Aula 1

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FarmacogeniaFarmacogenia: O Processo de : O Processo de 
Invenção de Novos FármacosInvenção de Novos Fármacos
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Medicamentos fazem parte do Medicamentos fazem parte do 
nosso dianosso dia--aa--dia.....dia.....
Inovação e o Mercado Farmacêutico Inovação e o Mercado Farmacêutico 
MundialMundial (US$ 955 bilhões - em 2011)
“Top-Selling Drugs” em 2011 
Name Sales ($ Billion)
Rank Generic Brand® Disease 2011
1 Atorvastatin Lipitor Cholesterol 12.50
2 Clopidogrel Plavix Atherosclerosis 9.30
3 Fluticasone
/Salmeterol
Seretide Asthma / 
COPD 
8.70
4 Rosuvastatin Crestor Cholesterol 8.00
5 Esomeprazole Nexium Ulcer 7.90
6 Quetiapine Seroquel Schizophrenia 7.60
7 Adalimumab Humira RA, CD, Ps 7.30
8 Etanercept Enbrel RA, CD, Ps 6.80
Fonte: IMS Health MIDAS, December 2011
Fármacos Inovadores: 
Radical ou Incremental?
ca. 500 
Biorreceptores
alvo
8 Etanercept Enbrel RA, CD, Ps 6.80
9 Inflimixab Remicade RA, CD, Ps 6.80
10 Aripiprazole Abilify Schizophrenia 6.30
11 Montelukast Singulair Asthma 6.10
12 Olanzapine Zyprexa Schizophrenia 5.70
13 Rituximab Mabthera Cancer 5.70
14 Insulin Glargine Lantus Diabetis 5.50
15 Bevacizumab Avastin Cancer 5.40
16 Traztuzumab Herceptin Cancer 4.80
17 Duloxetine Cymbalta Depression 4.70
18 Tiotropium
Bromide
Spiriva COPD 4.70
19 Pegfilgrastim Neulasta Cancer 4.20
20 Imatinib Gleevec Cancer 4.10
Prêmio Nobel de Química 2012Prêmio Nobel de Química 2012
Robert Lefkowitz, e Brian Kobilka que
venceram o Nobel de Química (2012)venceram o Nobel de Química (2012)
por suas contribuições para o estudo
de proteínas sinalizadoras (GPCR’s).
Receptor Beta-adrenégico (vermelho ) ligado a 
proteína G (complexo verde, azul ae amarelo). 
Determinado no laboratório de Brian Kobilka.
http://blogs.scientificamerican.com/the-curious-
wavefunction/2012/10/10/g-protein-coupled-
receptors-gpcrs-win-2012-nobel-prize-in-chemistry/
“Driven by chemistry but increasingly guided by“Driven by chemistry but increasingly guided by
pharmacology and the clinical sciences, drug
research has contributed more to the progress of
medicine during the past century than any other
scientific factor.”
“As a scientist involved at the very earliest stages 
of drug discovery, the medicinal chemist.........
INTERDISCIPLINARYINTERDISCIPLINARY
TEAMS
“It is obvious that pharmacology is one of the most important
scientific disciplines that underpin research in drug discovery.”
Quadrante de Stokes Quadrante de Stokes e o Processo e o Processo 
de Invenção de Fármacosde Invenção de Fármacos
Pesquisa e Desenvolvimento de Novos Fármacos: Sinais de Pesquisa e Desenvolvimento de Novos Fármacos: Sinais de 
Declínio na Produtividade das “BigDeclínio na Produtividade das “Big--Pharmas”Pharmas”
Booth & Zemmel (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 451;
A. Mullard (2011) Nature Rev. Drug Discovery 10, 82.
Evolução das Estratégias de Triagem Evolução das Estratégias de Triagem 
para a Identificação de Candidatos a Fármacos para a Identificação de Candidatos a Fármacos 
Identificação 
baseada em 
evidência 
clínica
Bioensaios Protótipo
Otimização
do 
protótipo
Estudos 
pré-clínicos 
e clínicos
Fármaco
Abordagem Histórica
Biologia 
Molecular
Ensaios de Otimização Estudos 
Abordagem Atual (Baseada no Alvo Molecular de Ação)
Alvo Molecular 
Validado 
Clinicamente
in vivo
Molecular
(Seleção do Alvo 
Molecular)
Ensaios de 
“HTS” 
baseado no 
alvo
“Hit”
Otimização
do 
“hit” / ligante
Estudos 
pré-clínicos e 
clínicos
Fármaco (Alta Taxa 
de Insucesso)
Sistemas
Celulares
Humanos
“Hit”
Biológico
(Protótipo)
Otimização
do 
ligante / 
protótipo
Estudos 
pré-clínicos e 
clínicos
Fármaco
Abordagem Futura (Baseada em Sistemas Celulares) Alvo Molecular 
Validado “Clinicamente”
Butcher, E. C. (2005) Nature Rev. Drug Discov. 4, 461.
