Foi constatado que esses homens 
apresentaram uma drástica supressão das células hematopoié-
ticas, sugerindo que os agentes alquilantes podem ter utilidade 
terapêutica em neoplasias malignas derivadas do sangue, como 
as leucemias e os linfomas. Pouco depois, foi sugerido que os 
agentes alquilantes também poderiam ser úteis no tratamento 
de tumores epiteliais, tumores mesenquimatosos, carcinomas e 
sarcomas; com efeito, hoje em dia esses agentes são comumente 
utilizados no tratamento de todas essas doenças.
Os agentes alquilantes — como a ciclofosfamida, a meclo-
retamina, a melfalana, a clorambucila e a tiotepa — são 
moléculas eletrofílicas que são atacadas por sítios nucleofílicos 
no DNA, resultando em fixação covalente de um grupo alquila 
ao sítio nucleofílico. Dependendo do agente específico, a alqui-
lação pode ocorrer nos átomos de nitrogênio ou de oxigênio 
da base, na estrutura de fosfato ou em uma proteína associada 
ao DNA. Os átomos N-7 e O-6 das bases de guanina mos-
tram-se particularmente suscetíveis à alquilação. Tipicamente, 
os agentes alquilantes apresentam dois grupos reativos fortes 
(Fig. 37.17). Essa estrutura confere a capacidade de bis-alqui-
lação (duas reações alquilantes), permitindo a ligação cruzada 
do agente à própria molécula de DNA — através da ligação 
de dois resíduos de guanina, por exemplo — ou a proteínas. 
O
HOH
HOH
HH
HO
N
N
NH2
O
O
OHOH
HH
HH
HO
N
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O
O
OHOH
HH
HH
HO
N
N
NH2
O
Citosina arabinosídio 
(citarabina, AraC)
5-AzacitidinaCitidina
Fig. 37.16 Estruturas da citidina, da citarabina e da azacitidina. Tanto a 
citarabina quanto a azacitidina são análogos do nucleosídio citidina. A citarabina 
possui um açúcar arabinose em lugar da ribose (observe a quiralidade do grupo 
hidroxila mostrado em azul). A incorporação do trifosfato de citarabina (araCTP) 
ao DNA inibe a síntese posterior de ácido nucléico, visto que a substituição da 
2�-desoxirribose pela arabinose interrompe o alongamento da fita. A azacitidina 
possui um grupo azida (indicado em azul) dentro do anel de pirimidina; esse 
fármaco incorpora-se aos ácidos nucléicos e interfere na metilação das bases 
de citosina.
644 | Capítulo Trinta e Sete 
A bis-alquilação (ligação cruzada) parece constituir o princi-
pal mecanismo de citotoxicidade (Fig. 37.18A). A alquilação 
dos resíduos de guanina também pode resultar em clivagem 
do anel de guanina imidazol, no emparelhamento anormal de 
bases entre a guanina alquilada e a timina, ou em despurina-
ção (isto é, excisão do resíduo de guanina) (Fig. 32.18B-D). 
A clivagem do anel rompe a estrutura molecular do DNA; o 
emparelhamento anormal de bases de DNA provoca codifica-
ção incorreta e mutação, enquanto a despurinação leva à cisão 
do arcabouço de açúcar-fosfato do DNA. É importante ressaltar 
que as mutações causadas por esses processos podem aumentar 
o risco de desenvolvimento de novos cânceres.
Embora todas as mostardas nitrogenadas sejam relativamen-
te reativas, cada agente em particular varia na sua velocidade 
de reação com nucleófilos, e esse aspecto possui impacto signi-
N
ClCl
NH
NN
N
O
NH2
Cadeia de DNA
Cadeia de DNA
Cadeia de DNA Cadeia de DNA
Cadeia de DNA Cadeia de DNA
Cadeia de DNA
N
NN
N
OH
NH2
N
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N
NN
N
OH
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N
Cl
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N
OH
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N
N
N N
N
OH
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N
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N
OH
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N
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O
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NN
N
O
N
N
Cl
N N
O
O
H
H
H
H
A D
B C
Mecloretamina Guanina
Guanina alquilada
Ligação cruzada do DNA
Emparelhamento anormal de bases (ligação da guanina 
alquilante através de hidrogênio à timina)
Excisão da guanina do DNA
Clivagem do anel
Fig. 37.18 Desfechos bioquímicos da alquilação da guanina. Em reações como aquelas exemplificadas aqui com a mecloretamina, a alquilação da guanina 
pode provocar vários tipos de lesão do DNA. O nitrogênio da mecloretamina efetua um ataque nucleofílico em um de seus próprios �-carbonos, resultando em 
um intermediário instável altamente eletrofílico (não ilustrado). O N-7 nucleofílico da guanina reage com esse intermediário instável, resultando em guanina 
alquilada. Existem quatro desfechos potenciais que podem resultar dessa alquilação inicial, e todos eles provocam lesão estrutural do DNA. A. O processo de 
alquilação pode ser repetido, em que uma segunda guanina atua como nucleófilo. A conseqüente ligação cruzada do DNA parece constituir um importante 
mecanismo pelo qual os agentes alquilantes causam lesão do DNA. B. A clivagem do anel imidazol rompe a estrutura da base de guanina. C. A guanina 
alquilada pode ligar-se através de hidrogênio mais à timina do que à citosina, resultando em mutação no DNA. D. A excisão do resíduo de guanina alquilada 
resulta em fita de DNA desprovida de purina.
