[GENÉTICA] PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 2013

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PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
 Doenças monogênicas também são chamadas de doenças Mendelianas: ocorrem em proporções fixas entre a prole de tipos específicos de reprodução (ervilhas de Mendel)
 OMIM (on-line Mendelian Inheritande in Man) cita mais de 9.300 genes, dos quais 1.400 estão associados a um distúrbio clinicamente significativo (3% do genoma)
 <10% manifestam-se após a puberdade
 1% ocorre após o final do período reprodutivo: importância na pediatria e possibilidade de transmissão.
Conceitos importantes:
 alelos normais: selvagens (WT)
 alelos anormais: mutantes (MT)
 polimorfismo: quando existem mais de 2 alelos relativamente comuns
 genótipo: conjunto de alelos que constitui sua composição genética (em todos os loci ou em um único locus)
 fenótipo: é a expressão observável de um genótipo como uma característica morfológica, clínica, bioquímica ou molecular
 distúrbio monogênico: é aquele determinado pelos alelos de um único locus
 homozigoto: par de alelos idênticos (AA ou aa)
 heterozigoto: par de alelos diferentes (Aa)
 heterozigoto composto: genótipo no qual estão presentes 2 alelos mutantes diferentes do mesmo gene em vez de um normal e um mutante
 mutação: usado em genética médica com 2 sentidos: para indicar uma nova mudança genética que antes não era conhecida em uma família ou para indicar um alelo causador de doença
 DOMINANTE: expresso quando apenas um cromossomo de um par porta o alelo mutante apesar de haver um alelo normal no outro cromossomo do par
 Aa: A = MT e a = WT
 RECESSIVO: expresso quando ambos os cromossomos de um par portam o alelo mutante
 aa: a = MT
Fenótipos  genótipos = : expressividade variada
Fenótipos = genótipos  : heterogeneidade genética
Heterogeneidade genética alélica: mutações diferentes no mesmo locus que causam a mesma doença
Heterogeneidade genética não alélica: mutações em loci diferentes que causam a mesma doença
DOMINANTE
RECESSIVO
AUTOSSÔMICO
(1-22)
AD
AR
LIGADO AO X
LXD
LXR
HEREDOGRAMA
Herança Autossômica Dominante
(HAD)
Dentre os cerca de 6.000 fenótipos mendelianos conhecidos mais da metade são AD
Sendo A o alelo mutante (MT) e a o alelo normal (WT), as reproduções que geram filhos com uma doença AD são em geral entre um heterozigoto para a mutação Aa e um homozigoto para o alelo normal aa.
Herança Autossômica Dominante
(HAD)
 Genitor Normal aa
Genitor
Afetado
Aa
 a a
A Aa (afetado) Aa (afetado)
a aa (normal) aa (normal)
50% afetados e 50% normais
Herança Autossômica Dominante
(HAD) - Heredograma
I
II
III
IV
Acondroplasia
Mutações Novas em Doenças AD
Após o surgimento de uma nova mutação, sua sobrevida na população depende da adaptabilidade das pessoas que a possuem em comparação com as pessoas que possuem outros alelos no locus envolvido.
A adaptabilidade de uma condição é medida pelo número de prole de pessoas afetadas que sobrevivem até a idade reprodutiva em comparação com um grupo controle apropriado.
Quando um distúrbio reduz a adaptabilidade reprodutiva das pessoas afetadas, uma proporção de afetados provavelmente recebeu o gene defeituoso como uma mutação nova em um gameta de um genitor genotipicamente normal.
Mutações Novas em Doenças AD
Adaptabilidade zero  os pacientes com tais distúrbios nunca se reproduzem, portanto todos os casos observados representam mutações novas porque não podem ser herdados.
Quando a adaptabilidade é normal, o distúrbio raramente é visto como resultado de mutação nova; é mais provável que o paciente tenha herdado o distúrbio do que tenha um novo gene mutante.
Osteogênese Imperfeita
Variabilidade de manifestações fenotípicas de genes mutantes:
Penetrância:
 É a probabilidade de que um gene tenha qualquer expressão fenotípica. Quando a freqüência de expressão de um fenótipo é menos que 100% (pessoas que tem o genótipo apropriado mas não o expressam). 
Variabilidade de manifestações fenotípicas de genes mutantes:
Expressividade:
 É a gravidade da expressão do fenótipo. Quando a gravidade da doença difere nas pessoas que têm o mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo expressividade variável.