“Recent studies suggest that primary human cell systems can be designed to model many aspects of disease
biology, and robust, automated assays can be engineered to detect and discriminate a surprising breadth of
disease-relevant pathways and mechanisms.”
in vitro
ex vivo
“Network “Network PharmacologyPharmacology””
Hopkins, A. L. (2008) Nature. Chem. Biol. 4, 682.
Knowledgebases of 
disease-related 
genes
“Druggable Targets”
SequênciaSequência do Processo para Descoberta e Desenvolvimento de do Processo para Descoberta e Desenvolvimento de 
Novos FármacosNovos Fármacos
Compound
Hit
Compound
HTS
Pritchard, J. F. et al. (2003) Nature Rev. Drug Discovery 2, 542. 
Compound
Library
Compound
Library
O Paradigma do Composto-Protótipo
“A drug prototype is
considered to be the
first pure compound
to have been
discovered in any
Fármaco
hit
ligante
protótipo In vivo
discovered in any
series of chemically
or developmentally
related therapeutic
agents” Sneader, W.
Drug Prototypes and Their
Exploitation, John Wiley-
Sons, 1996.
Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. 
(2005) Química Nova 28 
(Supl.), S56-S63.
hit
In vitro
O O ProcessoProcesso de de DescobertaDescoberta
Lead
Optimization
Lead
Generation
Process
Optimization
Design
Synthesis Evaluation
Design
Synthesis Evaluation
Design
Synthesis Evaluation
PRODUCT
DECREASING NUMBER OF CANDIDATES
INCREASING VALUE
Synthesis Evaluation Synthesis Evaluation Synthesis Evaluation
P
e
r
c
e
n
t
a
g
39
30
11 10
10
15
20
25
30
35
40
Principais Razões para o Insucesso Clínico de Fármacos
Propriedades
Farmacocinéticas
Ausência de
Eficácia
Toxicidade Animal
Efeitos Adversos
em humanos
Razões Comerciaisg
e
m
Farmacocinética é o estudo do tempo transcorrido do fármaco na biofase, 
desde sua administração, compreendendo os processos de absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção (ADME). Esta informação pode influenciar a decisão de 
como proceder a obtenção deste, via Química Medicinal tradicional ou estratégias 
de química computacional
(Adaptado de WATERBEEMD, H.; GIFFORD, E. Nature 2003, 2, 192-204.)
5 5
0
5
10 Razões Comerciais
Miscelânea
O
OH3C
O
O
H
AAS
BIOFASE
p.o.
pH
Posologia: concentração
tempo de meia-vida
metabólito ativo (?)
metabólito tóxico (?)
outras atividades (?)
Coeficiente de partição
lipossolúvel Fatores Farmacocinéticos
absorção
xenobiótico
PM 180
0,100g
0,55 mM
URINAFígado
Retículo microssomal
Enzimas oxidativas
Citocromo P-450
pH
Sangue
Coeficiente de partição
hidrossolúvel
Fármaco:
ativo
inativo
Bioativação
Biotransformação eliminação
ADME
Rins
Candidate AttritionCandidate Attrition
The Reality of Our BusinessThe Reality of Our Business
12
10
8
6
On Average, it takes 12 
drug candidates to yield
one marketed product
Animal Toxicity, 
Chemical Stability,
Superior Compound
Human PK, 
Toleration,
Formulation6
4
2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 
Pre-Clin Phase I Phase II Phase III Registration
Market
Formulation
Efficacy, Safety
Differentiation, Dose
Long-term Safety
Non-approval
Minimum 10-12 years and over 1 billion US$
% de Gastos em Diferentes Fases do 
Processo de Desenvolvimento de Fármacos
35%
14%11%
16%
19%
5% Discovery
Preclinical
Phase I
Phase II
Phase III14%11% Phase III
Regulatory
Gasto Total approx US$ 1 Billion
Rick NG (2004) “Drugs: From 
Discovery
to Approval”, Wiley, 
New Jersey.
