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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma 46 Joshua M. Galanter e Stephen Lazarus Introdução Caso Fisiologia do Tônus do Músculo Liso das Vias Respiratórias e Função Imune Fisiologia da Contração do Músculo Liso das Vias Respiratórias Função Imune nas Vias Respiratórias Fisiopatologia da Asma Asma como Doença Broncoconstritiva Asma como Doença Inflamatória Células TH2 e Origem da Asma Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos Eosinófilos Classes e Agentes Farmacológicos Broncodilatadores Anticolinérgicos Agonistas Beta-Adrenérgicos Metilxantinas Agentes Antiinflamatórios Corticosteróides Cromoglicatos Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos Anticorpos Anti-IgE Liberação de Fármacos Manejo Clínico da Asma Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO A asma é uma doença crônica das vias respiratórias, caracteri- zada por exacerbações intermitentes de doença aguda (cri- ses de asma). Os sintomas de asma consistem em dispnéia e sibilância, bem como produção de muco e tosse. A asma é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma doen- ça inflamatória; o componente obstrutivo caracteriza-se por broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório carac teriza-se por edema das vias respiratórias, hiperplasia das células caliciformes, secreção de muco e infiltração por uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que liberam diversas citocinas associadas. Embora a obstrução das vias respiratórias seja, na maioria dos casos, reversível, a asma, com o decorrer do tempo, pode causar remodelagem das vias respiratórias e deterioração permanente da função pulmonar. Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: relaxamento do músculo liso brônquico ou prevenção e tratamento da inflamação. Este capítulo considera a asma como uma doença tanto broncoconstritiva quanto infla- matória. Após discutir o controle fisiológico do tônus brônquico e a função das vias imunes nas vias respiratórias, o capítulo descreve a fisiopatologia da asma. A seguir, são discutidos os tratamentos atuais, incluindo a farmacologia dos broncodilata- dores e dos agentes antiinflamatórios. nn Caso Ahmad, um estudante de 14 anos de idade cursando a sexta série, tem uma longa história de rinite alérgica. Foi diagnosticado pela primeira vez com asma aos 6 anos. Ahmad joga futebol durante o recreio, mas freqüentemente é obrigado a abandonar a partida, devido à dificuldade em respirar. Vem enfrentando problemas na escola, devido às suas freqüentes faltas motivadas pelas exacerba- ções da asma. Quando a asma foi diagnosticada pela primeira vez, o médico prescreveu teofilina, um comprimido duas vezes ao dia. Desde então Ahmad continua tomando a sua medicação. Algumas vezes, ele também se auto-administra um medicamento inalado contendo epinefrina, embora, depois disso, tenha alguma dificulda- de em se concentrar pelo fato de sentir-se “muito nervoso”. Em casa, Ahmad acorda muitas vezes com tosse e sensação de constrição no tórax. Os sintomas aparecem quando Ahmad fica exposto a gatos ou a fumaça de cigarro. Uma noite, sofre uma grave crise de asma, que ele não consegue controlar com o spray de epinefrina aerossolizado. Ahmad é levado à emergência do hospital local. Descreve a sensação de um grande homem estar sentado sobre o seu tórax, enquanto está tentando respirar por um estreito canudo. Apresenta tosse incessante, com escarro espesso e claro. O exame do tórax é notável pela presença de sibilos expiratórios bilaterais e fase expiratória prolongada. Os exames de laboratório revelam uma contagem total de leucócitos normal (8.200 células/ �L), porém com excesso de eosinófilos (9%). O médico que o atende dá a Ahmad salbutamol, um broncodi- latador administrado na forma de aerossol nebulizado. A sibilância melhora, porém Ahmad também apresenta tremor e batimentos 772 | Capítulo Quarenta e Seis rápidos do coração. A seguir, o médico administra uma infusão intravenosa de hidrocortisona, um glicocorticóide, para tratar a inflamação das vias respiratórias. A cada 2 horas, Ahmad recebe salbutamol por nebulizador. No final da noite, Ahmad sente que ele voltou a respirar confor- tavelmente. Ao receber alta da emergência, a sua mãe recebe uma prescrição de um medicamento esteróide inalado, a fluticasona. Ahmad é instruído a utilizar o inalador de fluticasona duas vezes ao dia, bem como um inalador de salbutamol para substituir o spray de epinefrina. Com esses novos medicamentos, Ahmad tem menos crises de asma, embora continue acordando várias noites durante a semana com sintomas de asma. Ahmad utiliza o inalador de salbutamol várias vezes ao dia para aliviar a tosse e a sibilância. Constata que o spray de esteróide irrita sua garganta, e ele não está levando o uso da medicação tão a sério como deveria. Naquele mesmo ano, durante um checkup, o novo médico de Ahmad recomenda a interrupção dos comprimidos de teofilina e prescreve, em seu lugar, um inalador de combinação contendo fluticasona e salmeterol, um broncodilatador de ação longa. Acon- selha também Ahmad a utilizar o inalador de salbutamol quando necessário. Com esse novo esquema, Ahmad finalmente percebe que a asma está sob controle e que ele consegue jogar futebol e ter um melhor desempenho na escola. QUESTÕES n 1. Por que Ahmad desenvolveu asma? n 2. Por que a epinefrina causou ansiedade? Por que o salbuta- mol produziu menos efeitos adversos? n 3. Como a teofilina atua, e por que o novo médico de Ahmad interrompeu o seu uso? n 4. Por que a fluticasona causou irritação local da garganta, e o que Ahmad poderia fazer para evitar esse efeito indesejá- vel? n 5. Por que os medicamentos para asma são, em sua maioria, administrados por via pulmonar, e não na forma de compri- midos? FISIOLOGIA DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS E FUNÇÃO IMUNE Como a asma envolve uma disfunção nas vias respiratórias que regulam tanto o tônus do músculo liso quanto a função imune nas vias respiratórias, é importante rever a fisiologia normal desses sistemas antes de considerar a fisiopatologia da asma. FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS Conforme discutido no Cap. 7, as respostas involuntárias do músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) produz broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgi- co) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico também é regulado por fibras não-adrenérgicas não-colinér- gicas (NANC), que inervam a árvore respiratória. Os receptores adrenérgicos medeiam a inervação simpática dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias expressam receptores �2-adrenérgicos (e, em menor grau, receptores �1-adrenérgicos). Os receptores �2-adrenérgicos são ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula supra-renal e que produz broncodilatação. A epinefrina exógena foi uma das primeiras farmacoterapias para a asma e ainda encontra-se disponível em uma formulação de venda livre, que foi utilizada por Ahmad. Os agonistas adrenérgicos �2-seletivos mais novos, como o salbutamol posteriormente prescrito para Ahmad, são considerados, hoje em dia, como broncodilatadores de primeira linha para o tratamento dos sintomas asmáticos agudos. O nervo vago fornece a inervação parassimpática dos pul- mões. As células musculares lisas das vias respiratórias expres- sam receptores muscarínicos, particularmente o subtipo M3 excitatório de receptores muscarínicos. Com a estimulação da acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares paras- simpáticos, esses receptores induzem broncoconstrição. Os neurônios parassimpáticos atuam de modo predominante para manter o tônus muscular liso, e os agentes anticolinérgicos podem causar broncorrelaxamento. Esses agentes são utilizados primariamente no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (ver Boxe 46.1), mas também podem ser prescritos para as crises agudas de asma, ou quando os agonistas adrenérgicos �2-seletivos estão contra-indicados. As fibras NANC estão primariamente sob controle parassim- pático, mas não liberam norepinefrina nem acetilcolina. Além disso, as fibras NANC podem ser estimuladoras (causando broncoconstrição) ou inibidoras (provocando broncodilatação). As fibras NANC liberam neuropeptídios, incluindo neurocini- na A, peptídio relacionado com o gene da calcitonina, subs- tância P, bradicinina, taquicinina e neuropeptídio Y, que são, todos eles, broncoconstritores, bem como óxido nítrico (NO) e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP), que causam broncorrelaxamento. Embora ainda não se tenha desenvolvi- do nenhum agente farmacológico capaz de utilizar o sistema NANC, o óxido nítrico constitui um marcador da intensidade da inflamação das vias respiratórias, e a determinação do NO tem sido utilizada para avaliar a gravidade da asma e, conse- qüentemente, titular o tratamento. FUNÇÃO IMUNE NAS VIAS RESPIRATÓRIAS Conforme descrito no Cap. 40, os linfócitos T desempenham um papel essencial no controle da resposta imune. Os linfócitos T são divididos em células TC (citotóxicas) CD8+, que atuam como mediadores da imunidade adaptativa celular, e em célu- las TH (auxiliares) CD4+, que regulam as respostas imunes adaptativas. As células TH são ainda subdivididas em células TH1 e TH2, com base nas citocinas que produzem. As células TH1, que produzem interferona-�, IL-2 e TNF-�, orientam a resposta imune para uma resposta celular envolvendo as células TH e TC. As células TH2, que produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral, baseada na produção de anticorpos pelas células B. Como as citocinas produzidas pelas células TH1 e pelas células TH2 são mutuamente inibitórias, qualquer estímulo imune irá induzir predominantemente uma das respostas (Fig. 46.1). Todos os indivíduos inalam constantemente alérgenos do ambiente, como pêlos de gato, pólen, ácaros da poeira e inúme- ros outros antígenos. Esses alérgenos são fagocitados por células apresentadoras de antígeno que revestem as vias respiratórias. Em geral, os antígenos são ignorados pelas células TH e induzem apenas um baixo nível de anticorpos IgG e uma resposta modera- da das células TH1 mediada pela interferona-�. Em contrapartida, uma resposta exagerada das células TH2 freqüentemente predo- mina na asma, gerando a inflamação característica e a hiper-res- ponsividade brônquica típica da doença (Fig. 46.1). Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 773 A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) descreve um espectro de distúrbios que resulta em doença pulmonar obstrutiva. Ao contrário da asma, a DPOC geralmente não é reversível. A DPOC é causada por uma resposta inflamatória anormal a uma agressão ambiental inalada. Em 90% dos casos, essa agressão para os pulmões consiste na fumaça de tabaco. Do ponto de vista clínico, a DPOC é dividida em duas doenças que freqüentemente se superpõem: o enfisema e a bronquite crônica. O enfisema pulmonar refere-se a um aumento alveolar causado pela destruição das paredes alveolares, enquanto a bronquite crônica é um diagnóstico clínico estabelecido com base na ocorrência de tosse crônica durante 3 meses ou mais, por 2 anos consecutivos, que não pode ser atribuída a outra causa. A DPOC é causada por uma resposta anormal à inalação de fumaça de tabaco ou outros agentes tóxicos. Ao contrário da asma, em que os linfócitos T CD4+, os linfócitos B, os mastócitos e os eosinófilos representam as principais células inflamatórias, a resposta inflamatória à fumaça de tabaco é primariamente neutrofílica e monocítica. A fumaça de tabaco estimula os macrófagos alveolares residentes a produzir quimiocinas que atraem os neutrófilos. Esses neutrófilos e macrófagos residentes liberam proteinases, particularmente metaloproteinases da matriz. As proteinases degradam a elastina, responsável pela retração elástica dos alvéolos, bem como outras proteínas que compõem a matriz que sustenta o parênquima pulmonar. Em conseqüência, ocorre morte celular, devido ao comprometimento da fixação à matriz degradada e às ações tóxicas das células inflamatórias. O resultado consiste em degradação dos alvéolos que coalescem, formando o aumento característico dos espaços aéreos típico do enfisema. Ocorrem também aumentos na produção de muco e fibrose, embora os mecanismos subjacentes desses fenômenos patológicos não tenham sido bem caracterizados. Embora seja tentador supor que a inflamação na DPOC poderia ser controlada pelo uso de corticosteróides inalados, os esteróides são, infelizmente, de benefício limitado nessa doença. A falta de eficácia dos esteróides provavelmente resulta do fato de que as células inflamatórias responsáveis pela DPOC consistem em macrófagos e neutrófilos, que são menos responsivos do que os linfócitos e eosinófilos às ações dos corticosteróides. Além BOXE 46.1 Farmacologia da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica disso, a atividade da histona desacetilase encontra-se afetada na DPOC, de modo que a inibição dos fatores de transcrição pró- inflamatórios é limitada. Diversos estudos examinaram os efeitos dos corticosteróides inalados sobre a função pulmonar da DPOC, porém nenhum deles observou um benefício estatisticamente significativo. Entretanto, foi constatado que os corticosteróides inalados reduzem tanto a freqüência quanto a gravidade das exacerbações agudas da DPOC. Por conseguinte, apesar de os corticosteróides não serem rotineiramente recomendados para o tratamento da DPOC, podem estar indicados para pacientes que apresentam exacerbações graves e freqüentes. Como os cisteinil leucotrienos, os mastócitos e a IgE não desempenham nenhum papel na fisiopatologia da DPOC, os tratamentos específicos direcionados para essas vias na asma não são úteis na DPOC. É interessante assinalar que o leucotrieno B4 é um potente fator quimiotático dos neutrófilos; embora se pudesse esperar logicamente que o tratamento direcionado para esse mediador iria desempenhar um papel na DPOC, os estudos clínicos conduzidos sobre o antagonismo do LTB4 não demonstraram nenhum benefício até o momento. Os broncodilatadores produzem apenas uma melhora modesta do fluxo aéreo em pacientes com DPOC. Todavia, até mesmo uma pequena melhora do fluxo aéreo pode melhorar significativamente os sintomas em pacientes com DPOC, particularmente naqueles cujos pulmões se tornaram hiperinflados. A asma caracteriza- se por crises agudas, enquanto a maioria dos pacientes com DPOC apresenta dispnéia crônica, que se agrava aos esforços. Por conseguinte, os agentes “de alívio” de ação curta são menos benéficos do que os fármacos de ação longa na DPOC. Tanto os agonistas �-adrenérgicos quanto os agentes anticolinérgicos inalados provocam broncodilatação na DPOC. Entretanto, muitos pacientes com DPOC apresentam coronariopatia concomitante, de modo que os agentes anticolinérgicos podem ser preferidos nesse subgrupo de pacientes. Há evidências de que os efeitos broncodilatadores dos agonistas � e agentes anticolinérgicos (e teofilina) são aditivos; por conseguinte, os pacientes com DPOC grave podem beneficiar-se da terapia de combinação, como salbutamol e ipratrópio. FISIOPATOLOGIA DA ASMA A asma é doença complexa, caracterizada pela inflamação das vias respiratórias, levando a uma hiper-responsividade das vias respiratórias, que provoca broncoconstrição sintomática. A manifestação clínica mais proeminente da asma consiste em broncoconstrição, e uma abordagem mais fácil para com- preender a doença destaca a contração do músculo liso das vias respiratórias. Entretanto, em seu nível mais fundamen- tal, a asma é uma doença inflamatória das vias respiratórias. Conforme descrito detalhadamente adiante, o tratamento da asma emprega tanto broncodilatadores quanto agentes antiin- flamatórios. ASMA COMO DOENÇA BRONCOCONSTRITIVA A propensão das vias aéreas asmáticas a sofrer constrição em resposta a uma ampla variedade de estímulos, incluindo alér- genos, irritantes ambientais, exercício, ar frio e infecções, é denominada hiper-responsividade. Dois aspectos da hiper- responsividade das vias respiratórias separam a resposta asmáti- ca a estímulos da resposta não-asmática: a hipersensibilidade e a hiper-reatividade. A hipersensibilidade descreve uma res- posta normal a níveis anormalmente baixos de estímulos, isto é, as vias respiratórias dos asmáticos sofrem contração com demasiada rapidez. A hiper-reatividade descreve uma resposta exagerada a níveis normais ou altos de estímulos, isto é, as vias respiratórias respondem muito vigorosamente. Na Fig. 46.2, a hipersensibilidade descreve um deslocamento da curva de 774 | Capítulo Quarenta e Seis CD4 CD4 Via respiratória Asma Via respiratória normal (sem asma) Epitélio da via respiratória Alérgeno Célula caliciforme Célula apresentadora de antígeno IL-10, IL-4 IL-12 Célula T virgem Linfócito TH2 ativado Citocinas TH2 Hiper-responsividade do músculo liso Edema da via respiratória Hiperplasia das células caliciformes Fibrose subepitelial Glândula submucosa Vasos sangüíneos Epitélio Cartilagem Músculo liso Mecanismos independentes das células inflamatórias Baixo nível de resposta da IgG (resposta fisiológica) IFN-γ Plasmócito (IgE) Linfócito TH1 ativadoCD4 Eosinófilo (MBP, ECP, leucotrienos, citocinas) Mastócito (histamina, leucotrienos, citocinas) Fig. 46.1 Origem da resposta imune asmática. Nos indivíduos não-atópicos, os antígenos derivados de alérgenos são apresentados pelas células dendríticas apresentadoras de antígeno para desencadear uma resposta das células TH1, que só produz um baixo nível de resposta fisiológica com predomínio da IgG. Essa resposta não provoca inflamação nem broncoconstrição das vias respiratórias (à direita). A interferona-�, produzida pelos linfócitos TH1, inibe a resposta TH2. Nos indivíduos suscetíveis à asma, os antígenos derivados de alérgenos que são apresentados às células T CD4+ imaturas induzem a diferenciação dessas células em linfócitos TH2 ativados. A seguir, os linfócitos TH2 liberam citocinas, que recrutam outras células inflamatórias para as vias respiratórias, incluindo eosinófilos, mastócitos e células B produtoras de IgE, que desencadeiam uma resposta inflamatória. As células T também induzem diretamente uma resposta asmática. O resultado final — hiper-responsividade das vias respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes, edema das vias respiratórias, fibrose subepitelial e broncoconstrição — constitui a resposta asmática (à esquerda). Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 775 estímulo-resposta para a esquerda, enquanto a hiper-reatividade descreve um deslocamento para cima. As causas da hiper-responsividade das vias respiratórias na asma ainda não foram totalmente elucidadas. A resposta hiper-reativa pode ser explicada pela hiperplasia e hipertrofia do músculo liso das vias respiratórias, que surgem como parte da resposta inflamatória. A resposta de hipersensibilidade pode estar relacionada com a observação de que a quantidade e a atividade da cinase da miosina de cadeia leve encontram- se aumentadas no músculo liso brônquico de pacientes com asma. ASMA COMO DOENÇA INFLAMATÓRIA Embora os sintomas primários da maioria dos pacientes asmáti- cos sejam devidos à broncoconstrição, a causa subjacente da asma consiste em inflamação alérgica das vias respiratórias. O processo inflamatório é visível histologicamente na forma de edema das vias respiratórias, hiperplasia das células cali- ciformes, fibrose subepitelial, aumento da secreção de muco e infiltração por uma variedade de células inflamatórias, incluindo linfócitos TH2, células apresentadoras de antígeno, plasmócitos, mastócitos, neutrófilos e eosinófilos (Fig. 46.1). Numerosos mediadores inflamatórios e citocinas governam a influência mútua entre essas células inflamatórias. Os agentes antiinflamatórios, particularmente os corticosteróides, cons- tituem a base do tratamento farmacológico da asma. Com a elucidação mais detalhada da complexa fisiopatologia da asma, serão desenvolvidos tratamentos mais específicos. Células TH2 e Origem da Asma Uma das teorias formuladas sugere que a asma (bem como outras doenças alérgicas) é causada por um desequilíbrio celular, que favorece os linfócitos TH2 em relação dos linfócitos TH1, e por uma resposta humoral envolvendo reações intensas mediadas pela IgE, em lugar de respostas da IgG de baixo nível. Os lin- fócitos TH2 contribuem para a asma através de três mecanismos. Em primeiro lugar, em pacientes com predisposição hereditária à atopia (do grego, que significa “fora do lugar”), um alérgeno pode desencadear uma resposta de hipersensibilidade de tipo I. Nos indivíduos normais (não-atópicos), o alérgeno é fagoci- tado por células apresentadoras de antígeno, estimulando uma resposta TH1 de baixo nível, que inclui a produção de quanti- dades apropriadas de anticorpos IgG dirigidos contra o alérgeno. Todavia, nos indivíduos atópicos, o mesmo alérgeno induz uma forte resposta das células TH2, que inclui a produção de IL-4, que induz as células B a produzir quantidades exageradas de anticorpos IgE dirigidos contra o alérgeno (Fig. 46.1). Os anti- corpos IgE ligam-se a receptores de IgE de alta afinidade nos mastócitos, e a ligação cruzada dos receptores