Aula 8 Modelagem PK_PD 12.11

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Relação Relação 
Farmacodinâmica/Farmacocinética:Farmacodinâmica/Farmacocinética:
Modelagem PK/PDModelagem PK/PD
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-1
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Modelagem PK/PD: O que é?Modelagem PK/PD: O que é?
� Permite identificar e prever o curso temporal dos efeitos
farmacológicos de um fármaco após a administração de uma
determinada dose;
Meibohm & Derendorf, 1997
Relação direta entre a Relação direta entre a CpCp e o Efeito Farmacológicoe o Efeito Farmacológico
Gabrielsson & Weiner, 2000
Existe relação entre a Cp e o Efeito, mas nem sempre ela é direta
Histerese: Ação permanece mesmo quando não temos mais o efeito que 
a causou.
- Anti-horária ou Horária: Ocasionada por uma defasagem temporal entre 
o compartimento plasmático e a biofase.
Compartimento do Efeito FarmacológicoCompartimento do Efeito Farmacológico
Variação da resposta versus a concentração 
no compartimento central
Compartimento Efeito e Histerese antiCompartimento Efeito e Histerese anti--
horária (negativa)horária (negativa)
Gabrielsson & Weiner, 2000
Modelagem PK/PD: Modelagem PK/PD: LorazepamLorazepam
Histerese Anti-horária
Principais causas da Principais causas da Histerese NegativaHisterese Negativa
� Desequilíbrio entre a biofase e o compartimento
central: Compartimento Efeito (Atraso na
distribuição do fármaco);
� Metabólitos ativos;
� Efeito Indireto;
� Ligação lenta ao receptor;
� Sensibilização.
Histerese positiva: ExemplosHisterese positiva: Exemplos
CLONAZEPAM
Ellinwood et al., 1993
Laurijssens & Greenblat, 1996
Principais Causas:
- Homeostasia
- Tolerância
ClonazepamClonazepam
(4 (4 mgmg) ) 
Histerese
positiva
Mecanismo de Tolerância FarmacológicaMecanismo de Tolerância Farmacológica
� Downregulation de receptores;
� Diminuição da resposta promovida pelo 
receptor;
� Presença de eventos autoregulatórios que se 
contrapõem ao efeito primário do fármaco;
� Diminuição da afinidade entre o fármaco e o 
receptor;
Principais aplicações da modelagem PK/PDPrincipais aplicações da modelagem PK/PD
� Entendimento de fatores determinantes da ação do 
fármaco;
� Monitoramento das concentrações plasmáticas do 
fármaco: Indicador de Eficácia Clínica ou 
Toxicidade;
� Otimização de Esquemas Terapêuticos;
� Predizer e simular os efeitos do fármaco após a 
mudança da dose, via ou posologia;
� Desenvolvimento racional de novas formulações 
ou esquemas terapêuticos.
Efeito hipotensor da NIFEDIPINAEfeito hipotensor da NIFEDIPINA
O papel da modelagem PK/PD O papel da modelagem PK/PD 
nos ensaios clínicosnos ensaios clínicos