Distribuição do Mercado Farmacêutico MundialDistribuição do Mercado Farmacêutico Mundial
América 
Latina
7%
Asia, Africa e 
Australia
17%
Japão
12%
América 
do Norte
36%
Europa
28%
Fonte: IMS Health Market Prognosis, Maio de 2012
BRICS
Europa:
Impacto das Doenças in DALY’s
Todas as 
Doenças 
Infecciosas ~ 3%
Fonte: IMS Health MIDAS, Dezembro 2011
Africa:
Todas as 
Doenças 
Infecciosas 
~ 67%
Fonte: Gottret and Schieber 
(2006) Health Systems Revisited
“The generation of new drugs depends in large measure on activities that occur at the 
outset of the research-and-development process. Early research stages play a more 
meaninful role than in other industries, and they are the most creative steps of drug 
innovation cycle” Alfonso Gambardella (Science & Innovation: The US Pharmaceutical 
Industry During the 1980s, p. 14). 
O Processo de Descoberta de Novos Fármacos
Parcerias
Publico-Privado
“Over the past two decades, the U.S.-funded research establishment in government,
universities, and medical schools has developed and extremely efficient conveyor belt for
moving the patented products and process of the “most creative steps” into the private
sector…” Merrill Goozner (The $800 Million Pill: The truth behind the cost of new drugs,
University California Press, London, 2004).
Publico-Privado
(PPP`s)
Participação de Pesquisadores Brasileiros na Participação de Pesquisadores Brasileiros na 
Produção de Conhecimento NovoProdução de Conhecimento Novo
....e a Inovação ?
Pesquisa Médica, 
17, Jan-Mar/2011
Política de Desenvolvimento Tecnológico
Lei de Propriedade
Industrial (9279/96)
Promulgada (1996)
Entra em Vigor (1997)
Lei de Inovação 
(10.973)
Promulgada (2004)
Entra em Vigor (2005)
Lei dos Medicamentos
Genéricos (9787/99)
Tranferência de Tecnologia
Público-Privado
Ampliação dos Gastos 
Privados em P&D
FÁRMACOS / “Pipeline” Fármacos e Medicamentos 
passam a ser Área Estratégica da 
Política Industrial 
de Governo
2004
COMPETITIVIDADE = CAPACIDADE DE INOVAÇÃO
Gastos com P&D (Brasil): Públicos/Estatais
Gasto Empresas (Brasil): 0,3% PIB
Gasto Empresas (EUA): 2,2% PIB
“A elevada proteção do mercado doméstico e a orientação “para dentro” não incentivaram as empresas a investirem em P&D nem 
buscarem uma inserção diferenciada no mercado internacional, estratégia que requereria capacidade autônoma de inovação” Buainain, A. 
M. et al. (2002) www.desenvolvimento.gov.br
Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de 
FármacosFármacos
ADMET
Scale-Up
Inovação Radical Inovação Radical vsvs Incremental: DefiniçõesIncremental: Definições
"Innovation encompasses both the development and application of a
new product, process, or service. It assumes novelty in the device, the
application, or both. Thus, innovation can include the use of an existing
type of product in a new application or the development of a new
device for an existing application. Innovation encompasses many
activities, including scientific, technical, and market research; product,
process, or service development; and manufacturing and marketing to
the extent they support dissemination and application of the invention.“
“Economic success comes not from doing what 
others do well, but from doing what other cannot 
do, or cannot do as well” John Kay
►► Inovação Radical (Inovação Radical (BreakthroughBreakthrough InnovationInnovation))
►► Inovação Incremental (Inovação Incremental (MeMe--BetterBetter))
►► Inovação Aditiva (Inovação Aditiva (MeMe--TooToo))
►► Inovação ComplementarInovação Complementar
the extent they support dissemination and application of the invention.“
US Office of Technology Assessment
Inovação Radical Inovação Radical vsvs Incremental: Incremental: 
Vantagens e DesvantagensVantagens e Desvantagens
Cohen, F. J. (2006) Nature Rev. Drug. Discov., 5, 285-194
Foco: Produtos sem Antecedentes
de Performance (Nova Tecnologia)
Foco: Custo ou Melhora de 
Performance de Tecnologia já 
Existente
Evolução Temporal do 
Processo de Descoberta
de Fármacos
Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) 
Química Nova 28 (Supl.), S56-S63. 
A DESCOBERTA DE FÁRMACOSA DESCOBERTA DE FÁRMACOS
A busca por substâncias terapeuticamente úteis 
era centrada na investigação de plantas que 
cresciam em jardins de instituições religiosas
Uma importante mudança de paradigma ocorreu no 
momento em que os alcalóides foram isolados e moléculas 
simples como o ácido acetil salicílico foram sintetizadas
300 a.C.
Theophrastus
papoula
1000 a.C.5100 a.C.