O
P
H
N
O
N
Cl
Cl
N N
H
O
Cl Cl
N
O
Ciclofosfamida
BCNU
(Carmustina, uma nitrosouréia)
Fig. 37.17 Estruturas da ciclofosfamida e da BCNU. A ciclofosfamida e a 
BCNU (carmustina) possuem dois grupos reativos de cloreto. A presença de 
dois grupos reativos permite a bis-alquilação por esses agentes alquilantes, com 
conseqüente ligação cruzada de macromoléculas, como o DNA. A capacidade 
de ligação cruzada do DNA é crucial para a lesão do DNA provocada por 
esses fármacos.
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 645
ficativo no seu uso clínico. Os compostos altamente instáveis, 
como a mecloretamina, não podem ser administrados por via 
oral, visto que esses agentes alquilam moléculas-alvo dentro de 
segundos a minutos. Em virtude dessa alta reatividade, essas 
moléculas são poderosos vesicantes (isto é, que produzem 
vesículas), podendo causar grave lesão da pele e dos tecidos 
moles se houver extravasamento dos vasos sangüíneos. A rápi-
da reatividade dos agentes alquilantes pode ser explorada pela 
infusão direta do fármaco no local de um tumor. Por exemplo, 
a tiotepa pode ser instilada na bexiga para tratar os cânceres de 
bexiga superficiais. Ao contrário da mecloretamina e da tiotepa, 
a clorambucila e a melfalana são muito menos reativas e, por-
tanto, podem ser administradas por via oral. A ciclofosfamida 
mostra-se particularmente útil, visto que se trata de um pró-
fármaco não-reativo,
que exige ativação pelo sistema hepático 
do citocromo P450; esse agente pode ser administrado por via 
oral ou intravenosa (Fig. 37.19).
As nitrosouréias, como a BCNU (carmustina), atuam 
sobre o alvo de DNA de modo muito semelhante à ciclofosfa-
mida e outros agentes alquilantes. A exemplo da ciclofosfami-
da, esses compostos devem sofrer bioativação. Entretanto, ao 
contrário da maioria dos agentes alquilantes, as nitrosouréias 
fixam também grupos carbamoil a seus alvos associados ao 
DNA. Ainda não foi esclarecido se a carbamoilação contribui 
significativamente para a atividade das nitrosouréias.
Alguns agentes alquilantes são melhores do que outros na 
sua ação contra tumores específicos. Assim, por exemplo, as 
nitrosouréias são úteis no tratamento de tumores cerebrais, visto 
que a sua elevada lipossolubilidade permite que atravessem a 
barreira hematoencefálica. De modo semelhante, o antibiótico 
alquilante mitomicina atua contra células tumorais hipóxicas, 
como as que se encontram no centro de um tumor sólido, visto 
que exige a sua ativação biorredutiva, que ocorre mais rapida-
mente em ambientes com baixo teor de oxigênio.
Três agentes alquilantes não-clássicos também devem ser 
mencionados como fármacos clinicamente úteis. O primeiro 
deles é a dacarbazina, uma molécula sintética que é compo-
nente de um esquema de quimioterapia de combinação poten-
cialmente curativo para a doença de Hodgkin. A dacarbazina 
também possui alguma atividade no tratamento do melanoma e 
de sarcomas. A procarbazina é um fármaco ativo por via oral 
utilizado no tratamento da doença de Hodgkin. Um metabólito da 
procarbazina atua como inibidor da monoamina oxidase, e pode 
ocorrer toxicidade relacionada com essa atividade — como sensi-
bilidade à tiramina, hipotensão e ressecamento da boca. Por fim, 
a altretamina mostra-se útil no tratamento do câncer ovariano 
refratário. Embora seja estruturalmente relacionada com os agen-
tes alquilantes da classe da trietilenomelamina (como a tiotepa), 
ainda existem controvérsias quanto ao fato de o mecanismo de 
ação desse fármaco envolver a alquilação do DNA.
Através da seleção natural, as células tumorais podem desen-
volver resistência a um único agente alquilante, bem como 
resistência cruzada a outros fármacos da mesma classe. Foram 
relatados diversos mecanismos para o desenvolvimento da 
resistência. Os fármacos altamente reativos podem ser desati-
vados por nucleófilos intracelulares, como a glutationa. Alter-
nativamente, as células podem tornar-se resistentes ao reduzir 
a captação do fármaco ou ao acelerar o processo de reparo do 
DNA. Uma enzima, a O6-alquilguanina-DNA alquiltransfe-
rase, impede a lesão permanente do DNA ao remover com-
plexos de alquila na posição O6 da guanina antes da formação 
de ligações cruzadas no DNA. O aumento da expressão dessa 
enzima em células neoplásicas está associado a uma resistência 
a agentes alquilantes.