de IgE após reex- posição ao alérgeno provoca desgranulação dos mastócitos (Fig. 46.2, ver adiante). No segundo mecanismo, as células TH2 podem induzir diretamente uma reação de hipersensibilidade de tipo IV através da produção de IL-13 (e, em menor grau, de IL-4). Nas vias respiratórias, a IL-13 provoca hiperplasia das células caliciformes, aumento da produção de muco e hiper-responsivi- dade do músculo liso (Fig. 46.1). No terceiro mecanismo, os linfócitos TH2 recrutam eosinófilos através da produção de IL-5, bem como GM-CSF e IL-4. Essas citocinas induzem a prolifera- ção e a liberação de eosinófilos da medula óssea e promovem a sua sobrevida na circulação e nos tecidos. Como ocorre em muitos pacientes com asma, Ahmad apresentou níveis circulantes elevados de eosinófilos. O que provoca o desequilíbrio entre os linfócitos TH1 e TH2 nos pacientes com asma? As razões exatas permanecem desco- nhecidas, mas provavelmente envolvem efeitos ambientais nos indivíduos geneticamente suscetíveis. Com base em estudos epidemiológicos, sabe-se que as exposições à tuberculose, a vírus como o do sarampo e da hepatite A, aos irmãos mais velhos e a outras crianças que freqüentam creches, particular- mente nos primeiros 6 meses de vida, estão associadas a uma incidência diminuída de asma. Uma importante teoria sugere que “o estilo de vida ocidental”, incluindo exposição diminuí- da no início da vida a micróbios que desencadeiam respostas dos linfócitos TH1, contribui para o desenvolvimento de asma e outras doenças alérgicas em indivíduos suscetíveis. Embora essa “hipótese de higiene” seja provavelmente demasiado sim- plista para explicar a origem de uma doença complexa como a asma, ela proporciona um modelo útil para analisar a doença, bem como uma possível explicação para a acentuada elevação da incidência da asma no hemisfério ocidental. É impossível saber exatamente o que provocou a asma de Ahmad; entretanto, o fato de que ele tinha rinite alérgica sugere que apresentava uma predisposição atópica deflagrada por pêlos de gato e, pos- sivelmente, outros antígenos. Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos Conforme assinalado anteriormente, as respostas de hipersensi- bilidade de tipo I mediadas pela IgE representam um mecanismo pelo qual os alérgenos causam as manifestações patológicas e clínicas da asma (Fig. 46.3). A resposta alérgica é desencadeada quando uma célula dendrítica fagocita um alérgeno inalado. A célula dendrítica apresenta o alérgeno processado às células TH2 e as ativa. As células TH2 ativadas ligam-se às células B através de CD40 na sua superfície, ativando-as. As células TH2 ativadas também geram IL-4 e IL-13, que induzem a transformação das células B em plasmócitos produtores de IgE. A IgE circula por um breve período na corrente sangüínea antes de ligar-se a receptores de IgE de alta afinidade (Fc�RI) Resposta asmática (hiper-responsividade) Hiper-reatividade Resposta normal Hipersensibilidade R es is tê nc ia d as v ia s re sp ira tó ria s Estímulo (por exemplo, metacolina) Fig. 46.2 Hiper-responsividade das vias respiratórias na asma. Os indivíduos não-asmáticos apresentam uma resposta de baixo nível a um estímulo, que produz broncoconstrição leve ou nenhuma broncoconstrição em doses normais a elevadas (resposta normal). O paciente asmático apresenta vias respiratórias hiper-reativas, que exibem broncoconstrição exagerada com baixas doses de estímulo (hiper-responsividade). Os dois componentes da hiper-responsividade são a hipersensibilidade (uma resposta normal a doses anormalmente baixas de um estímulo) e a hiper-reatividade (uma resposta exagerada a doses normais a elevadas de um estímulo). 776 | Capítulo Quarenta e Seis TH2 Alérgeno Reação asmática aguda Broncoconstrição Edema das vias respiratórias Produção de muco Reação asmática crônica Broncoconstrição Edema vasogênico Hipersecreção de muco Inflamação crônica Remodelagem das vias respiratórias IgE IgE ligada à membrana Ligação cruzada da IgE pelo alérgeno Molécula MHC da classe II Receptor da célula T Omalizumab Célula apresentadora de antígeno Plasmócito EosinófiloMastócito Neurônio Mastócito IL-4 IL-5 ECP IL-5 MBP, ECP, leucotrienos, citocinas Histamina, leucotrienos, citocinas Histamina, leucotrienos, fator de ativação das plaquetas Neuropeptídios IL-4 IL-4 IL-5 Neutrofinas Via respiratória Epitélio da via respiratória Fator de liberação da histamina, neuropeptídios Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4+. Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores de citocinas. As células TH2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de IgE, e a IgE liga-se aos receptores Fc�RI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada da IgE ligada ao Fc�RI, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células TH2 e os mastócitos produzem IL-5 circulante, que recruta os eosinófilos, e as células TH2 também liberam produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto, os mediadores inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam uma reação asmática crônica, caracterizada por broncoconstrição, edema das vias respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias. O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio de ligação do Fc�RI na IgE. Ao impedir a ligação da IgE ao receptor de IgE (Fc�RI) nos mastócitos, o omalizumab inibe a desgranulação dos mastócitos após reexposição ao alérgeno e, por conseguinte, modula a resposta alérgica aguda. O omalizumab também infra-regula o Fc�RI sobre as células apresentadoras de antígeno, diminuindo o processamento do antígeno e a sua apresentação aos linfócitos CD4+. Como o alérgeno induz a diferenciação de um menor número de células T imaturas em linfócitos TH2, a reação asmática crônica também é atenuada. sobre os mastócitos. Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os receptores Fc�RI, ativando, assim, o mastócito. O mastócito ati- vado sofre desgranulação, liberando mediadores inflamatórios pré-formados. Essas moléculas incluem a histamina, enzimas proteolíticas e certas citocinas (como o fator de ativação das plaquetas). O mastócito ativado também libera ácido araqui- dônico de sua membrana plasmática e produz leucotrienos e prostaglandinas D2 (Fig. 46.4). Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca bron- coconstrição e inflamação das vias respiratórias. A histamina, que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capi- lar, resultando em edema das vias respiratórias. Os mastócitos também liberam leucotrieno C4 (LTC4), que é subseqüentemen- Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 777 no início, é mais poderoso e duradouro que o dos mediadores pré-formados. Os leucotrienos eram denominados substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) antes da identificação de suas verdadeiras estruturas. Os mastócitos recrutam outras células inflamatórias através da liberação de quimiocinas e citocinas. Isso produz uma reação tardia, que se desenvolve dentro de 4 a 6 horas após a exposição a um alérgeno (Fig. 46.3). Os mastócitos também liberam trip- tase, uma protease que ativa os receptores presentes nas células epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de adesão que atraem os eosinófilos e basófilos. A triptase também é um mitógeno do músculo liso que provoca hiperplasia das células musculares lisas das vias respiratórias e que contribui para a hiper-responsividade das vias respiratórias. A produção de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, interferona-� e TNF-� pelos mastócitos contribui para a inflamação crônica e a reação asmática crônica. Por fim, os mastócitos liberam proteases e proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação das vias respiratórias, produzindo alterações crônicas nas vias respiratórias (um processo também denominado remodelagem das vias respiratórias). Ao contrário do componente reversível da broncoconstrição, que caracteriza a reação asmática aguda, a remodelagem das vias respiratórias induzida pela inflamação crônica pode ser irreversível. Eosinófilos O principal papel fisiológico dos eosinófilos consiste em defender o organismo contra infecções parasitárias. Os eosinó- filos, que se originam na medula óssea, são estimulados pela IL-3, IL-5 e pelo GM-CSF produzidos pelos linfócitos TH2 e mastócitos. Os eosinófilos que circulam na corrente sangüínea migram para as vias respiratórias, ligando-se a moléculas de adesão específicas, particularmente VCAM-1, e seguindo um trajeto ao longo de gradientes de quimiocinas para os locais de inflamação. Uma vez recrutados nas vias respiratórias, os eosinófilos desempenham um complexo papel multifuncional na asma. Os eosinófilos ativados secretam grânulos citotóxicos, que provocam lesão tecidual local e que induzem a remodela- gem das vias respiratórias. Os eosinófilos também liberam cito- cinas e quimiocinas, que recrutam outras células inflamatórias. Por fim, essas células liberam mediadores lipídicos e neuro- moduladores que afetam o tônus das vias respiratórias. Os grânulos tóxicos dos eosinófilos contêm diversas pro- teínas catiônicas — incluindo a proteína básica principal (MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a peroxidase dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos — que provocam lesão direta do epitélio brônquico. Por exemplo, a ECP pode romper a integridade das membranas das células- alvo, formando poros seletivos de íons e insensíveis à voltagem, enquanto a peroxidase dos eosinófilos catalisa a produção de espécies de oxigênio altamente reativas, que oxidam proteínas das células-alvo e induzem apoptose. Os eosinófilos também produzem metaloproteinases da matriz, que contribuem para a remodelagem das vias respiratórias. Os eosinófilos contribuem tanto direta quanto indiretamen- te na hiper-responsividade das vias respiratórias. A MBP e a ECP afetam o tônus do músculo liso e induzem hiper-respon- sividade. Essas proteínas também causam lesão dos receptores muscarínicos M2 inibitórios, aumentando o tônus vagal. Os cisteinil leucotrienos derivados dos eosinófilos e os neuropep- tídios (como a substância P) aumentam a vasodilatação, a per- meabilidade vascular, a hipersecreção de muco e a contração do músculo liso das vias respiratórias. Proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP) 5-Lipoxigenase Leucotrieno C4 sintase Epóxido hidrolase Leucotrieno A4 Leucotrieno C4 Leucotrieno C4 BLT1 CysLT1 Leucotrieno E4 Constrição do músculo liso Migração dos eosinófilos Edema Vias respiratóriasLeucócito Quimiotaxia Zileuton Montelucaste Zafirlucaste Leucotrieno D4 Leucotrieno B4 Ácido araquidônico