Síndrome de Treacher-Collins
Variabilidade de manifestações fenotípicas de genes mutantes:
Pleiotropia:
 Ocorre quando um único gene ou par de genes anormais produz efeitos diversos em vários órgãos ou aparelhos.
 Exemplo:
Síndrome de Marfan
Esqueleto
Coração
Globo ocular
Síndrome de Marfan
Características da Herança AD
O fenótipo aparece em geral em todas as gerações, com as pessoas afetadas tendo um genitor afetado, com exceção dos casos que surgiram por mutação nova ou penetrância incompleta.
Qualquer filho de um genitor afetado tem um risco de 50% de herdar a característica.
Membros da família fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos, com exceção dos casos de penetrância incompleta.
Homens e mulheres tem igual probabilidade de transmitir o fenótipo para seus filhos de ambos os sexos.
Herança Autossômica Recessiva
(HAR)
Ocorre apenas nos homozigotos (aa); pessoas com 2 alelos mutantes e nenhum alelo normal.
Neste caso A é o alelo normal (WT) e a o alelo mutante (MT).
As reproduções que geram filhos com uma doença AR são em geral entre 2 indivíduos heterozigotos para a mutação (Aa), sendo portanto ambos portadores do alelo mutante.
Herança Autossômica Recessiva
(HAR)
 Genitor Portador Aa
Genitor
Portador
Aa
 A a
A AA (normal) Aa (portador)
a Aa (portador) aa (afetado)
75% normais e 25% afetados
Herança Autossômica Recessiva
(HAR) - Heredograma
Herança Autossômica Recessiva
(HAR)
A grande maioria dos alelos mutantes responsáveis pelos distúrbios AR está nos portadores heterozigotos e não nos homozigotos.
Os alelos mutantes podem ser transmitidos nas famílias por várias gerações sem que nunca apareçam na forma homozigota.
A presença de tais genes recessivos escondidos não é revelada, a menos que o portador se case com outro portador do alelo mutante no mesmo locus (Aa x Aa).
Todos nós temos pelo menos 8-10 alelos mutantes para distúrbios AR.
Epidermólise Bolhosa
Albinismo Óculo-Cutâneo
Mucopolissacaridose
Herança Autossômica Recessiva
(HAR) - Consangüinidade
A chance de que ambos os genitores sejam portadores de um alelo mutante no mesmo locus (Aa) aumenta se estes forem parentes (quanto mais próximo for o parentesco) e cada um tiver herdado o alelo mutante a partir de um ancestral comum
A consangüinidade no heredograma é uma forte evidência de HAR e mesmo que os genitores não se considerem aparentados, eles podem ter um ancestral comum se forem de origem étnica ou geográfica similar próxima e até em isolados religiosos.
Ex.: D. Tay-Sachs ou Mucoviscidose (judeus).
Tipos de casamentos consangüíneos
Tia-sobrinho
Primos em 1º grau
Primos em 2º grau
Características da Herança AR
Um fenótipo autossômico recessivo, se aparecer em mais de um membro de uma família, é visto tipicamente apenas nos irmãos do probando, e não nos seus genitores, na sua prole ou em outros parentes.
Para a maioria das doenças AR, homens e mulheres têm a mesma chance de ser afetados.
Os genitores de um filho afetado são portadores assintomáticos de alelos mutantes.
Os genitores da pessoa afetada podem, em alguns casos, ser consangüíneos. Isto é especialmente provável se o gene responsável pela condição for raro na população.
O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4 ou 25%.
Herança Ligada ao Cromossomo X
Genótipo
Fenótipos
Homens
XH
Xh
Não afetado
Afetado
Mulheres
XHXH
XHXh
XhXh
HMZ normal
Heterozigota
HMZ afetada
Herança Ligada ao Cromossomo X
Como os homens têm um cromossomo X e as mulheres têm 2, existem 2 genótipos possíveis nos homens, mas 3 nas mulheres.
Os homens são
hemizigotos com relação aos genes ligados ao X, enquanto as mulheres podem ser homozigotas para qualquer um dos alelos ou podem ser heterozigotas.
Inativação do Cromossomo X
Embora o homem tenha 1 cromossomo X e a mulher 2, o produto formado por um gene é equivalente.
O mecanismo pelo qual essa compensação da dose é obtida pode ser explicada pelo princípio da inativação do X, chamada Hipóstese de Lyon.
 
Hipótese de Lyon
1- Nas células somáticas femininas apenas 1 comossomo X é ativo. O segundo é inativo e surge nas células interfásicas como cromatina sexual ou corpúsculo de Barr.