A toxicidade dos agentes alquilantes depende da dose e pode 
ser grave. Via de regra, os efeitos adversos resultam da lesão 
do DNA das células normais. Três tipos de células são prefe-
rencialmente afetados pelos agentes alquilantes. Em primeiro 
lugar, a toxicidade manifesta-se tipicamente nos tecidos de rápi-
da proliferação, como a medula óssea, o epitélio do trato gas-
trintestinal e do trato genitourinário e os folículos pilosos. Isso 
resulta em mielossupressão, distúrbio gastrintestinal e alopecia 
(queda dos cabelos). Em segundo lugar, a toxicidade específica 
de órgãos pode resultar da baixa atividade de uma via de reparo 
O
P N
H
N
O
Cl
Cl
O
P N
H
N
O
Cl
Cl
HO
O
P N
H
N
O
Cl
Cl
O
O
P
NH2N
OH
Cl
Cl
O
H
O
P
NH2N
O
Cl
Cl
H
O
O
P
NH2N
O
Cl
Cl
HO
O
+
Ciclofosfamida
Pró-fármaco (inativo)
Oxidase do citocromo 
P450 do fígado
Aldeído oxidase
4-Hidroxiciclofosfamida 
(ativa)
4-Cetociclofosfamida 
(inativa)
Aldofosfamida 
(ativa)
Acroleína 
(citotóxica)
Mostarda de fosforamida 
(citotóxica)
Carboxifosfamida 
(inativa)
Fig. 37.19 Ativação e metabolismo da ciclofosfamida. A ciclofosfamida 
é um pró-fármaco que deve ser oxidado por enzimas P450 do fígado para 
se tornar farmacologicamente ativo. A hidroxilação converte a ciclofosfamida 
em 4-hidroxiciclofosfamida; esse metabólito ativo pode ser ainda oxidado 
ao metabólito inativo, a 4-cetociclofosfamida, ou sofrer clivagem do anel ao 
metabólito ativo, a aldofosfamida. A aldofosfamida pode ser oxidada pela 
aldeído oxidase ao metabólito inativo, a carboxifosfamida, ou ser convertida 
nos metabólitos altamente tóxicos, a acroleína e a mostarda de fosforamida. 
O acúmulo de acroleína na bexiga pode causar cistite hemorrágica; esse efeito 
adverso da ciclofosfamida pode ser atenuado pela co-administração de mesna, 
um composto sulfidrílico que inativa a acroleína (não ilustrado). 
646 | Capítulo Trinta e Sete 
da inativação do fármaco através da síntese supra-regulada de 
nucleófilos, como a glutationa. 
Conforme demonstrado no caso de J. L., a cisplatina mostra-
se eficaz no tratamento dos cânceres genitourinários, incluindo 
câncer do testículo, da bexiga e do ovário. A cisplatina e o 
composto relacionado, a carboplatina (Fig. 37.20), também 
estão entre os fármacos mais eficazes utilizados contra o câncer 
de pulmão. A exemplo de muitos agentes quimioterápicos, o 
fundamento lógico para a eficácia da cisplatina e da carbopla-
tina no tratamento de certos tipos de tumores em comparação 
com outros ainda não está bem esclarecido.
A cisplatina pode ser administrada por via intravenosa, mas 
também pode ser efetiva quando exposta diretamente às células 
tumorais. Um exemplo é o tratamento do câncer ovariano, que 
se dissemina ao longo do revestimento interno da cavidade 
peritoneal. Para essa aplicação, a cisplatina pode ser adminis-
trada na forma de infusão direta na cavidade peritoneal para 
obter concentrações locais elevadas do fármaco, diminuindo, 
ao mesmo tempo, a toxicidade sistêmica. 
O oncologista de J. L. considerou cuidadosamente as toxici-
dades da cisplatina ao estabelecer a dose desse fármaco e dos 
outros agentes incluídos no esquema de quimioterapia de com-
binação. Como as toxicidades que limitam a dose de cisplatina, 
da bleomicina e do etoposídeo diferem umas das outras, cada 
um desses fármacos pode ser utilizado na dose máxima tolerada 
(ver Cap. 39). No caso da cisplatina, a toxicidade que limita 
a dose do fármaco consiste em nefrotoxicidade. Os sintomas 
gastrintestinais, como náusea e vômitos, também são comuns; 
esse fato é preocupante, uma vez que a desidratação que ocorre 
em conseqüência de vômitos prolongados pode exacerbar a lesão 
renal induzida pela cisplatina e levar a uma insuficiência renal 
irreversível. A neurotoxicidade, que se manifesta primariamente 
na forma de parestesias das mãos e dos pés e perda da audição, 
também ocorre com freqüência. Os compostos que contêm tiol, 
como a amifostina, podem melhorar a nefrotoxicidade da cis-
platina sem diminuir seus efeitos antitumorais. A carboplatina, 
um análogo da cisplatina associado a menos nefrotoxicidade, 
substituiu a cisplatina em muitos esquemas de quimioterapia. A 
oxaliplatina, um terceiro composto de platina, possui atividade 
no tratamento do câncer colorretal. À semelhança da cisplatina, a 
oxaliplatina provoca neurotoxicidade cumulativa; a oxaliplatina 
também induz neurotoxicidade aguda peculiar, que é exacerbada 
pela exposição a temperaturas frias.
Bleomicina
As bleomicinas, uma família de glicopeptídios naturais sin-
tetizados por uma espécie de Streptomyces, exibem atividade 
de lesão do DNA no tecido em questão. Em terceiro lugar, um 
tecido pode ser preferencialmente afetado devido ao acúmulo 
do composto tóxico neste tecido específico; por exemplo,
a 
acroleína (um subproduto da ativação da ciclofosfamida ou de 
seu análogo, a ifosfamida) pode produzir cistite hemorrágica, 
devido a seu acúmulo e concentração na bexiga. Essa toxicida-
de pode ser tratada através do uso de uma molécula contendo 
sulfidrila, a mesna, que também é concentrada na urina e que 
inativa rapidamente a acroleína.