PLA2 Núcleo Citosol Mastócito ou eosinófilo Prostaglandinas Aspirina Espaço extracelular Transportador Ciclo-oxigenase Fig. 46.4 A via dos leucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o ácido araquidônico é liberado do folheto interno da membrana plasmática pela ação da fosfolipase A2 (PLA2) e convertido em leucotrieno A4 pela ação da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A4 é convertido em leucotrieno C4 pela ação da leucotrieno C4 sintase, e o leucotrieno C4 é transportado para fora da célula. O leucotrieno C4 é convertido em leucotrieno D4 e, a seguir, em leucotrieno E4; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias, resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno A4 é convertido em leucotrieno B4 pela epóxido hidrolase nos mastócitos e nos eosinófilos. O leucotrieno B4 é transportado para fora da célula e liga- se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CysLT1, o montelucaste e o zafirlucaste. te convertido em LTD4 e LTE4 (ver Cap. 41). Esses três leuco- trienos, denominados cisteinil leucotrienos, são fundamentais na fisiopatologia da asma, visto que induzem broncoconstrição acentuada. O leucotrieno D4 é 1.000 vezes mais potente do que a histamina na produção de broncoconstrição. Os leucotrie- nos também provocam hipersecreção de muco, extravasamento capilar e edema vasogênico e recrutam células inflamatórias adicionais. O efeito dos leucotrienos, apesar de ser mais lento 778 | Capítulo Quarenta e Seis Por fim, os eosinófilos são células imunomoduladoras capa- zes de amplificar a resposta imune na asma. Os eosinófilos supra-regulam as moléculas de adesão endoteliais e, portanto, recrutam outras células inflamatórias. Os eosinófilos também são células apresentadoras de antígeno capazes de ativar os linfócitos T. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Os agentes farmacológicos utilizados no tratamento da asma são divididos em duas grandes categorias: agentes de alívio e agentes de controle (também denominados agentes de pre- venção). Essa distinção enfatiza os usos clínicos desses fárma- cos e ajuda os pacientes a compreender e a aderir ao esquema prescrito. Esse esquema de classificação também se relaciona com os mecanismos de ação dos fármacos antiasmáticos. Em geral, os broncodilatadores, que aliviam a broncoconstrição do músculo liso, são utilizados como agentes de alívio, enquanto os medicamentos antiinflamatórios, que diminuem a inflama- ção das vias respiratórias, são utilizados como agentes de controle. Há também evidências de que alguns medicamentos — por exemplo, as metilxantinas — exercem efeitos tanto broncodilatadores quanto antiinflamatórios. No caso apresen- tado na introdução, Ahmad recebeu uma combinação de um agente antiinflamatório (fluticasona) e um broncodilatador de ação longa (salmeterol, um agonista �2 de ação longa) como agentes de controle, com salbutamol (um agonista �2 de ação curta) como agente de alívio. BRONCODILATADORES Os broncodilatadores afetam o tônus do músculo liso das vias respiratórias através de sua ação sobre receptores do sistema nervoso autônomo e sinalização de vias. A ativação simpática (mediada primariamente por receptores �2-adrenérgicos) resul- ta em broncodilatação, enquanto a estimulação parassimpática (mediada por receptores muscarínicos de acetilcolina) resulta em broncoconstrição. Como os simpaticomiméticos provocam rápido relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, os agonistas �2-adrenérgicos mostram-se particularmente efetivos no tratamento das exacerbações da asma aguda. Anticolinérgicos Os agentes anticolinérgicos foram as primeiras medicações utilizadas no tratamento da asma pela medicina ocidental. Já em 1896, o Stedmanʼs Twentieth Century Practice of Mo dern Medical Science sugeria que as crises de asma podiam ser trata- das pelo fumo de “cigarros contra asma” contendo estramônio extraído da planta Datura stramonium. Os ingredientes ativos no estramônio eram os alcalóides da beladona anticolinérgicos. Até hoje, as exacerbações da asma que não respondem a agoni- stas �2-adrenérgicos inalados ou os casos em que os agonistas � inalados estão contra-indicados (como pacientes apresentan- do isquemia ou arritmias cardíacas) podem ser tratados com brometo de ipratrópio inalado. O brometo de ipratrópio é um sal de amônio quaternário derivado da atropina. Como a atropina inalada é altamente absorvida pelo epitélio respiratório, produz muitos efeitos anti- colinérgicos sistêmicos, incluindo taquicardia, náusea, boca seca, obstipação e retenção urinária. Ao contrário da atropina, o ipratrópio não é absorvido significativamente, e esses efeitos adversos sistêmicos são minimizados. Entretanto, o ipratrópio inalado pode causar boca seca e desconforto gastrintestinal atra- vés de sua deposição na boca e absorção oral inadvertida. O tiotrópio, um agente anticolinérgico de ação longa, foi recentemente aprovado pela U. S. Food and Drug Administra- tion (FDA) para o tratamento da doença pulmonar obstruti- va crônica (DPOC; Boxe 46.1). A exemplo do ipratrópio, o tiotrópio é um sal de amônio quaternário que produz poucos efeitos sistêmicos, visto que não sofre absorção sistêmica com a sua inalação. A atropina, o ipratrópio e o tiotrópio são antagonistas compe- titivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina. Dos quatro subtipos de receptores muscarínicos expressos nos pulmões (M1, M2, M3 e M4), o receptor M3 excitatório é o mais impor- tante no processo de mediar a contração do músculo liso e a secreção glandular de muco nas vias respiratórias. O ipratrópio e o tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos receptores M3, resultando em broncorrelaxamento e diminuição da secreção de muco. O tiotrópio possui duração de ação longa, em grande parte devido à sua dissociação lenta dos receptores M1 e M3. O ipratrópio e o tiotrópio são utilizados principalmente no tratamento da DPOC, em que o principal componente bronco- constritivo reversível é mediado pelo tônus neural colinérgico. Na asma crônica, a estimulação colinérgica desempenha apenas um papel secundário na produção de broncoconstrição, embora o aumento da estimulação vagal à noite possa representar um importante fator contribuinte para os sintomas noturnos. O ipra- trópio não está formalmente aprovado pela FDA para a asma; entretanto, os estudos realizados sugerem o seu uso terapêutico no tratamento das exacerbações da asma aguda e como terapia de recuperação no subgrupo de pacientes que não conseguem tolerar agonistas �-adrenérgicos. Agonistas �-Adrenérgicos Como a estimulação �2-adrenérgica do músculo liso das vias respiratórias leva ao relaxamento, pode-se deduzir que a admi- nistração sistêmica ou aerossolizada de agentes que estimulam os receptores �2-adrenérgicos deve ser efetiva no tratamento da asma. Um dos primeiros tratamentos para a asma envolveu a administração subcutânea de adrenalina (epinefrina). Em meados do século 20, a epinefrina foi apresentada em formu- lação inalada, que continua sendo disponível até hoje. A medi- cina tradicional chinesa vem utilizando, há séculos, o agonista adrenérgico não-seletivo efedrina (Ma-Huang) como remédio para a asma. A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo que se liga aos receptores �-, �1- e �2-adrenérgicos (ver Cap. 9). A epinefrina produz estimulação cardíaca através dos recep- tores �1, resultando em taquicardia, palpitações e, potencial- mente, arritmias, bem como vasoconstrição periférica através dos receptores �, levando ao desenvolvimento de hipertensão. Esses efeitos sistêmicos explicam o nervosismo e a dificuldade de concentração de Ahmad após o uso de epinefrina inalada. Posteriormente, o isoproterenol, um agonista �-adrenérgico seletivo, foi desenvolvido como agente alternativo da epine- frina. O isoproterenol estimula os receptores tanto �1 quanto �2 e, por conseguinte, provoca broncodilatação e estimulação cardíaca. O isoproterenol tem sido utilizado na forma inalada para o tratamento da asma, embora a absorção sistêmica do fár- maco possa resultar em taquicardia e arritmias. Uma epidemia de mortes por asma na Grã-Bretanha, em meados da década de 1950, foi associada ao uso de altas doses de isoproterenol, Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 779 levando à pesquisa de fármacos mais seletivos para os recep- tores �2. Os primeiros agentes a exibir seletividade �2 relativa foram a isoetarina e o metaproterenol, embora ambos os fármacos tivessem efeitos �1 moderados. Os fármacos mais recentes, a terbutalina, o salbutamol, o pirbuterol e o bitolterol (por ordem de sua descoberta), ligam-se aos receptores �2-adrenérgi- cos com intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos recepto- res �1 e produzem efeitos cardíacos significativamente menores do que os agonistas adrenérgicos menos seletivos. O salbutamol foi o primeiro desses agentes fortemente �2-seletivos a tornar-se disponível na forma inalada, reduzindo ainda mais os efeitos sistêmicos. Os modernos agonistas �2-seletivos inalados foram os primeiros fármacos a proporcionar um tratamento regular da asma, com um perfil aceitável de efeitos adversos. Todavia, quando administrados em altas doses, especialmente quando tomados por via oral, até mesmo esses fármacos podem causar estimulação cardíaca. Além disso, como os receptores �2-adre- nérgicos são expressos no músculo esquelético periférico, a ativação desses receptores pode resultar em tremor. O salbutamol é uma mistura racêmica de dois estereoisô- meros, o R-salbutamol (ou levalbuterol) e o S-salbutamol. O levalbuterol, que atualmente está disponível como enantiôme- ro puro, liga-se mais firmemente aos receptores �2 e é mais �2-seletivo, enquanto o S-salbutamol é mais ativo nos recepto- res �1. O isômero S também induz uma hiper-responsividade das vias respiratórias, pelo menos em modelos animais, embora isso não tenha sido significativo na prática clínica. Entretanto, parece existir um subgrupo de pacientes mais sensíveis aos efeitos �1 do S-salbutamol e que relatam uma redução da taqui- cardia e das palpitações quando fazem uso do levalbuterol. Os receptores �-adrenérgicos estão acoplados à proteína G estimuladora, Gs (ver Cap. 9). A subunidade � da Gs ativa a adenilil ciclase, que catalisa a produção de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Nos pulmões, o cAMP provoca uma redução na concentração intracelular de cálcio e, através da ativação da proteinocinase A, inativa a cinase da cadeia leve de miosina e ativa a fosforilase da cadeia leve de miosina (Fig. 46.5). Além disso, os agonistas �2 abrem os canais de potássio de