 Cromatina Sexual = nº cromossomos – 1
2 – A inativação do X ocorre cedo na vida embrionária, começando logo após a fertilização.
3 – Em qualquer célula somática feminina o X inativo pode ser materno ou paterno. A determinação da inativação é aleatória e permanente.
 
Cromossomos Sexuais e o Corpúsculo de Barr
Fenótipo Sexual
Cariótipo
Cromatina X
Homem
46,XY; 47,XYY
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXYY
49,XXXXY
0
1
2
3
Mulher
45,X
46,XX
47,XXX
48,XXXX
49,XXXXX
0
1
2
3
4
Cromatina Sexual ou Corpúsculo de Barr
46,XX 47,XXX
49,XXXXY 45,X ou 46,XY
Inativação do Cromossomo X
 uma ampla análise de expressão de mais de 250 genes ligados ao X demonstra que 10-15% dos genes escapam da inativação e expressam-se tanto pelo cromossomo X ativo como pelo inativoX
 o centro de inativação do X foi mapeado em Xq proximal, na banda Xq13. Ele contém um gene incomum, o XIST, que parece ser regulador para a inativação do X e é expresso apenas pelo alelo no X inativo
 embora a inativação do X seja aleatória, quando há uma alteração estrutural no cromossomo X ele é sempre inativo (inativação preferencial do X anormal)
Inativação do Cromossomo X
 outros genes que escapam da inativação são os situados na região pseudo-autossômica, nos segmentos distais dos braços longo e curto do cromossomo X, onde existem seqüências correspondentes ao cromossomo Y, por meio das quais X e Y se pareiam na meiose e trocam material por crossing-over.
p
q
q
 X Y
Herança Ligada ao Cromossomo X Recessiva (HLXR)
Uma mutação ligada ao cromossomo X é tipicamente expressa em termos fenotípicos em todos os homens que a recebam mas apenas nas mulheres que são homozigotas para a mutação.
Condrodisplasia Puntacta
Incontinência Pigmentar
Herança Ligada ao X Recessiva
(HLXR)
 Homem Normal XHY
Mulher
Portadora
XHXh
 XH Y
XH XHXH (normal) XHY (normal)
Xh XHXh (portadora) XhY (afetado)
½ filhas normais e ½ portadoras
½ filhos normais e ½ afetados
Herança Ligada ao X Recessiva
(HLXR)
 Homem Afetado XhY
Mulher
Normal
XHXH
 Xh Y
XH XHXh (portadora) XHY (normal)
XH XHXh (portadora) XHY (normal)
Todas as filhas portadoras
Todos os filhos normais
Herança Ligada ao X Recessiva
(HLXR)
 Homem Afetado XhY
Mulher
Portadora
XHXh
 Xh Y
XH XHXh (portadora) XHY (normal)
Xh XhXh (afetada) XhY (afetado)
½ das filhas portadoras e ½ normais
½ dos filhos normais e ½ afetados
Características da Herança LXR
A incidência das características é mais alta nos homens do que nas mulheres
As mulheres heterozigotas em geral não são afetadas, mas algumas podem expressar manifestações leves, de acordo com a inativação do X
O gene responsável pela condição é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas. Qualquer filho de suas filhas tem um risco de 50% de herdá-lo.
O gene em geral nunca é transmitido diretamente do pai para o filho, mas é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas.
O gene pode ser transmitido por uma série de mulheres portadoras. Os homens afetados são relacionados através das mulheres.
Herança Ligada ao Cromossomo X Dominante (HLXD)
Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante caso se expresse regularmente nos heterozigotos. A característica distintiva de um heredograma LXD é que todas as filhas e nenhum dos filhos de homens afetados são afetados.
Os fenótipos raros LXD são cerca de 2 vezes mais comuns nas mulheres do que nos homens, embora a expressão em geral seja mais branda nas mulheres, que são quase sempre heterozigotas.
Herança Ligada ao Cromossomo X Dominante (HLXD)
Características da Herança Ligada ao X dominante (HLXD)
Os homens afetados que se reproduzem com mulheres normais não têm filhos afetados nem filhas normais.
A prole tanto masculina quanto feminina de mulheres portadoras tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. O padrão do heredograma é o mesmo visto com a herança AD.
Para fenótipos raros, as mulheres afetadas são cerca de duas vezes mais comuns que os homens afetados, mas é típico que as mulheres afetadas tenham uma expressão mais branda do fenótipo.