N
N
O
HNO
OH
Pen ts'ao
Shen Nung Dichroa febrífuga
Gh’ang Shan
febrifugina
N
H
N
O
OCH3
O OCH3
OCH3
OCH3
O
H3CO
H3CO H
H
H
reserpina
Chen, K.K. (1925) J. Am. Pharm. Assoc., 14, 189.Chen, K.K. (1925) J. Am. Pharm. Assoc., 14, 189.
Jang, C.S., Jang, C.S., et al.et al. (1946) Science, 103, 59.(1946) Science, 103, 59.
GrobGrob, D. (1955) J. Chronic Diseases, 1, 229., D. (1955) J. Chronic Diseases, 1, 229.
Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.
Rauwolfia serpentina
(1)
(2)
opióideshindus
17851633500 
Alexander de Tralles Colchicum autumnale
Calancha
N
HO
H3CO
N
colchicina
O
NH
CH3
O
H3CO
H3CO
OCH3
OCH
quinina
Cinchona Digitalis purpurea
R=OH Digoxina
R=H Digitoxina
(3) (4)
(5)
(6)
O
O CH3
R
CH3
H
O
O
O
O
O
OH
H3C
OH
H3C
OH
H3C
OH
O
NOCH3
Futuro1900 
Início dos fármacos 
sintéticos e da Química 
Medicinal
Início dos fármacos 
sintéticos e da Química 
Medicinal
Tracy, J.W. & Webster, L.T. (1993) Tracy, J.W. & Webster, L.T. (1993) emem The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, Nova The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, Nova TorkTork, 965., 965.
Hoffman, B.F. & Bigger, T. (1991) Hoffman, B.F. & Bigger, T. (1991) emem As Bases As Bases FarmacológicasFarmacológicas dada TerapêuticaTerapêutica, Guanabara , Guanabara KogaanKogaan, Rio de Janeiro, 536., Rio de Janeiro, 536.
Newman, D.J.; Newman, D.J.; CraggCragg, G.M.; , G.M.; SneaderSneader, K.M. (2004) J. Nat. Prod., 66, 1022., K.M. (2004) J. Nat. Prod., 66, 1022.
Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.
Burger, A. (1980) Burger’s Medicinal Chemistry, Willey, Nova York, 23.Burger, A. (1980) Burger’s Medicinal Chemistry, Willey, Nova York, 23.
(8)
ácido acetil 
salicílico
sulfonamidas
HOH
Fig. 1 Number of drugs approved in the United States from 1981 to 2007.
J W Li, J C Vederas Science 2009;325:161-165
Published by AAAS
Fármacos de Origem Marinha
Ziconotide
J W Li, J C Vederas Science 2009;325:161-165
Published by AAAS
Trabectedin
Fármacos análogos produzidos por modificação de Produtos Naturais.
J W Li, J C Vederas Science 2009;325:161-165
Published by AAAS
Descoberta 
de Fármacos
“SCREENING SISTEMÁTICO”
Esta estratégia consiste de um screening sistemático de 
um grupo de moléculas escolhidas arbitrariamente pela 
sua diversidade.
“MECHANISM BASED DRUG DESIGN”
(PLANEJAMENTO RACIONAL)
A melhor caracterização dos receptores, ou de 
métodos computacionais avançados, tem 
permitido um planejamento racional de novos 
compostos bioativos com maior base científica.
Estratégias Empregadas na Descoberta de Novos Fármacos
“SERENDIPITY”
Esta estratégia
envolve a utilização de 
informações biológicas que resultam de 
descobertas feitas em testes de rotina.
“... in “... in thethe recentrecent yearsyears thethe paradigmsparadigms ofof
drugdrug research research changedchanged significantlysignificantly...” ...” 
KubinyiKubinyi, H., 1995, H., 1995
“ME-TOO”
“The most fruitful basis for the discovery of a new drug is to 
start with na old drug.” Sir James Black – Prêmio Nobel em 
Fisiologia e Medicina
Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) 
Química Nova 28 (Supl.), S56-S63. 
“SERENDIPITY”
A word coined by 
Horace Walpole, who 
says (Let. to Mann, 28 
Jan. 1754) that he had 
formed it upon the title 
of the fairy-tale ‘The 
Three Princes of 
Serendip', the heroes of 
which ‘were always 
making discoveries, by 
accidents and sagacity, 
of things they were not 
in quest of”
WermuthWermuth, C.G. (2004) , C.G. (2004) 
J. Med. Chem., 47,J. Med. Chem., 47,
1303.1303.
Fleming, A. (1929) Br.Fleming, A. (1929) Br.
J. Exp. J. Exp. PatholPathol., 10, ., 10, 
226.226.
TerretTerret, N.K. (1996) , N.K. (1996) 
BioorgBioorg. Med. Chem. . Med. Chem. 