grande condutância ativados pelo cálcio (KCa) e, portanto, tendem a hiperpolarizar as células musculares lisas das vias respiratórias. A combinação de redução do cálcio intracelular, aumento da condutância de potássio da membrana e diminui- ção da atividade da cinase da cadeia leve de miosina leva ao relaxamento do músculo liso e broncodilatação. Parece haver uma variabilidade da resposta clínica entre pacientes em uso de agonistas �2. Pesquisadores que estudaram o efeito de polimorfismos de um único nucleotídio (SNP) no gene do receptor �2 compararam pacientes homozigóticos para o genótipo mais comum com pacientes homozigóticos para o segundo genótipo mais comum. Embora a maioria dos estudos tenha constatado que a magnitude da resposta broncodilatadora não difere entre pacientes com os dois genótipos, a função pulmonar parece deteriorar mais rapidamente com o decorrer do tempo entre os pacientes que apresentam o genótipo menos comum. Os agonistas �2-adrenérgicos apresentam, em sua maioria, um rápido início de ação (15 a 30 minutos), efeito máximo aos 30 a 60 minutos e duração de ação de aproximadamente 4 a 6 horas. Essa duração da ação do fármaco torna os ago- nistas �2 bons candidatos para uso como agentes de alívio da asma (ou inaladores de recuperação) durante crises agudas. Todavia, esse perfil também faz com que os agonistas �2 não sejam candidatos apropriados para o controle da asma noturna e para a prevenção das crises, a não ser que sejam utilizados de modo profilático antes de um fator desencadeante conhecido, como exercício físico. Dois agentes mais novos, o formoterol e o salmeterol, são conhecidos como agonistas beta de ação longa (LABA). Os LABA foram desenvolvidos com cadeias laterais lipofílicas que resistem à degradação. Conseqüente- mente, esses agentes apresentam uma duração de ação de 12 a 24 horas, tornando-os bons candidatos para a prevenção da broncoconstrição. Embora o formoterol e o salmeterol sejam agentes de controle razoáveis para a asma, esses fármacos não tratam a inflamação subjacente e, portanto, podem ser perigo- sos se forem utilizados como monoterapia. Como o salmeterol apresenta um início de ação mais lento do que o salbutamol, não deve ser utilizado para exacerbações da asma aguda. O formoterol apresenta rápido início de ação e pode ser utilizado como inalador de recuperação, embora ainda não tenha sido aprovado para essa indicação nos Estados Unidos. É preciso assinalar que os estudos clínicos demonstraram taxas de morta- lidade mais altas entre pacientes asmáticos que fizeram uso de agonistas beta de ação longa. Ainda não se sabe se a associação pode ser atribuída aos LABA, porém a controvérsia levou a uma cautela no uso desses fármacos. Metilxantinas Duas metilxantinas, a teofilina e a aminofilina, são utilizadas no tratamento da asma. O mecanismo de ação desses fármacos é complexo, porém o seu efeito broncodilatador principal parece ser devido à inibição inespecífica das isoenzimas da fosfodies- terase. A inibição da fosfodiesterase dos tipos III e IV impede a degradação do cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias, resultando em relaxamento do músculo liso pelos mecanismos celulares e moleculares descritos anteriormente (isto é, diminuição do cálcio intracelular, aumento da condutân- ATP cAMP AMP Teofilina Fostodiesterase PKA Receptor �2 Agonista �2 Broncodilatação Adenilil ciclase β γ GTP αs Fig. 46.5 Mecanismo dos agonistas �2 e da teofilina. Nas células musculares lisas das vias respiratórias, a ativação da proteinocinase A pelo cAMP leva à fosforilação de várias proteínas intracelulares e, portanto, ao relaxamento do músculo liso e broncodilatação. Pode-se esperar que qualquer tratamento que aumente os níveis intracelulares de cAMP possa resultar em broncodilatação. Na prática, isso pode ocorrer de duas maneiras: através do aumento da produção de cAMP ou através da inibição de sua degradação. A produção de cAMP é estimulada pela ativação mediada por agonistas �2 dos receptores �2-adrenérgicos, que são receptores acoplados à proteína G. A degradação do cAMP é inibida pela inibição da fosfodiesterase mediada pela teofilina. 780 | Capítulo Quarenta e Seis cia de potássio da membrana e redução da atividade da cinase da cadeia leve de miosina). Conforme ilustrado na Fig. 46.5, o efeito broncodilatador das metilxantinas resulta da alteração da mesma via iniciada pelos agonistas �, embora as metilxantinas atuem distalmente à estimulação dos receptores �. As metilxantinas também inibem as isoenzimas da fosfodies- terase nas células inflamatórias. A inibição da fosfodiesterase de tipo IV nos linfócitos T e nos eosinófilos possui um efeito imunomodulador e antiinflamatório. Através desse mecanismo, a teofilina pode controlar a asma crônica mais efetivamente do que o esperado baseando-se apenas no seu efeito broncodilata- dor. Alguns dos efeitos adversos das metilxantinas, incluindo arritmias cardíacas, náusea e vômitos, também são mediados pela inibição da fosfodiesterase, embora as isoenzimas respon- sáveis ainda não tenham sido elucidadas. A teofilina é uma substância de estrutura semelhante à da cafeína, da qual difere apenas por um único grupo metila; a cafeí- na é um antagonista do receptor de adenosina. Os receptores de adenosina são expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo desses receptores possa desempenhar um papel na prevenção da broncoconstrição e da inflamação. Com efeito, o café tem sido utilizado como medicação para a asma. Entretanto, experimen- tos com antagonistas específicos dos receptores de adenosina que não inibem a fosfodiesterase demonstraram pouca bronco- dilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitui o principal mecanismo de ação das metilxantinas. Entretanto, o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por muitos dos efeitos secundários da teofilina, incluindo aumento da ventilação durante a hipoxia, maior resistência dos músculos diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores dos mastócitos estimulada pela adenosina. Além disso, alguns dos efeitos adversos da teofilina são mediados através do antagonis- mo dos receptores de adenosina, incluindo taquicardia, agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese. Como as metilxantinas não são seletivas e possuem múlti- plos mecanismos de ação, produzem numerosos efeitos adver- sos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito. Além disso, existe uma variação interpessoal significativa no metabolismo da teofilina pela isoenzima CYP3A do citocromo P450, e o seu uso está sujeito a interações medicamentosas com inibidores do citocromo P450, como a cimetidina e os antifúngicos azólicos. Em níveis supraterapêuticos, a teofili- na produz náusea, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e insônia. Em doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões, encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral, hiperglicemia, hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. Por esse motivo, houve uma redução no papel exercido pela teofilina no tratamento da asma crônica. A teofilina é ainda utilizada em certas ocasiões com monitoração de rotina dos níveis plasmá- ticos, quando os agonistas �-adrenérgicos e os corticosteróides são ineficazes ou estão contra-indicados. No caso de Ahmad, a teofilina foi prescrita quando era pequeno; todavia, mais tarde, foi substituída pela combinação de fluticasona/salmeterol, visto que esses fármacos têm menos efeitos adversos e são mais efetivos do que a teofilina. AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS Conforme descrito anteriormente, a inflamação alérgica cons- titui a base fisiopatológica da asma. Para controlar a asma per- sistente e evitar a ocorrência de exacerbações da asma aguda, o tratamento geralmente deve incluir agentes antiinflamatórios, conhecidos como agentes de controle da asma. Os corticoste- róides vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento da asma, embora os efeitos adversos acentuados dos corticoste- róides administrados por via sistêmica tenham permanecido problemáticos até o desenvolvimento de formulações inala- das. Três outras classes de fármacos com mecanismos de ação inflamatória incluem os cromoglicatos, os modificadores da via dos leucotrienos e um anticorpo anti-IgE monoclonal human- izado. Corticosteróides Os corticosteróides inalados constituem o principal tratamento preventivo para pacientes com todas as formas de asma, exceto a forma mais leve. Os corticosteróides vêm sendo utilizados no tratamento da asma desde a década de 1950; entretanto, os efei- tos adversos dos corticosteróides sistêmicos impediram a sua ampla adoção, exceto para pacientes com doença mais grave. Como os corticosteróides inalados produzem concentrações locais mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma dose equivalente dos corticosteróides de administração sistêmi- ca, pode-se administrar uma dose total mais baixa, reduzindo, assim, a probabilidade de efeitos sistêmicos significativos. Os corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes. Em geral, os corticosteróides aumentam a transcrição de genes que codificam o receptor �2-adrenérgico e diversas proteínas antiinflamatórias, como IL-10, IL-12 e o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra). Os corticosteróides diminuem a transcrição de genes que codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e outras proteínas); os exemplos incluem IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, TNF-�, GM-CSF, SCF, moléculas de adesão endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e receptor NK1-2. A IL-4 é importante na indução da produção de IgE pelas células B, enquanto a IL-5 constitui um importante fator no recrutamento de eosinófilos (Fig. 46.3). Por conse- guinte, a inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a resposta inflamatória na asma. Além disso, os corticosteróides induzem apoptose em diversas células inflamatórias, particu- larmente os eosinófilos e os linfócitos TH2. Os corticosteróides não afetam diretamente os mastócitos, talvez pelo fato de que os mediadores dos mastócitos são, em sua maioria, pré-formados. Todavia, os mastócitos são indiretamente inibidos com o decor- rer do tempo, quando toda a resposta inflamatória é contida. Os corticosteróides diminuem o número de células inflama- tórias bem como a lesão do epitélio nas vias respiratórias. A permeabilidade vascular também é reduzida, com conseqüente resolução do edema. Além disso, apesar de os esteróides não afetarem diretamente a função contrátil do músculo liso das vias respiratórias, nelas