A resposta imune requer uma rápida proliferação dos linfóci-
tos, tornando essas células particularmente vulneráveis à lesão 
por agentes alquilantes. Por conseguinte, além de sua atividade 
antineoplásica, os agentes alquilantes, como a ciclofosfamida, 
também são efetivos na produção de imunossupressão. Essa 
“toxicidade” tem sido utilizada clinicamente: quando adminis-
trados em doses mais baixas do que aquelas necessárias para 
a terapia antineoplásica, os agentes alquilantes são utilizados 
no tratamento de doenças auto-imunes e na rejeição de órgãos 
(ver Cap. 44).
Uma abordagem para limitar a toxicidade tem sido o desen-
volvimento de agentes que se acumulam preferencialmente no 
interior das células tumorais. Um exemplo de agente desse tipo 
é a melfalana, ou mostarda de fenilalanina; esse agente foi pla-
nejado para ser dirigido contra as células do melanoma, que 
acumulam fenilalanina para a biossíntese de melanina. Outro 
exemplo é a estramustina, cujo componente de mostarda está 
conjugado com estrogênio; esse agente foi desenvolvido con-
tra células do câncer de mama que expressam o receptor de 
estrogênio. É interessante assinalar que nem a melfalana nem 
a estramustina atuam conforme se pretendia, embora ambos os 
fármacos tenham utilidade clínica; através de mecanismos que 
ainda não foram bem elucidados, a melfalana possui atividade 
contra o mieloma múltiplo, enquanto a estramustina é utilizada 
no tratamento do câncer de próstata.
Compostos de Platina
A introdução da cisplatina (cis-diaminodicloroplatina [II]) para 
uso clínico na década de 1970 transformou tumores previamente 
intratáveis, como o câncer testicular, em tumores passíveis de 
cura. A exemplo dos agentes alquilantes, as propriedades anti-
neoplásicas da cisplatina foram descobertas por uma observa-
ção casual. Durante o estudo dos efeitos da eletricidade sobre 
bactérias, foi constatado que um produto do eletrodo de platina 
estava inibindo a síntese de DNA nos micróbios. Ao ser puri-
ficado o composto, foi constatado tratar-se da cisplatina, que 
consiste em um átomo de platina ligado a duas aminas e dois 
cloros na conformação cis. Esse achado incidental levou ao 
uso clínico da cisplatina, que hoje em dia constitui o fármaco 
mais ativo utilizado no tratamento do câncer testicular (ver 
o caso de J. L.). Como agente antitumoral, acredita-se que a 
cisplatina atua de modo semelhante aos agentes bis-alquilantes 
(isto é, agentes alquilantes com dois grupos reativos), através 
de sua ação sobre os centros nucleofílicos na guanina (N-7 e 
O-6), adenina (N-1 e N-3) e citosina (N-3).
A conformação cis da cisplatina (Fig. 37.20) permite ao fár-
maco estabelecer ligações cruzadas intrafita entre resíduos de 
guanina adjacentes, resultando em lesão do DNA (Fig. 37.21B). 
Essa característica estrutural é crítica para a ação da cisplati-
na. O isômero trans, apesar de sua capacidade de ligar-se de 
modo covalente ao DNA, exibe pouca atividade antitumoral. 
As células tumorais podem desenvolver resistência à cispla-
tina através de aumento no processo de reparo das lesões do 
DNA, diminuição da captação do fármaco ou potencialização 
Fig. 37.20 Estruturas da cisplatina e da carboplatina. A cisplatina e a 
carboplatina são complexos coordenados de platina (Pt). A estrutura cis dessas 
moléculas (isto é, a presença dos dois grupos reativos no mesmo lado da 
molécula, em lugar de extremidades opostas) proporciona a capacidade de 
ligação cruzada de guaninas adjacentes na mesma fita de DNA (ligação cruzada 
intrafita) ou, com menos freqüência, em fitas opostas de DNA (ligação cruzada 
interfita). Compostos semelhantes com conformação trans não podem efetuar 
ligações cruzadas efetivas de guaninas adjacentes.
Pt
H3N
H3N Cl
Cl
Pt
H3N
H3N O
O
O
O
Cisplatina Carboplatina
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 647
citotóxica proeminente. Utiliza-se clinicamente uma mistura de 
vários desses glicopeptídios, que diferem apenas nas cadeias 
laterais (Fig. 37.21A). A bleomicina liga-se ao DNA e quela 
o ferro (II), resultando na formação de radicais livres que 
provocam quebras de fita simples e de fita dupla do DNA. A 
exemplo de muitos agentes quimioterápicos, os mecanismos de 
resistência a múltiplos fármacos, como aumento do efluxo de 
fármacos das células tumorais, podem reduzir a sensibilidade 
do tumor à bleomicina.
No processo de quelação do ferro, a bleomicina forma um 
anel semelhante ao heme. Acredita-se que o complexo quelado 
retira um radical de hidrogênio da posição 4� de um resídio 
de pirimidina adjacente (timina ou citosina). O intermediário 
instável decompõe-se na presença de oxigênio, produzindo uma 
pirimidina abstraída e um fosfodiéster livre em uma ou ambas 
as fitas de DNA (Fig. 37.21A). 
Em comparação com outros agentes que provocam lesão do 
DNA, a bleomicina causa menos toxicidade mielossupressiva. 