LettLett., 6, 1819.., 6, 1819.
“Screening 
Sistemático”
Nakamura, C.E. & Nakamura, C.E. & 
Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) 
Biochemistry, 24, Biochemistry, 24, 
1364.1364.
Liu, K. Liu, K. et alet al. (2000) J. . (2000) J. 
Med. Chem.,43, 3487.Med. Chem.,43, 3487.
Doman, T.N. Doman, T.N. et alet al. . 
(2002) J. Med. Chem., (2002) J. Med. Chem., 
45, 2213.45, 2213.
Drews, J. (2003) Drug Drews, J. (2003) Drug 
Disovery Today, 8, 411.Disovery Today, 8, 411.
“Me-Too’s”
Wermuth, C.G. (2004) Wermuth, C.G. (2004) 
Cimetidina - SK&F
N
H
N CH3
S
N
H
N
H
CH3
N
O
N
H3C
S
N
H
N
H
CH3
NO2
CH3
CN
Ranitidina - Glaxo
Wermuth, C.G. (2004) Wermuth, C.G. (2004) 
J. Med. Chem., 47, J. Med. Chem., 47, 
1303.1303.
Raju, T.N.K. (2000) Raju, T.N.K. (2000) 
Lancet, 355, 121.Lancet, 355, 121.
Cushman, D.W. & Cushman, D.W. & 
Ondetti, M.A. (1991) Ondetti, M.A. (1991) 
Hypertension, 17, 589.Hypertension, 17, 589.
Tobert, J.A. (2003)Tobert, J.A. (2003)
Nat. Rev. Drug Disc. 2, Nat. Rev. Drug Disc. 2, 
517.517.
N
H
N CH3
S
N
H
N
H
CH3
N
CN
Robin Robin GanellinGanellin etet al.al., 1974, 1974
US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F
Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
CimetidinaCimetidina RanitidinaRanitidina
BBarryarry J. J. PricePrice etet al., al., 1978 1978 
US 4128658 1978 US 4128658 1978 -- Allen & Allen & HanburysHanburys
Brit. J. Pharmacol. 66, 464 (1979)
O
N
H3C
S
N
H
N
H
CH3
N+
CH3
O
O-
Cimetidina
Glaxo
1987: Top One
a
a
b b
Ranitidina
Cimetidina (SK&F)
Vendas em 1976: US$ 386 milhões
Vendas em 1980: US$ 580 milhões
Top em 1983: US$ 1 bilhão 
FAMOTIDINA
N
S S
NH2
NH
NN
SO2NH2
H2N
NH2
NIZATIDINA
N
S S CH3
H
N
NH
HC
N NO2CH3
H3C
ICI
Eli-Lilly
Efeitos Colaterais da Efeitos Colaterais da CimetidinaCimetidina
Principais Efeitos Colaterais Em 
Homens:
� Crescimento de Seios 
(Ginecomastia)
� Perda da Libido
� Impotência
Interações Medicamentosas com 
vários outros fármacos 
metabolizados por oxidação 
Cimetidina
-
metabolizados por oxidação 
hepática (CYP450)
Biossíntese de Testosterona
“O processo moderno da 
descoberta de fármacos, 
baseado no mecanismo de 
ação, visa a identificação 
de novos compostos 
bioativos através do 
desenho planejado de sua 
arquitetura molecular, ou a 
identificação de um 
bioligante eficiente, cuja 
Planejamento Baseado no Mecanismo de Ação
Cushman, D.W. & Cushman, D.W. & OndettiOndetti, M.A. (1999) Nature, 5, 110; Ferreira, S.H. (1965) Br. J. Pharm., 24, 163; , M.A. (1999) Nature, 5, 110; Ferreira, S.H. (1965) Br. J. Pharm., 24, 163; 
WermuthWermuth, C.G. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, , C.G. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, LondresLondres..
bioligante eficiente, cuja 
arquitetura molecular é 
planejada com base na 
estrutura de um 
biorreceptor conhecido, 
empregando estratégias de 
complementaridade 
molecular”
Fraga, C. A. M. & Barreiro, 
E. J. (2001) Química 
Medicinal, ArtMed, Porto 
Alegre, p.17.
A Descoberta do Imatinibe
Binding of Imatinib to the TK Abl.
Only the catalytic domain of the tyrosine protein kinase Abl is
shown. Imatinib binds the ATP binding pocket of the kinase in its
inactive conformation (PDB 1OPJ).
Foremen, J.; Johansen, T.; Gibb, A., Textbook of Receptor
Pharmacology, 3rd Ed., CRC Press, 2010.
Imatinibe
Gleevec®-Novatis