a redução da inflamação leva, com o decorrer do tempo, a uma diminuição na hiper-responsividade. O resultado final consiste na reversão de muitas das caracterís- ticas da asma pelos corticosteróides. Infelizmente, os esteróides são apenas supressores e não curam a asma. Além disso, esses fármacos são incapazes de reverter a remodelagem das vias respiratórias causada pela asma de longa duração e mal con- trolada. Todavia, como os efeitos desses agentes são de longo alcance, os corticosteróides inalados constituem a classe mais importante de fármacos na maioria dos casos de asma. Os efeitos sistêmicos podem ser, em sua maior parte, miti- gados, ou até mesmo eliminados, quando os corticosteróides são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando administrados por inalação. Embora todos os corticosteróides sejam ativos na asma quando administrados por via sistêmica, a substituição na posição 17� aumenta a sua absorção tópica e Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 781 propicia a sua atividade quando administrados por via inalatória (ver Fig. 27.7). Esses esteróides incluem a beclometasona, a triancinolona, a fluticasona, a budesonida, a flunisolida, a mometasona e a ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da dose administrada sejam liberados nas vias respiratórias por inalação (o restante deposita-se na orofaringe e é deglutido, a não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso produz uma concentração muito mais elevada do fármaco nas vias respiratórias do que a obtida com uma dose semelhante administrada por via sistêmica. A via inalatória permite a admi- nistração de uma dose na faixa de centenas de microgramas, em comparação com a dose da ordem de dezenas de miligramas que precisa ser administrada por via sistêmica para obter um efeito antiinflamatório semelhante. Além disso, os esteróides mais recentes (todos, à exceção da beclometasona e da trian- cinolona) estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado, de modo que grande parte da dose inadvertidamente deglutida não alcança a circulação sistêmica. A combinação de uma dose mais baixa e do metabolismo de primeira passagem no fígado limita a incidência dos efei- tos adversos dos corticosteróides inalados. Entretanto, quando administrados em doses suficientemente altas, ocorre absorção de uma quantidade suficiente do fármaco através do trato gas- trintestinal e do epitélio pulmonar para produzir efeitos sistêmi- cos com uso prolongado, incluindo osteopenia ou osteoporose em adultos e atraso do crescimento em crianças (embora ocorra finalmente recuperação dessas crianças). Além disso, os este- róides inalados podem causar efeitos adversos locais, incluindo candidíase orofaríngea devido ao depósito na orofaringe e rou- quidão, devido à deposição na laringe. É possível evitar esses efeitos com uso de um espaçador de grande volume, que retém as grandes gotículas de esteróide que se depositariam na orofa- ringe e ao lavar a boca após o uso do fármaco. No caso descrito na introdução, os efeitos adversos locais da fluticasona foram incômodos para Ahmad até receber orientações para minimizar esses efeitos, utilizando um espaçador e lavando a boca. Cromoglicatos Roger Altounyan era um médico que apresentava uma resposta asmática previsível ao pêlo da cobaia. Na década de 1960, o Dr. Altounyan testou uma série de compostos sintéticos, baseados em um tradicional remédio popular egípcio, pela sua capaci- dade de diminuir a resposta a extratos de pêlos de cobaia. Esses testes levaram à descoberta de uma nova classe de compostos, entre os quais dois — o cromoglicato (também conhecido como cromoglicato dissódico) e o nedocromil — passaram, desde então, a ser utilizados na prática clínica. Os estudos realizados mostraram que o cromoglicato inibe a resposta alérgica imediata a um estímulo antigênico, porém não alivia resposta alérgica uma vez desencadeada. Estudos adicio- nais constataram que o cromoglicato diminui a atividade dos mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores inflama- tórios após estímulo antigênico. Por esse motivo, o cromogli- cato é comumente considerado como “agente estabilizador dos mastócitos”. Todavia, esse conceito é um tanto simplista, visto que a liberação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos, neutrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é ini- bida. O mecanismo molecular subjacente de ação ainda não foi elucidado, mas pode envolver a inibição do transporte de íons cloreto, que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio, impedindo a liberação de mediadores dos grânulos intracelulares. Como impede a ocorrência de reação alérgica aguda em pacientes suscetíveis, o cromoglicato desempenha um papel na profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a fatores desencadeantes específicos. O cromoglicato também tem sido útil para pacientes com asma induzida pelo exercício, podendo ser tomado imediatamente antes da atividade física. A experi- ência clínica mostrou que o cromoglicato é mais efetivo em crianças e adultos jovens do que em pacientes de mais idade. O cromoglicato possui um melhor perfil de segurança do que qualquer outra medicação para a asma, devido, em grande parte, à sua baixa absorção sistêmica. O cromoglicato é administrado por inalação; menos de 10% do fármaco que alcança as vias respiratórias inferiores sofrem absorção sistêmica, e menos de 1% do fármaco que alcança o trato gastrintestinal é absorvido. Em geral, o cromoglicato é menos efetivo do que os corticos- teróides inalados, particularmente nos casos de asma moderada a grave. Além disso, deve ser tomado quatro vezes ao dia. Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos O papel central desempenhado pelos leucotrienos na patogenia da asma sugere que uma estratégia terapêutica pode consis- tir em inibir etapas na via dos leucotrienos. Até o momento, essa estratégia foi utilizada de duas maneiras, e uma terceira maneira encontra-se em fase de desenvolvimento. A via dos leucotrienos começa quando o ácido araquidônico é convertido em leucotrieno A4 pela enzima 5-lipoxigenase. A inibição da 5-lipoxigenase pelo fármaco zileuton diminui a biossíntese de LTA4 e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos (Fig. 46.4). Uma segunda estratégia envolve a inibição do receptor de cisteinil leucotrienos, CysLT1, que é estimulado endogena- mente pelo LTC4, LTD4 e LTE4. O montelucaste, o zafirlucaste e o pranlucaste (este último aprovado no Japão) são antago- nistas do receptor CysLT1 (Fig. 46.4). Uma terceira estratégia envolvendo a inibição da proteína que ativa a 5-lipoxigenase (proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP) está sendo ativamente explorada, embora nenhum agente aprovado até o momento atue através desse mecanismo. Os inibidores da via dos leucotrienos possuem dois efeitos clínicos principais. Em pacientes com asma moderada ou gra- ve, que apresentam comprometimento da função pulmonar em condições basais, o zileuton, o montelucaste e o zafirlucaste produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da função pulmonar. Esse efeito deve-se, provavelmente, ao antagonis- mo da constrição anormal do tônus brônquico, que se acredita resulte da estimulação dos receptores CysLT1 pelos cisteinil leucotrienos em condições basais. Com administração crônica, os agentes modificadores dos leucotrienos reduzem a freqüên- cia das exacerbações e melhoram o controle da asma — con- forme evidenciado por um menor número de sintomas e pelo uso menos freqüente de agonistas � inalados — até mesmo em pacientes que apresentam asma leve e apenas sintomas episódi- cos. Todavia, quando comparado com o efeito dos corticosterói- des inalados, o efeito dos modificadores da via dos leucotrienos sobre a função pulmonar e o controle dos sintomas é limitado. Como a via dos leucotrienos constitui apenas um dos vários processos responsáveis pela resposta inflamatória na asma, não é surpreendente que os modificadores da via dos leucotrienos sejam menos efetivos do que os corticosteróides inalados, cujos efeitos antiinflamatórios são muito mais amplos. Ao contrário da maioria dos outros fármacos utilizados no tratamento da asma, os agentes modificadores dos leucotrienos são todos disponíveis em comprimidos orais, mais do que em formulações inaladas. Uma das vantagens da dosagem oral é que muitos pacientes, particularmente as crianças, têm mais facilidade em tomar um comprimido do que em utilizar um ina- 782 | Capítulo Quarenta e Seis lador, de modo que a aderência ao tratamento é freqüentemente melhor. Além disso, como os inaladores são freqüentemente empregados de modo incorreto, existe uma maior probabilidade de fornecimento da dose necessária com o uso de comprimi- dos. Além disso, como os fármacos administrados por via oral sofrem absorção sistêmica, podem ser utilizados no tratamento de outras doenças alérgicas coexistentes, como a rinite alérgi- ca. Por outro lado, existe também uma maior probabilidade de efeitos adversos sistêmicos. Todos os três agentes modificadores dos leucotrienos são bem tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares, particu- larmente quando comparados com os corticosteróides orais. O zileuton tem uma incidência de 4% de hepatotoxicidade, tornando necessária a realização periódica de provas de função hepática. Os antagonistas dos receptores dos leucotrienos são geralmente consi- derados seguros, porém têm sido associados à síndrome de Churg- Strauss em raras ocasiões. A síndrome de Churg-Strauss é uma vasculite granulomatosa grave que acomete as pequenas artérias e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, baço e pele. Como a síndrome de Churg-Strauss está independentemente associada à asma e à eosinofilia, não se sabe ao certo se as reações relatadas representam um efeito distinto do fármaco ou uma manifestação da síndrome preexistente devido à redução do uso de corticosteróides em decorrência da adição de um antagonista dos receptores de leucotrienos ao esquema terapêutico. Anticorpos Anti-IgE Em vista da proeminência das respostas alérgicas mediadas pela IgE na asma, pode-se deduzir que a remoção dos anticorpos IgE da circulação pode mitigar a resposta aguda a um alérgeno inala- do. O omalizumab é um anticorpo monoclonal murino huma- nizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao receptor de IgE (Fc�RI) na IgE humana. O omalizumab diminui a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE rema- nescente ao Fc�RI dos mastócitos (Fig. 46.3). Como não efetua uma ligação cruzada da IgE ligada ao Fc�RI, o omalizumab tipi- camente