Entretanto, devido à sua reatividade com o oxigênio, a bleomi-
cina pode causar fibrose pulmonar, que constitui a toxicidade 
mais problemática do fármaco, que limita a sua dose. Os efei-
tos da bleomicina sobre a função pulmonar são cumulativos e 
A B
C
Fig. 37.21 Interações da bleomicina, dos compostos de platina e das antraciclinas com o DNA. A. A bleomicina (indicada pela cor azul) liga-se à dupla 
hélice de DNA e, dessa maneira, expõe nucleotídios do DNA ao átomo de ferro (II) (esfera em azul) que está complexado com a bleomicina. Na presença de 
oxigênio molecular, o complexo ferro-bleomicina gera espécies de oxigênio ativado que causam quebras de fita simples e de fita dupla no DNA através de um 
mecanismo de radicais livres. B. Os complexos de platina (na cor azul) efetuam ligações cruzadas com átomos de N-7 em resíduos adjacentes de guanina, 
formando ligações cruzadas de DNA intrafita. C. A daunorrubicina, uma antraciclina (indicada pela cor azul), intercala-se na estrutura do DNA (ver vista ampliada 
à direita) e, dessa maneira, impede as etapas de passagem e religação de fitas que constituem parte do ciclo catalítico da topoisomerase II (ver Fig. 32.4). As 
antraciclinas também podem causar lesão do DNA através de um mecanismo de radicais livres.
648 | Capítulo Trinta e Sete 
irreversíveis. Por conseguinte, o uso desse agente restringe-se, 
em grande parte, a esquemas de quimioterapia de combinação 
potencialmente curativos para o carcinoma testicular e a doença 
de Hodgkin. No caso de J. L., foi a preocupação com a possibi-
lidade de toxicidade pulmonar que levou o médico a proceder 
a uma rigorosa monitoração da função pulmonar do paciente 
durante a terapia e a investigar a ocorrência de dispnéia em 
cada visita. O agravamento da função pulmonar teria exigido 
um ajuste na terapia de J. L. 
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
Diversos agentes quimioterápicos provocam lesão do DNA ao 
explorar a função natural de nuclease/ligase das topoisomera-
ses; a fisiologia básica desse processo é discutida no Cap. 32. 
As camptotecinas, as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e 
a ansacrina antineoplásicas atuam dessa maneira. Esses com-
postos interferem na função adequada das topoisomerases e 
induzem as topoisomerases celulares a participar na destruição 
do DNA.
Camptotecinas
As camptotecinas são moléculas semi-sintéticas derivadas de 
extratos alcalóides da árvore Camptotheca. O alvo das campto-
tecinas é a topoisomerase I, causando lesão das fitas de DNA.
A topoisomerase I modula as superespirais através da for-
mação de complexo com DNA
e quebra de uma de suas duas 
fitas (ver Fig. 32.3). As camptotecinas atuam ao estabilizar esse 
complexo de DNA fragmentado, impedindo a religação da que-
bra da fita pela topoisomerase I. A seguir, outras enzimas de 
replicação ligam-se ao complexo de camptotecina–DNA–topoi-
somerase, convertendo a lesão de DNA de fita simples em uma 
quebra de fita dupla. Com freqüência, as células neoplásicas são 
incapazes de proceder ao reparo da lesão assim produzida.
Dois derivados das camptotecinas, a irinotecana e a topote-
cana, possuem utilidade clínica. A irinotecana foi inicialmente 
introduzida para o tratamento do câncer de cólon avançado, 
embora também possa ser efetiva no tratamento de outros 
tipos tumorais. Trata-se de um pró-fármaco hidrossolúvel, que 
é clivado pela enzima carboxilesterase, liberando o metabóli-
to lipofílico SN-38. Embora o SN-38 seja aproximadamente 
1.000 vezes mais ativo do que a irinotecana na inibição da 
topoisomerase I, liga-se mais intensamente às proteínas do que 
a irinotecana e apresenta meia-vida muito mais curta in vivo. 
Por conseguinte, a contribuição relativa do SN-38 para os efei-
tos antineoplásicos da irinotecana permanece incerta. O uso da 
irinotecana é limitado pela sua grave toxicidade gastrintestinal, 
produzindo diarréia potencialmente fatal. A exemplo de muitos 
outros agentes quimioterápicos, a irinotecana também provoca 
mielossupressão dependente da dose.
A topotecana tem sido utilizada no tratamento do câncer 
ovariano metastático, no câncer de pulmão de células peque-
nas e em outras neoplasias. Especificamente, esse agente tem 
sido efetivo no tratamento de neoplasias ovarianas resistentes 
à cisplatina, que são difíceis de tratar efetivamente.
Antraciclinas
As antraciclinas, que são antibióticos antitumorais naturais isola-
dos de uma espécie do fungo Streptomyces, estão entre os agentes 
quimioterápicos citotóxicos de maior utilidade clínica contra o 
câncer. Embora diversos mecanismos pareçam estar envolvidos 
em sua atividade, a capacidade das antraciclinas de provocar 
lesão do DNA resulta mais provavelmente de sua intercalação 
no DNA (Fig. 37.21C). Essa intercalação interfere na ação da 
topoisomerase II, resultando em lesões do DNA, como cisão 
das fitas, e por fim em morte celular (ver Fig. 32.4).
A exemplo de muitos outros agentes antineoplásicos, as antra-
ciclinas provocam mielossupressão e alopecia. As antraciclinas 
são excretadas na bile, e a sua dose precisa ser reduzida em 
pacientes com disfunção hepática. Esses agentes são importantes 
componentes de esquemas de quimioterapia para uma variedade 
de neoplasias malignas, particularmente cânceres hematológicos 
(como leucemias e linfomas) e câncer de mama.
O fármaco mais bem conhecido desse grupo, a doxorrubi-
cina (Adriamicina®), está associado a insuficiência cardíaca. 