não induz anafilaxia. Além disso, o omalizumab afeta as respostas asmáticas tanto da fase inicial quanto da fase tardia ao estímulo de um alérgeno inalado. Em resposta aos níveis cir- culantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor Fc�RI nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas. A infra-regulação dos receptores reduz a estimulação dos linfócitos TH2 e diminui a resposta asmática de fase tardia além do nível esperado com a simples remoção da IgE circulante. Como se trata de um anticorpo, o omalizumab deve ser administrado por via parenteral. Na prática, é administrado por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas. Apesar de seu ele- vado custo e da inconveniência da administração parenteral, que limitou o seu uso aos casos graves de asma, o omalizumab também permite reduzir a dose de esteróides necessária para controlar a doença, bem como o número de exacerbações na asma moderada. Apesar do fato de ser um anticorpo humaniza- do, em que 95% da seqüência original de aminoácidos murinos foram substituídos pela seqüência humana correspondente, o omalizumab é reconhecido, em raras ocasiões, como antígeno, desencadeando uma resposta imune. LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS Muitos dos efeitos adversos dos fármacos utilizados no tratamento da asma, especialmente os corticosteróides e os agonistas �, podem ser minimizados pela liberação direta do fármaco nas vias respiratórias. Existem três sistemas prin- cipais de liberação dos fármacos inalados: os inaladores dosimetrados, os inaladores de pó seco e os nebulizadores. No inalador dosimetrado, um gás comprimido, como o Freon® ou um hidroalcano mais conveniente em termos ambientais, propele uma dose fixa do fármaco fora do dispositivo com a ativação do aplicador. Embora o uso dos aplicadores seja fácil, eles exigem uma coordenação entre a inalação e o acio- namento do dispositivo. Isso não ocorre com o inalador de pó seco, em que o ato da inspiração cria um fluxo turbulento dentro do dispositivo, que aerossoliza e dispersa o pó seco. Alguns pacientes têm mais facilidade em utilizar inaladores de pó seco do que inaladores dosimetrados, enquanto outros consideram o pó irritante ou verificam que não conseguem gerar uma força inspiratória suficiente para ativar o dispositi- vo. Os nebulizadores fazem passar um gás comprimido, como o oxigênio, através de uma formulação líquida da medicação, convertendo-a em uma névoa, que é então inalada. Embora os nebulizadores não sejam tão portáteis quanto os outros dispositivos de liberação de fármacos, podem ser utilizados no hospital ou no próprio lar para tratamento das exacerbações asmáticas agudas. MANEJO CLÍNICO DA ASMA O tratamento da asma deve basear-se na gravidade da doença. De acordo com as diretrizes gerais, deve-se utilizar a menor dose de medicação necessária para obter um controle adequa- do dos sintomas. Na prática, isso significa ajustar a dose do medicamento para obter um controle adequado e, a seguir, reduzi-la para a menor dose efetiva. Foi recomendada uma abordagem de cuidados por etapas para facilitar o tratamento ambulatorial da asma. Essa abordagem classifica os pacientes em quatro categorias clínicas (Quadro 46.1). Por exemplo, nos pacientes com asma intermitente leve, sem comprometimento da função pulmonar, que apresentam sintomas não mais do que duas vezes por semana e que acordam à noite não mais do que duas vezes por mês devido à asma, a doença pode ser controlada com agonistas � inalados, quando necessário, antes da exposição a fatores desencadeantes, bem como para alívio dos sintomas após o seu aparecimento. Os pacientes com sin- tomas mais freqüentes ou graves ou que apresentam com- prometimento da função pulmonar devem ser tratados com terapia preventiva regular, como corticosteróides inalados, em doses escalonadas, dependendo da gravidade dos sintomas. Outros fármacos, como agonistas � de ação longa ou agentes modificadores dos leucotrienos, podem ser adicionados para facilitar um melhor controle. Os agentes de combinação, que incluem um corticosteróide inalado e um agonista � inalado de ação longa (como a formulação de fluticasona/salme- terol finalmente administrada a Ahmad e a combinação de budesonida/formoterol aprovada pela FDA e programada para se tornar disponível em 2007), podem melhorar a aderência do paciente ao tratamento ao reduzir o número de inalações necessárias. Como no caso de Ahmad, o manejo da asma também envolve evitar exposições ambientais que comprovadamente provocam inflamação das vias respiratórias. Por exemplo, foi constatado que a eliminação da fumaça de tabaco no ambiente reduz os sintomas e a freqüência das crises de asma em crianças cujos pais ou cuidadores são fumantes. Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 783 QUADRO 46.1 Manejo Clínico da Asma GRAVIDADE DA ASMA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ALÍVIO A CURTO PRAZO CONTROLE A LONGO PRAZO Intermitente leve (Etapa 1) Sintomas �2 vezes/semana Despertares noturnos �2 vezes/mês Exacerbações de curta duração Função pulmonar normal entre as exacerbações Variabilidade limitada do fluxo máximo Agonista � de ação curta, quando necessário, para os sintomas ou antes de exposição esperada Nenhuma medicação necessária Persistente leve (Etapa 2) Sintomas >2 vezes/semana Despertares noturnos >2 vezes/mês Exacerbações de curta duração, passíveis de afetar a atividade Função pulmonar normal quando assintomática Diminuição do fluxo máximo em 20- 30% quando sintomática Agonista � de ação curta, quando necessário, para os sintomas Preferido: corticosteróide inalado em baixa dose Alternativa: modificador da via dos leucotrienos, estabilizador dos mastócitos ou teofilina Persistente moderada (Etapa 3) Sintomas diários Despertares noturnos >1 vez/semana Exacerbações freqüentes que duram vários dias, afetando a atividade Função pulmonar 60-80% do previsto Variabilidade do fluxo máximo >30% Agonista � de ação curta, quando necessário, para os sintomas Preferido: esteróide inalado em dose baixa a intermediária e agonista � inalado de ação longa Alternativas: Esteróide inalado em dose intermediária apenas; ou esteróide inalado em dose baixa a intermediária, mais teofilina de liberação prolongada; ou esteróide inalado em dose baixa a intermediária, mais um modificador da via dos leucotrienos Persistente grave (Etapa 4) Sintomas contínuos Atividade limitada Despertares noturnos freqüentes Exacerbações graves e freqüentes Função pulmonar <60% do previsto Variabilidade do fluxo máximo >30% Agonista � de ação curta, quando necessário, para os sintomas Preferido: corticosteróide inalado em altas doses e agonista � inalado de ação longa Corticosteróides orais, se necessário A adição de mais agentes de controle não foi adequadamente estudada n Conclusão e Perspectivas Futuras Embora a incidência crescente da asma esteja associada a uma carga significativa de incapacidade, custo econômico e morte, as pesquisas descobriram características essenciais da fisiopa- tologia da asma que são úteis para o manejo farmacológico da doença. Na sua essência, a asma é uma doença causada por uma resposta inflamatória aberrante nas vias respiratórias, levando aí a uma hiper-responsividade e broncoconstrição. Não existe cura para a asma; entretanto, uma abordagem terapêutica para tratar ambos os aspectos da asma através do uso de agen- tes antiinflamatórios e broncodilatadores, evitando, ao mesmo tempo, os fatores desencadeantes conhecidos, pode ter sucesso em obter um controle clínico a longo prazo e um manejo bem- sucedido da doença na maioria dos pacientes. Com o aprimoramento de nossa compreensão da fisiopato- logia da asma, foram identificados novos alvos para interven- ção terapêutica. Em geral, a pesquisa tem-se concentrado em três áreas: melhora dos tratamentos já existentes, com modi- ficação da relação benefício-efeitos adversos, planejamento de novos tratamentos específicos e tentativa de prevenir ou reverter a remodelagem permanente das vias respiratórias na asma de longa duração. Um exemplo da primeira abordagem é o desenvolvimento de novos corticosteróides inalados com efeitos sistêmicos reduzidos. Por exemplo, um corticosteróide novo é um éster inativo que é ativado no epitélio das vias respiratórias, reduzindo a absorção sistêmica do fármaco ati- vo. Existe também uma pesquisa em andamento à procura de moduladores dos receptores de glicocorticóides que mantêm a sua atividade antiinflamatória, porém com redução do risco de efeitos adversos ao mínimo. Diversos inibidores das citocinas inflamatórias encontram-se em fase de desenvolvimento como novos tratamentos potenciais. Entretanto, a natureza complexa da asma significa que a inibição de uma única via pode não afetar significativamente a doença. Por exemplo, um anticorpo anti-IL-5 fracassou em estudos clí- nicos, apesar de reduzir com sucesso o número de eosinófilos circulantes e nas vias respiratórias. Entretanto, existem estudos em andamento com inibidores da IL-13 e IL-9 e com a citocina inibitória IL-10. Estudos também estão sendo conduzidos com inibidores da adesão celular e inibidores das quimiocinas, que podem ser capazes de impedir o recrutamento e o trânsito das células inflamatórias para as vias respiratórias. Dois inibidores da fosfodiesterase do tipo IV (PDE IV), o roflumilaste e o cilomilaste, são objeto de estudos clínicos de fase avançada para a asma. A fosfodiesterase do tipo IV hidro- lisa o cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias, e espera-se que o desenvolvimento de um composto capaz de inibir a PDE IV levará a um relaxamento do músculo liso das vias respiratórias e alívio da broncoconstrição. Ambos os com- postos estão sendo avaliados para o tratamento da DPOC. 784 | Capítulo Quarenta e Seis n Leituras Sugeridas Barnes PJ. New drugs for asthma. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831– 844. (Discussão das novas abordagens terapêuticas para a asma e os futuros alvos dos novos medicamentos.) Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and onward. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1203–1208. (Visão histórica da evolução do tratamento da asma nos últimos 100 anos.) Drazen JM. Treatment of asthma with drugs modifying the leuko- triene pathway. N Engl J Med 1999;340:197–206. (Discussão do mecanismo de ação dos agentes modificadores da via dos leuco- trienos.) http://www.nyc.gov/html/doh/html/asthma/asthma.shtml. (Contém um resumo da abordagem de um departamento de saúde pública para reduzir a morbidade da asma em crianças.) Peachell P. Targeting the mast cell in asthma. Curr Opin Pharmacol 2005;5:251–256. (Discussão do papel dos mastócitos na patogê- nese da asma e avaliação dos tratamentos existentes para a asma que são direcionados para os mastócitos, assim como os alvos de futuras intervenções.) Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids— new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353:1711–1723. (Discussão dos mecanismos moleculares de ação dos glicocorti- cóides e os esforços para desenvolver novos glicocorticóides com perfis melhores de efeitos colaterais.) Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med 2006;354:2689–2695. (Discussão do uso do omalizumab para a asma, inclusive seu mecanismo, estudos clínicos, uso clínico e efeitos adversos potenciais, juntamente com as recomendações para seu uso.) Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 785 Re su m o Fa rm ac ol óg ic o Ca pí tu lo 4 6 Fa rm ac ol og ia I nt eg ra tiv a da I nf la m aç ão : A sm a Fá rm ac o Ap lic aç õe s Cl ín ic as Ef ei to s Ad ve rs os G ra ve s e Co m un s Co nt ra -I nd ic aç õe s Co ns id er aç õe s Te ra pê ut ic as AN TI CO LI N ÉR G IC O S M ec an is m o — A nt ag on is ta s no s re ce pt or es m us ca rí ni co s do m ús cu lo l is o e da s gl ân du la s da s vi as r es pi ra tó ri as , r es ul ta nd o em d im in ui çã o da b ro nc oc on st ri çã o e se cr eç ão d e m uc o Ip ra tr óp io T io tr óp io A sm a D PO C R in ite Íl eo p ar al ít ic o, a ng io ed em a, br on co es pa sm o Pa la da r an or m al , bo ca s ec a, m uc o na sa l se co , ob st ip aç ão , ta qu ic ar di a, r et en çã o ur in ár ia H ip er se ns ib ili da de a o ip ra tr óp io o u tio tr óp io H ip er se ns ib ili da de à l ec iti na d e so ja o u pr od ut os a lim en ta re s re la ci on ad os ( ae ro ss ol pa ra i na la çã o) O t io tr óp io a pr es en ta l on ga d ur aç ão d e aç ão , de vi do à c in ét ic a de d is so ci aç ão l en ta d os r ec ep to re s M 1 e M 3 AG O N IS TA S BE TA -A D RE N ÉR G IC O S M ec an is m o — A go ni st as n os r ec ep to re s be ta -a dr en ér gi co s do m ús cu lo l is o da s vi as r es pi ra tó ri as ; at ua m a tr av és d e um a pr ot eí na G e st im ul ad or a (G s) , p ro du zi nd o re la xa m en to d o m ús cu lo l is o e br on co di la ta çã o E pi ne fr in a A sm a A na fi la xi a Pa ra da c ar dí ac a G la uc om a de â ng ul o ab er to A rr it m ia s ca rd ía ca s, cr is e hi pe rt en si va , ed em a pu lm on ar Ta qu ic ar di a, p al pi ta çõ es , su do re se , ná us ea , vô m ito s, tr em or , ne rv os is m o, d is pn éi a G la uc om a de â ng ul o es tr ei to ( fo rm a of tá lm ic a) D en tr o de 2 s em an as a pó s o us o de I M A O (f or m a in al at ór ia ) A e pi ne fr in a é um a go ni st a ad re né rg ic o nã o- se le tiv o, q ue s e lig a ao s re ce pt or es � , � 1 e � 2- ad re né rg ic os Pr od uz e st im ul aç ão c ar dí ac a at ra vé s do s re ce pt or es � 1 e hi pe rt en sã o at ra vé s do s re ce pt or es � Is op ro te re no l A sm a Pa ra da c ar dí ac a D im in ui çã o do f lu xo v as cu la r B lo qu ei o ca rd ía co C ho qu e Sí nd ro m e de S to ke s- A da m s Ta qu ia rr itm ia , pa lp ita çõ es , to nt ur a, c ef al éi a, t re m or , in qu ie ta çã o Ta qu ia rr itm ia s A ng in a de p ei to Ta qu ic ar di a ou b lo qu ei o ca rd ía co i nd uz id os po r di gi tá lic os E st im ul a os r ec ep to re s ta nt o � 1 qu an to � 2 e, p or c on se gu in te , pr od uz b ro nc od ila ta çã o e es tim ul aç ão c ar dí ac a Is oe ta ri na M et ap ro te re no l Te rb ut al in a Sa lb ut am ol L ev al bu te ro l P ir bu te ro l B it ol te ro l A sm a D PO C Se m el ha nt es a os d o is op ro te re no l, ex ce to p or u m nú m er o si gn if ic at iv am en te m en or d e ef ei to s ca rd ía co s, de vi do à s el et iv id ad e pe lo s re ce pt or es � 2 H ip er se ns ib ili da de à i so et ar in a, a o m et ap ro te re no l, te rb ut al in a, s al bu ta m ol , le va lb ut er ol , pi rb ut er ol o u bi to lte ro l E ss es a ge nt es s ão a go ni st as s el et iv os n os r ec ep to re s � 2 O s ag en te s m ai s no vo s — t er bu ta lin a, s al bu ta m ol , pi rb ut er ol e bi to lte ro l — l ig am -s e ao s re ce pt or es � 2- ad re né rg ic os c om in te ns id ad e 20 0 a 40 0 ve ze s m ai or d o qu e ao s re ce pt or es � 1 e pr ov oc am m en os e fe ito s ca rd ía co s do q ue o s ag on is ta s ad re né rg ic os m en os s el et iv os O l ev al bu te ro l po ss ui m ai or a fi ni da de d e lig aç ão a o re ce pt or � 2 e é m ai s � 2 se le tiv o do q ue o s al bu ta m ol r ac êm ic o F or m ot er ol Sa lm et er ol A sm a D PO C Se m el ha nt es a os d o is op ro te re no l, ex ce to p or u m nú m er o si gn if ic at iv am en te m en or d e ef ei to s ca rd ía co s, de vi do à s el et iv id ad e pe lo s re ce pt or es � 2 H ip er se ns ib ili da de a o fo rm ot er ol o u sa lm et er ol E m v ir tu de d e su as c ad ei as l at er ai s lip of íli ca s qu e re si st em à de gr ad aç ão , o fo rm ot er ol e o s al m et er ol s ão a go ni st as � 2 de aç ão l on ga ( L A B A ) co m d ur aç ão d e aç ão d e 12 a 2 4 ho ra s O s al m et er ol n ão d ev e se r ut ili za do p ar a cr is es d e as m a ag ud a, em v ir tu de d e se u in íc io d e aç ão l en to (C on ti nu a) 786 | Capítulo Quarenta e Seis Re su m o Fa rm ac ol óg ic o Ca pí tu lo 4 6 Fa rm ac ol og ia I nt eg ra tiv a da I nf la m aç ão : A sm a (C on tin ua çã o) Fá rm ac o Ap lic aç õe s Cl ín ic as Ef ei to s Ad ve rs os G ra ve s e Co m un s Co nt ra -I nd ic aç õe s Co ns id er aç õe s Te ra pê ut ic as M ET IL XA N TI N AS M ec an is m o — I ni bi do re s nã o- se le tiv os d a fo sf od ie st er as e, q ue i m pe de m a d eg ra da çã o do c A M P ; at ua m t am bé m c om o an ta go ni st as d os r ec ep to re s de a de no si na . O e fe ito c om bi na do c on si st e em r el ax am en to d o m ús cu lo lis o e br on co di la ta çã o Te of ili na A m in of ili na A sm a D PO C A rr it m ia s ve nt ri cu la re s, co nv ul sõ es Ta qu ia rr itm ia s, v ôm ito s, in sô ni a, t re m or , in qu ie ta çã o H ip er se ns ib ili da de à t eo fi lin a ou à am in of ili na In ib id or es i ne sp ec íf ic os d as f os fo di es te ra se s, q ue i ni be m a en zi m a ta nt o no m ús cu lo l is o da s vi as r es pi ra tó ri as q ua nt o na s cé lu la s in fl am at ór ia s E nq ua nt o a in ib iç ão d a fo sf od ie st er as e do t ip o II I e IV no m ús cu lo l is o re su lta e m b ro nc od ila ta çã o, a i ni bi çã o da fo sf od ie st er as e tip o IV n as c él ul as T e n os e os in óf ilo s pr od uz um e fe ito i m un om od ul ad or e a nt iin fl am at ór io O s ní ve is p la sm át ic os d ev em s er m on ito ra do s pa ra e vi ta r ní ve is tó xi co s de ss es a ge nt es E vi ta r a co -a dm in is tr aç ão c om f lu vo xa m in a, e no xa ci na , m ex ile tin a, p ro pr an ol ol e t ro le an do m ic in a, d ev id o a um r is co au m en ta do d e to xi ci da de d a te of ili na E vi ta r a co -a dm in is tr aç ão c om z af ir lu ca st e, v is to q ue a t eo fi lin a po de d im in ui r a co nc en tr aç ão p la sm át ic a de z af ir lu ca st e CO RT IC O ST ER Ó ID ES I N AL AD O S M ec an is m o — I ni be m a a çã o da C O X -2 e a b io ss ín te se d e pr os ta gl an di na s ao i nd uz ir a s lip oc or tin as , a tiv ar v ia s an tii nf la m at ór ia s en dó ge na s e ou tr os m ec an is m os B ec lo m et as on a T ri an ci no lo na F lu ti ca so na B ud es on id a F lu ni so lid a M om et as on a C ic le so ni da V er R es um o Fa rm ac ol óg ic o: C ap . 27 CR O M O G LI CA N O S M ec an is m o — I ni be m o t ra ns po rt e de i on s cl or et o, o q ue , p or s ua v ez , a fe ta a r eg ul aç ão d o cá lc io p ar a ev ita r a lib er aç ão d os g râ nu lo s, d im in ui nd o po ss iv el m en te a r es po st a do s m as tó ci os a e st ím ul os i nf la m at ór io s C ro m og lic at o N ed oc ro m il A sm a R in ite a lé rg ic a C er at ite C er at oc on ju nt iv ite D is tú rb io d os m as tó ci to s C on ju nt iv ite v er na l G os to a no rm al , se ns aç ão d e qu ei m aç ão n os o lh os , to ss e, ir ri ta çã o da g ar ga nt a H ip er se ns ib ili da de a o cr om og lic at o ou a o ne do cr om il U til iz ad os p ri m ar ia m en te c om o te ra pi a pr of ilá tic a pa ra pa ci en te s co m a sm a al ér gi ca a ss oc ia da a f at or es d es en ca de an te s es pe cí fi co s Ú te is p ar a pa ci en te s co m a sm a in du zi da p or e xe rc íc io ; po de m se r to m ad os i m ed ia ta m en te a nt es d a at iv id ad e fí si ca M ai s ef et iv os e m c ri an ça s e ad ul to s jo ve ns d o qu e em p ac ie nt es de m ai s id ad e Pe rf il de s eg ur an ça e xc el en te , po ré m m en os e fi ca ze s do q ue ou tr as m ed ic aç õe s pa ra a a sm a AG EN TE S M O D IF IC AD O RE S DA V IA D O S LE U CO TR IE N O S M ec an is m o — O z ile ut on i ni be a 5 -l ip ox ig en as e, d im in ui nd o, a ss im , a s ín te se d e le uc ot ri en os ; o m on te lu ca st e e o za fi rl uc as te s ão a nt ag on is ta s do s re ce pt or es d e le uc ot ri en os Z ile ut on M on te lu ca st e Z af ir lu ca st e V er R es um o Fa rm ac ol óg ic o: C ap . 41 AN TI IM U N O G LO BU LI N A E AN TI CO RP O S M ec an is m o — A nt ic or po m on oc lo na l m ur in o hu m an iz ad o co nt ra o d om ín io d e lig aç ão a o re ce pt or d e Ig E ( F c� R I) d e al ta a fi ni da de n a Ig E h um an a. I m pe de a l ig aç ão d a Ig E a o F c� R I no s m as tó ci to s e na s cé lu la s ap re se nt ad or as d e an tíg en o; a lé m d is so , d im in ui a q ua nt id ad e de I gE c ir cu la nt e. O e fe ito c om bi na do c on si st e em d im in ui çã o da r es po st a al ér gi ca n a as m a. O m al iz um ab A sm a R ea çõ es a na fi lá ti ca s ex tr em am en te r ar as R ea çã o no l oc al d e in je çã o, ex an te m a, c ef al éi a H ip er se ns ib ili da de a o om al iz um ab A fe ta a s re sp os ta s as m át ic as d as f as es t an to p re co ce q ua nt o ta rd ia a e st ím ul o po r um a lé rg en o in al ad o A dm in is tr ad o po r vi a su bc ut ân ea , a ca da 2 -4 s em an as O e le va do c us to l im ita o s eu u so a os c as os g ra ve s de a sm a
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- 37 - Farmacologia do Câncer - Síntese Estabilidade e Manutenção do Genoma
- 33 - Farmacologia das Infecções Bacterianas - Síntese da Parede Celular
- 31 - Princípios de Farmacologia Antimicrobiana e Antineoplásica
- 28 - Farmacologia da Reprodução
- 29 - Farmacologia do Pâncreas Endócrino
- 21 - Farmacologia do Tônus Vascular
- 12 - Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica
- 15 - Farmacologia dos Anestésicos Gerais
- Absorcao e Distribuicao de Fármacos