Acredita-se que a doxorrubicina facilita a produção excessiva 
de radicais livres no miocárdio, com conseqüente lesão das 
membranas celulares cardíacas. A cardiotoxicidade está relacio-
nada com a concentração plasmática máxima e a dose cumu-
lativa de doxorrubicina. É possível reduzir a cardiotoxicidade 
através da co-administração de dexrazoxana, que se acredita 
iniba a formação de radicais livres através de quelação do ferro 
intracelular e prevenção da geração de radicais livres mediados 
pelo ferro.
Epipodofilotoxinas
À semelhança das antraciclinas, as epipodofilotoxinas pare-
cem atuar primariamente ao inibir a religação das rupturas 
de fitas duplas do DNA mediada pela topoisomerase (ver 
Sítio de ligação do 
GTP intercambiável
Alcalóides da vinca
Taxanos 
Sítio de ligação do GTP 
não-intercambiável
α-tubulina
β-tubulina
C
T
V
Fig. 37.22 Sítios de ligação dos fármacos inibidores dos microtúbulos à 
tubulina. O heterodímero de tubulina é composto de �-tubulina (cinza) e �-
tubulina (azul). Tanto a �-tubulina quanto a �-tubulina ligam-se ao GTP. O GTP 
na �-tubulina não é hidrolisado; por essa razão, o sítio de ligação do GTP na 
�-tubulina é conhecido como sítio de ligação do GTP não-intercambiável. A �-
tubulina hidrolisa o GTP a GDP; por esse motivo, o sítio de ligação do GTP na �-
tubulina é denominado sítio de ligação do GTP intercambiável. As duas classes 
de inibidores dos microtúbulos antineoplásicos ligam-se a sítios distintos no 
heterodímero de tubulina. Os alcalóides da vinca, que inibem a polimerização 
dos microtúbulos, ligam-se a um sítio na �-tubulina localizado próximo ao 
sítio de ligação do GTP intercambiável (V). Os alcalóides da vinca associam-se 
preferencialmente na extremidade (+) dos microtúbulos e, portanto, inibem 
a adição de novas subunidades de tubulina ao microtúbulo. Os taxanos, que 
estabilizam os microtúbulos polimerizados, ligam-se a um sítio diferente na 
�-tubulina (T). Os taxanos podem estabilizar as interações entre subunidades 
de tubulina ou a forma dos protofilamentos dos microtúbulos. A colchicina 
liga-se a um sítio localizado na interface entre a �-tubulina e a �-tubulina (C). 
A colchicina não é utilizada na quimioterapia do câncer, porém no tratamento 
da gota (ver Cap. 47).
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 649
Fig. 32.4). Os agentes antineoplásicos etoposídeo (VP-16) 
e teniposídeo (VM-26) são derivados semi-sintéticos de um 
composto isolado da planta Podophyllum. Esses fármacos 
ligam-se à topoisomerase II e ao DNA, retendo o complexo 
em seu estado clivável. Com freqüência, as células tumorais 
desenvolvem resistência ao etoposídeo, através de aumento 
na expressão da P-glicoproteína. Essa proteína atua nor-
malmente como bomba de efluxo para livrar a célula de 
moléculas tóxicas, como subprodutos metabólitos naturais, 
mas também pode remover agentes quimioterápicos deriva-
dos de produtos naturais antes que exerçam seus efeitos 
citotóxicos. O etoposídeo mostra-se útil no tratamento do 
câncer testicular, câncer de pulmão e leucemia, enquanto 
tanto o etoposídeo quanto o teniposídeo são utilizados no 
tratamento de vários linfomas. A supressão da medula óssea 
constitui a principal toxicidade dessas duas epipodofilotoxi-
nas de uso clínico.
A associação de fármacos que provocam lesão direta do 
DNA, como a cisplatina e a bleomicina, com agentes que 
inibem a topoisomerase II, como o etoposídeo, pode ter 
poderosos efeitos antineoplásicos sinérgicos. Esse sinergis-
mo pode estar relacionado com o papel das topoisomerases 
no reparo de lesões do DNA ou com a capacidade combinada 
dessas classes de fármacos de induzir uma lesão suficiente 
de DNA para deflagrar o processo de apoptose. Na prática, 
os fármacos dessas classes são co-administrados em muitos 
esquemas antineoplásicos bem-sucedidos. Como mostra o 
caso de J. L., a combinação de etoposídeo, bleomicina e 
cisplatina pode curar a maioria dos casos de câncer testicular 
metastático.
Ansacrina
A ansacrina fornece outro exemplo de agente quimioterápico 
que atua primariamente através da inibição da religação de 
quebras de DNA de fita dupla mediada pela topoisomerase II. 
A ansacrina atua sobre o DNA, intercalando-se entre pares de 
bases, deformando a dupla hélice, produzindo ligações cruza-
das de DNA-proteína e provocando lesões de fita simples e de 
fita dupla do DNA. Sua aplicação clínica limita-se, em geral, 
ao tratamento da leucemia recorrente e câncer ovariano.
INIBIDORES DOS MICROTÚBULOS
Os microtúbulos dependem da instabilidade dinâmica para 
a sua função fisiológica. Sem a capacidade de modificar 
rapidamente o seu comprimento, os microtúbulos quase não 
desem penham nenhuma função, a não ser fornecer um suporte 
estrutural para uma célula em repouso. Apesar de os microtúbu-
los desem penharem papéis importantes em numerosos aspec-
tos da fisiologia celular, os fármacos que inibem a sua função 
são preferencialmente tóxicos para as células na fase M. Os
alcalóides da vinca inibem a polimerização dos microtúbulos, 
enquanto os taxanos inibem a sua despolimerização. Outros 
inibidores da polimerização dos microtúbulos, incluindo a gris-
eofulvina e a colchicina, são discutidos nos Caps. 34 e 47, 
respectivamente.
Inibidores da Polimerização dos Microtúbulos: 
Alcalóides da Vinca
Os alcalóides da vinca, a vimblastina e a vincristina, são 
produtos naturais originalmente isolados da planta Vinca rosea. 
Os alcalóides da vinca ligam-se à �-tubulina em uma porção 
da molécula que se superpõe ao domínio de ligação de GTP 
(Fig. 37.22). A ligação dos alcalóides da vinca à �-tubulina 
na extremidade (+) dos microtúbulos inibe a polimerização 
da tubulina e, portanto, impede a extensão dos microtúbulos. 
Como os microtúbulos devem adicionar constantemente tubu-
lina para manter a estabilidade (isto é, devem manter um cap de 
tubulina ligada ao GTP), a inibição da adição de tubulina leva 
finalmente à despolimerização dos microtúbulos já existentes 
(Fig. 37.12).
A vimblastina é utilizada no tratamento de certos linfomas 
e, como parte de um esquema de múltiplos fármacos (com 
cisplatina e bleomicina), no tratamento do câncer testicular 
metastático. A vimblastina em doses farmacológicas provoca 
náusea e vômitos. A mielossupressão constitui o efeito adverso 
da vimblastina que limita a sua dose.
A vincristina desempenha um importante papel na quimiote-
rapia das leucemias pediátricas. Trata-se também de um com-
ponente de esquemas de quimioterapia utilizados no tratamento 
da doença de Hodgkin e em alguns linfomas não-Hodgkin. A 
vincristina em doses farmacológicas provoca náusea e vômi-
tos. A vincristina causa certo grau de mielossupressão, mas 
não tão elevado quanto a vimblastina. A neuropatia periférica 
constitui habitualmente o efeito adverso que limita a dose de 
vincristina; essa toxicidade pode resultar da inibição de função 
de trânsito dos microtúbulos nos nervos periféricos longos que 
se estendem da medula espinal até as extremidades.
Inibidores da Despolimerização dos 
Microtúbulos: Taxanos 
Os taxanos, que incluem o paclitaxel e o docetaxel, são produ-
tos naturais originalmente derivados da casca do teicho europeu. 
Os taxanos ligam-se à subunidade �-tubulina dos microtúbulos, 
em um local distinto do sítio de ligação dos alcalóides da vinca 
(Fig. 37.22). Foi constatado que o paclitaxel liga-se à parte 
interna dos microtúbulos. Ao contrário dos alcalóides da vinca, 
os taxanos promovem a polimerização dos microtúbulos e ini-
bem a sua despolimerização. A estabilização dos microtúbulos 
em um estado polimerizado interrompe as células em mitose e, 
por fim, leva à ativação do processo de apoptose.
Existem duas hipóteses principais para as propriedades 
aparentes de estabilização dos microtúbulos dos taxanos. Em 
primeiro lugar, os taxanos poderiam reforçar as interações late-
rais entre os protofilamentos dos microtúbulos. O aumento das 
interações laterais diminuiria a tendência dos protofilamentos 
a “descamar” do cilindro de microtúbulos. Em segundo lugar, 
os taxanos poderiam endireitar os protofilamentos individu-
ais. Quando a �-tubulina hidrolisa o GTP a GDP, os protofi-
lamentos têm tendência a “enrolar-se”, produzindo distorção 
na integridade do cilindro de microtúbulos. Ao endireitar os 
protofilamentos, os taxanos poderiam reduzir a tendência dos 
protofilamentos a separar-se do microtúbulo intacto. Ambos os 
mecanismos podem ser importantes in vivo para a estabiliza-
ção dos microtúbulos mediada pelos taxanos; entretanto, outros 
mecanismos também são possíveis.
O paclitaxel é utilizado como agente antineoplásico no tra-
tamento de muitos tumores sólidos, particularmente câncer 
de mama, de ovário e de pulmão de células não-pequenas. 
O paclitaxel possui efeitos adversos importantes. É comum a 
ocorrência de uma resposta de hipersensibilidade aguda em 
resposta ao paclitaxel ou, mais provavelmente, ao veículo em 
que o paclitaxel é solubilizado; esse efeito pode ser evitado pela 
administração de dexametasona (um agonista dos receptores de 
glicocorticóides) e de um antagonista dos receptores de hista-
650 | Capítulo Trinta e Sete 
mina H1 antes do tratamento com paclitaxel. Muitos pacientes 
apresentam mialgias e mielossupressão em conseqüência do 
uso do paclitaxel, e o fármaco em altas doses pode causar toxi-
cidade pulmonar. A neuropatia periférica, que tipicamente se 
manifesta na forma de déficit sensitivo em “meia-e-luva” nas 
extremidades, pode limitar a quantidade cumulativa do fármaco 
passível de ser administrado com segurança.
O abraxane® é uma forma de paclitaxel ligada a albumina, 
com tamanho médio de partículas de 130 nanômetros. As nano-
partículas de paclitaxel ligadas à albumina não provocam reação 
de hipersensibilidade, não exigem pré-medicação e causam menos 
mielossupressão do que paclitaxel tradicional com solvente. Estu-
dos preliminares de câncer de mama metastático também sugerem 
que essa formulação de paclitaxel pode apresentar maior atividade 
antineoplásica do que o paclitaxel em solvente.
O docetaxel possui aplicação recente no tratamento do 
câncer de mama e câncer de pulmão de células não-peque-
nas. A exemplo do paclitaxel, o docetaxel produz uma reação 
de hipersensibilidade aguda que pode ser evitada através de 
administração prévia de glicocorticóides. Em certas ocasiões, o 
docetaxel possui o efeito adverso específico de retenção hídrica, 
que provavelmente resulta de um aumento da permeabilidade 
capilar. O docetaxel não provoca neuropatia tão freqüentemente 
quanto o paclitaxel. Entretanto, a mielossupressão associada 
ao docetaxel é profunda e limita habitualmente a dose a ser 
administrada.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Os agentes antineoplásicos descritos neste capítulo exercem 
seus efeitos sobre o genoma, impedindo a replicação eficiente 
do DNA, induzindo lesão do DNA e interferindo na mitose. 
Como muitas células normais, bem como as células cancero-
sas, transitam pelo ciclo celular, esses agentes estão associados 
a múltiplas toxicidades que limitam a sua dose. Além disso, 
embora as células cancerosas sejam suscetíveis à lesão do 
DNA, em alguns casos a ocorrência de mutações em proteí-
nas-chave de controle, como a P53, pode impedir a apoptose 
que, de outro modo, seria induzida por esses agentes.
Novas abordagens estão sendo desenvolvidas para produzir 
lesão do DNA mais especificamente. Por exemplo, foi consta-
tado que camundongos com deficiência de PARP1 são capazes 
de superar o defeito no reparo de quebras de fita simples ao 
converter rupturas de fita simples em rupturas de fita dupla, 
seguido de reparo do DNA pela via de QFD. Além disso, as 
células humanas normais tratadas em cultura com inibidores 
de PARP1 são capazes de sofrer difusão celular normal, embo-
ra essas células manifestem um aumento de suscetibilidade à 
lesão do DNA em conseqüência de reparo deficiente de quebras 
de fita simples. Em contrapartida, células com deficiência de 
BRCA1 ou BRCA2, que estão envolvidos no reparo de RFD, 
são destruídas em resposta ao tratamento com inibidores de 
PARP1; em comparação com as células normais, as células 
BRCA1– ou BRCA2– são até 1.000 vezes mais sensíveis à ação 
de inibidores da PARP1. Presumivelmente, as células BRCA1– 
e BRCA2– são mais sensíveis, devido ao comprometimento das 
vias de reparo de quebra de fita simples e quebra de fita dupla, 
resultando em acúmulo letal de lesão do DNA. Com base nesses 
achados, acredita-se que os inibidores da PARP1 representem 
novos agentes promissores no tratamento do câncer de mama 
ou de ovário deficiente em BRCA1– ou BRCA2–, podendo ser 
efetivos em outros tumores nos quais a resposta à lesão do 
DNA está comprometida. 
A observação de que a telomerase é expressa na maioria das 
células cancerosas e constitui um componente-chave no proces-
so de imortalização destaca essa enzima como importante alvo 
na futura terapia do câncer. Embora a telomerase seja expressa, 
em certo grau, em células-tronco e nas células que normal-
mente sofrem divisão, a maioria das células normais carece de 
expressão da telomerase. Por conseguinte, a dependência das 
células tumorais quanto ao estado imortalizado poderia conferir 
aos inibidores da telomerase um índice terapêutico favorável. 
Uma preocupação é a de que possam ser necessárias múltiplas 
divisões celulares para encurtar o comprimento do telômero a 
um nível crítico para a sobrevida celular. Estão sendo desen-
volvidas pequenas moléculas inibidoras da telomerase, assim 
como vetores virais utilizando o promotor da telomerase para 
impulsionar a expressão de genes que promovem a apoptose ou 
que aumentam a sensibilidade a agentes que induzem destrui-
ção celular. Além disso, as combinações de inibidores da telo-
merase com agentes citotóxicos tradicionais ou novas terapias 
com alvos moleculares poderiam produzir efeitos sinérgicos. 
Essas estratégias, bem como aquelas descritas no Cap. 38, irão 
ajudar a terapia antineoplásica a progredir, avançando além das 
abordagens citotóxicas gerais e focalizando o tratamento nas 
anormalidades moleculares responsáveis pela estimulação da 
oncogênese.
n Leituras Sugeridas
Brody LC. Treating cancer by targeting a weakness. N Engl J Med 
2005;353:949–950. (Avanços na terapia direcionada contra o cân-
cer.) 
DeBoer J, Hoeijmakers JH. Nucleotide excision repair and human 
syndromes. Carcinogenesis 2000;21:453–460. (Mecanismos mole-
culares do reparo por excisão.)
Hahn WC. Role of telomeres and telomerase in the pathogenesis of 
human cancer. J Clin Oncol 2003;21:2034–2043. (Possíveis apli-
cações terapêuticas dos inibidores da telomerase.)
Peltomaki P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis 
of human cancer. J Clin Oncol 2003;21:1174–1179. (Pontos inte-
ressantes da fisiopatologia dos mecanismos de reparo do DNA.)
Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 
and BRCA2. Cell 2002;108:171–182. (Fisiopatologia do BRCA1 
e do BRCA2.)
Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 651
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652 | Capítulo Trinta e Sete 
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Farmacologia do Câncer: Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma | 653
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654 | Capítulo Trinta e Sete 
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