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Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 1 MED RESUMOS 2010 NETTO, Arlindo Ugulino. FISIOLOGIA III FISIOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRINO (Professor Arnaldo Medeiros) O funcionamento do sistema endcrino baseado em um mecanismo de regulao hormonal totalmente voltado adaptao do corpo ao meio ambiente, onde quer que esteja o indiv duo. Este sistema engloba estruturas anatmicas que, interagindo diretamente com o sistema nervoso, secretam produtos qu micos de funes reguladoras bastante precisas. O sistema nervoso pode fornecer ao sistema endcrino informaes sobre o meio externo, enquanto que o sistema endcrino regula a resposta interna do organismo a esta informao. Dessa forma, o sistema endcrino, em conjunto com o sistema nervoso, atua na coordenao e regulao das funes corporais. O sistema endcrino formado por glndulas secretoras de hormnios controlados por eixos hormonais. A t tulo de informao, eixo hormonal constitui a sequncia de sinais inter-relacionados at a ativao de uma glndula. HORMNIOS Os hormnios so substncias bioqu micas ativas que apresentam ritmos de secreo e quantidades fisiolgicas, com padro de secreo pulstil, diurno, c clico, dependente da presena de substncias circulantes. Eles operam obedecendo a sistemas de controle de retroalimentao (mecanismo de feedback) afetando apenas as clulas que apresentam os seus receptores espec ficos. So inativados pelo f gado, que os torna mais solveis para excreo renal. Os hormnios so liberados em resposta a alteraes no meio ambiente celular ou no intuito de manter regulada a concentrao de determinadas substncias ou outros hormnios. A sua secreo regulada por fatores qu micos humorais, hormonais ou neurais. TRANSPORTE HORMONAL Os hormnios so liberados no sistema circulatrio pelas glndulas endcrinas. Os hormônios hidrossolúveis circulam livres, na forma no-ligada prote nas plasmticas. J os hormônios lipossolúveis circulam fundamentalmente ligados a uma prote na plasmtica – proteína transportadora. Esta prote na pode ser a albumina, mas quase sempre uma glicoprote na da classe das globulinas, espec fica para a classe do hormnio: globulina transportadora de hormnios sexuais, globulina transportadora de testosterona. MECANISMO CELULAR DA AÇÃO HORMONAL O mecanismo de ao celular dos hormnios consiste, basicamente, em duas etapas: (1) reconhecimento por uma prote na receptora (ou receptores hormonais, cuja conformao espacial deve ser compat vel com a estrutura conformacional do hormnio) localizada na membrana plasmtica ou no compartimento intracelular da clula alvo e, em seguida, (2) ativao ou inibio celular, a depender da natureza do hormnio. Dependendo da natureza do hormnio, temos os seguintes mecanismos de ao: Hormônios hidrofílicos: apresentam alto peso molecular e no atravessam a membrana plasmtica. Por este motivo, so chamados de primeiro mensageiro e participam de um mecanismo de transduo de sinal intracelular. Desta forma, estes hormnios produzem, no interior da clula, por meio de um evento bioqu mico coordenado, molculas chamadas de segundo mensageiro que realizam uma grande amplificao do sinal inicial. Os principais segundos mensageiros so: monofosfato de adenosina c clico (AMPc), IP3, Clcio, Diacilglicerol (DAG). Hormônios hidrofóbicos: atravessam a membrana plasmtica e ligam-se aos receptores citoslicos ou nucleares. Estes hormnios apresentam baixa solubilidade em gua e so transportados no sangue por prote nas plasmticas. Eles atravessam a membrana plasmtica e ligam-se aos receptores intracelulares. O complexo hormnio-receptor liga-se a sequncias espec ficas no DNA, chamadas de elementos responsivos aos hormônios que induzem uma modificao da expresso gnica, por ativarem/inibirem RNA polimerase e/ou a maquinaria celular de transcrio e traduo do DNA. Os hormnios esteoidais seguem este padro. EIXO HIPOTLAMO-HIPOFISRIO-GLANDULA ENDCRINA O eixo hipotálamo-hipofisário-glandula endócrina o principal eixo de regulao hormonal do organismo humano devido variedade de respostas fisiolgicas que controla. Este eixo composto por ncleos hipotalmicos produtores e secretores de hormnios que atuam na hipfise, levando a estimulao da liberao de hormnios que iram atuar nas diversas glndulas endcrinas distribu das no organismo. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 2 HIPOTÁLAMO ENDÓCRINO O hipotálamo tem apenas conexões eferentes com a hipófise, sendo estas conexões geralmente associadas à síntese e secreção de hormônios. O hipotálamo endócrino é constituído por núcleos de neurônios especializados em secretar hormônios peptídicos através dos tractos hipotálamo-hipofisário e túbero-infundibular. Estes neurônios apresentam as mesmas propriedades elétricas das outras células nervosas, deflagrando potencial de ação gerado no corpo celular que trafega pelo axônio, induzindo a abertura de canais de cálcio voltagem dependente e secreção de vesículas contendo os hormônios. As secreções hipotalâmicas são hormônios estimuladores/inibidores da hipófise anterior (andenohipófise) ou hormônios que são armazenados na hipófise posterior (neurohipófise) para que, só depois, sejam secretados por esta glândula. Desta forma, podemos destacar os dois tractos que comunicam o hipotálamo endócrino e os dois lobos da hipófise da seguinte forma: Tracto túbero-infundibular: é constituído de fibras neurossecretoras que se originam em neurônios pequenos (parvicelulares) do núcleo arqueado e áreas vizinhas do hipotálamo tuberal (núcleos peri e paraventriculares). Seus axônios convergem para a região hipotalâmica chamada de eminência mediana e na haste infundibular, onde vários hormônios são secretados diretamente no sistema porta-hipotálamo-hipofisário. São hormônios secretados por esta via: GRH, TSH, ACTH, etc. Tracto hipotálamo-hipofisário: é formado por fibras que se originam nos grandes neurônios (magnocelulares) dos núcleos supra-óptico e paraventricular, e terminam na neuro-hipófise (hipófise posterior). As fibras deste tracto constituem os principais componentes estruturais da neuro-hipófise, sendo elas ricas em neuro-secreção. As células do núcleo supra-óptico produzem o hormônio anti-diurético (ADH), enquanto que as células do núcleo paraventricular produzem a oxitocina. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 3 Portanto, os neurnios hipotalmicos que se relacionam com a adenohipfise constituem o sistema parvicelular ou túbero-infundibular. Fazem parte deste sistema neurnios difusamente distribu dos nos núcleos peri e paraventriculares do hipotlamo. Um sistema vascular especializado conecta a eminncia mediana adenohipfise – o sistema porta hipotálamo-hipofisário, onde os hormnios chegam em alta concentrao antes de entrarem na circulao sistmica mais dilu dos. Os neurnios hipotalmicos que se relacionam com a neuro-hipfise constituem o sistema magnocelular. Fazem parte deste sistema neurnios distribu dos nos núcleos supra-ópticos e paraventricular. Destes ncleos, partem axnios que se projetam pela haste hipofisria onde suas terminaes nervosas estabelecem contatos nas proximidades dos capilares sinusides da hipfise anterior onde os neuro-hormnios so armazenados e liberados para a circulao sistmica pela prpria hipfise. OBS1: Note que, existem duas linhas de hormnios hipotalmicos: Hormnios produzidos pelo hipotlamo (GRH, TRH, GRH, etc.) que estimulam ou inibem a secreo de hormnios da adenohipfise (GH, TSH, ACTH, etc.) via sistema porta-hipotlamo-hipofisrio; Hormnios produzidos pelo hipotlamo, mas secretados pela neuro-hipfise (ADH e ocitocina). Os sistemas parvicelular e magnocelular esto sob influncia de vrias regies do SNC. As aferncias noradernrgicas originam-se principalmente do bulbo e ponte; as aferncias serotonrgicas originam-se principalmente do ncleo da rafe do mesencfalo, as aferncias colinrgicas originam-se do sistema l mbico pela vias crtico- hipotalmica da am gdala e do tlamo. A aferncia dopaminrgica origina-se do ncleo arqueado para a eminncia mediana, de modo que a dopamina exerce controle sobre a secreo dos hormnios adeno-hipofisrios. HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS Hormônio liberador de tirotrofina (TRH): o Funes: Estimular a secreo de TSH. A expresso dos seus receptores estimulada estrgenos e inibida por hormnios da tireide e corticides. A morfina inibe sua secreo. o Aes centrais: Altera padro do sono; Produz anorexia; Libera noradrenalina, Dopamina; Aumenta presso arterial; Ope-se a ao do etanol, fenobarbital, diazepam, clorpromazina sobre o tempo do sono e hipotermia. Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH): o Funes: Estimular a secreo de LH e FSH; A inibina inibe a liberao do FSH; A morfina inibe sua liberao. o Outras aes: mediador estimulante do impulso sexual. Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH ou GRH) o Funes: estimula a liberao do GH; as endorfinas, serotonina, e durante a fase do sono de ondas lentas estimulam a liberao de GRH; inibido pela somatostatina (hormnio inibidor da liberao do GH). Hormônio liberador da prolactina (PRH): o Funes: Estimula a liberao da prolactina; o TRH tambm um potente estimulador da prolactina aps suco mamria; os fatores de inibio da prolactina (PIF) inibem a secreo da prolactina. Hormônio liberador de corticotrofina (CRH): o Funes: Estimula a expresso do gene POMC; Leva a produo de ACTH, MSH, beta-endorfinas; O estresse, hipovolemia e dor um potente indutor de sua liberao via Ach, serotonina, e NA; no terceiro tero do sono noturno, precedendo a vig lia ocorre um pico de liberao; sua inibio ocorre pelos corticides. Ocitocina: hormnio produzido pelo hipotlamo, mas sendo armazenado e secretado pela hipfise posterior. Tem a funo de promover as contraes musculares uterinas durante o parto e a ejeo do leite durante a amamentao. Hormônio anti-diurético (ADH) ou vasopressina: tambm produzido pelo hipotlamo, mas secretado pela neurohipfise, o ADH tem a funo de conservar a volemia (manter os l quidos do organismo) diminuindo a excreo de gua pelos rins (atua nas aquaporinas do tbulo contorcido distal, impedindo que a gua seja eliminada pelo ducto coletor), sendo secretado, principalmente, em resposta a traumas ou hipovolemia. Este hormnio chamado de vasopressina, pois aumenta a presso sangu nea ao induzir uma vasoconstrio moderada sobre as arter olas do corpo. O lcool (do consumo de bebidas alcolicas) suprime a produo do ADH, aumentando a diurese. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 4 HIPÓFISE A hipfise humana, pequena glndula endcrina conectada ao hipotlamo e situada no assoalho do III ventr culo enceflico, divide-se basicamente em duas pores: a hipfise anterior (adenohipófise) e a hipfise posterior (neurohipófise). Hipófise anterior. Histologicamente, as clulas da hipfise anterior organizam-se em cordes irregulares que recebem um intenso fluxo sangu neo. Ela pode ser dividida em relao a resposta de suas clulas a determinados corantes, e portanto em 03 reas distintas: Acidfilas (tirotrficas, gonadotrficas, corticotrficas): coram com eosina, Basfilas (somatotrficas, lactrotrficas ): coram com eosina, hematoxilina Cromfoba: com baixa colorao citoplasmtica. As clulas cromfobas so clulas que apresentam alta secreo hormonal, sem grandes estoques de hormnios e pouca afinidade por corantes. Hormônio tireóide estimulante ou tirotrofina (TSH): hormnio glicoprote co, formado por duas cadeias: alfa e beta. o Funo: Estimula a s ntese e secreo dos hormnios tireoidianos – Tiroxina (T4), Triiodotironina (T3); efeito trfico sobre a glndula da tireide; o A inibio da s ntese feita pelos hormnios tireoidianos e o controle hipotalmico negativo. Gonadotrofinas (LH, FSH): Hormnio glicoprote co, formado por duas cadeias: alfa e beta o FSH: Maturao folicular e ovulao, preparao da mama para lactao; Espermatognese, trofismo testicular e peniano. o LH: Ovulao, s ntese do estradiol, e progesterona; S ntese de testosterona. o A inibio feita em feedback pelos hormnios gonadais. Hormônio do crescimento: um hormnio protico que atua primariamente estimulando a produo dos insulin growth factors (IGF-1), cujos receptores esto expressos em todos os tecidos. o Funes do IGF-1: proliferao celular e est mulo da s ntese de colgeno na n vel a placa epifisria ssea – Crescimento; Aumento da captao de aminocidos e s ntese protica – Metabolismo protico; Aumento da liplise – Metabolismo dos lip deos; Aumento do consumo de glicose no msculo card aco, acmulo de glicognio nos msculos do diafragma, mas diminuio na captao de glicose pelo msculo esqueltico – Metabolismo dos carboidratos. Prolactina: um hormnio protico que tem importante papel no processo de lactao, exercendo aes fundamentais na preparao e manuteno da glndula mamria para secreo do leite. o Funes: inibe a funo reprodutora por suprimir o GnRH; inibe o impulso sexual; sua secreo inibida pelo PIF. Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): derivado de um nico gene – POMC. o Funes: estimula a s ntese de cortisol pela adrenal; sua secreo controlada pelos corticides; o MSH leva a estimulao da s ntese de melanina depositada nos fol culos pilosos e na derme; as endorfinas tm papel analgsicos, portanto nos mecanismos de percepo dolorosa. Hipófise posterior. A hipfise posterior no produz hormnios, mas apenas armazena e secreta dois hormnios produzidos por ncleos hipotalmicos: o ADH e a Ocitocina. ADH: Produzido pelo N. supra-ptico, promove a reabsoro de gua pelos tbulos coletores renais. Ocitocina: contrao da musculatura do tero, ejeo do leite durante a lactao. CORRELAÇÕES CLÍNICAS Doenças hipotalâmicas: Leses nos ncleos paraventriculares, supra-ptico, e ventromedias podem levar ao pan- hipopituitarismo, diabetes insipidus central, obesidade hipotalmica. As doenas hipotalmicas podem ser congnitas, cromossomiais, neoplsicas. Distúrbios congênitos do hipotálamo: So as s ndromes da linha mediana – tratos ptico e olfativo, fibras que ligam os dois hemisfrios cerebrais como o corpo caloso, o septo pelcido, comissura anterior. O mais comum : o lábio leporino. Síndrome de Prade-Willi: ocorre uma microdeleo do cromossomo 15. A doena caracterizada por: hipotonia muscular; hiperfagia hipotalmica; hipogonadismo hipoganadotrfico (criptorquidismo, microfalo); alteraes crnio-faciais (dolicocefalia, olhos de amndoa); mos e ps pquenos, retardo mental; deficincia de GnRH, GH. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 5 Síndrome de Kallman: h um distrbio gentico ligado ao X. A doena caracterizada por: anosmia ou hiposmia; hipogonadismo hipoganadotrfico; Indiv duo com hbito eunuco: alta estatura, imberbe, microfalo, test culos prpuberais, voz fina; deficincia da prote na que auxilia a migrao dos neurnios produtores de GnRH e dos neurnios do bulbo olfatrio. Craniofaringeoma: um tumor pouco comum do SNC que se caracteriza por leso expansiva do crnio, causando um quadro de cefalia, vmitos e distrbios visuais. Alm disso, pode causar: diabetes insipidus; pan-hipopituitarismo; hiperprolactatemia; dficit de crescimento na infncia, hipogonadismo no adulto, hipotiroidismo, hipoadrenalismo. A caracter stica mais marcante a tendncia a calcificao e infiltraes de cristais de colesterol. A correo deve ser feita por cirurgia de resseco e/ou radioterapia. Adenoma hipofisário: a causa mais comum de doena hipofisria. Tais neoplasias podem se comportar como secretantes (isto : produtores de GH, PRL, ACTH, TSH, LH e FSH) e não secretantes. A manifestao cl nica causada pelo tumor depende do tamanho, do tipo histolgico e do hormnio que ele tende a secretar. Por exemplo: amenorria e galactorria nos adenomas produtores de PRL; nos tumores secretantes de GH termos gigantismo nas crianas e acromegalia nos adultos; S ndrome de Cushing nos tumores produtores de ACTH; alteraes metablicas nos tumores produtores de TSH. O tumor pode causar ainda sintomas relacionados com efeito em massa: cefalia e defeitos de campo visual (hemianopsia bitemporal). Apoplexia hipofisária: definida como uma hemorragia da hipfise que evolui para necrose, levando ao pan- hipopituitarismo sbito. Os sinais so: forte cefalia, nuseas e vmitos, com queda do estado de conscincia, choque refratrio reposio volmica e hiponatremia grave. Pode ocorrer compresso de estruturas perihipofisrias (quiasma ptico, nervos cranianos). A principal causa o sangramento por macroadenomas com infarto tumoral. Hipopituitarismo: Deficiência de GH: causa nanismo hipofisrio. Nos adultos, assintomtica. Deficiência de LH/FSH ou GnRH: hipoganadismo hipogonadotrfico secundrio (hipfise), tercirio (hipotlamo). Crianas: puberdade tardia Mulheres: amenorria, atrofia mamria, dispaureunia, perda da libido, osteoporose Homens: reduo da massa muscular, perda da libido, reduo dos pelos corporais, fraqueza, osteoporose. Deficiência de TSH ou TRH: hipotireoidismo secundrio (hipfise), tercirio (hipotlamo). Semelhante ao hipotireoidismo primrio. Deficiência de ACTH ou CRH: insuficincia suprarrenal secundria (hipfise), terciria (hipotlamo). Anorexia, fraqueza, fadiga, hipotenso arterial, hipoglicemia, hiponatremia, nuseas, vmitos – hipocortsolismo. No ocorre hiperpigmentao cutnea – ACTH Diagnstico: TC ou RNM – aumento da sela trcica (sela vazia) e/ou calcificaes supraselares. Testes de funo hipofisria: Teste da insulina – obter glicemia e GH Teste do GnRH – dosar LH, FSH, testosterona e estradiol Dosar TSH e T4 Dosagem do ACTH Prolactinoma: o tumor hipofisrio mais freqente com hiperprolactinemia. Manifestaes cl nicas: em mulheres, amenorre a, galactoria, infertilidade, perda da libido; em homens, impotncia, infertilidade, hipogonadismo, galactorria. Diagnstico: dosagem da prolactina (150ng/ml), TC ou RNM. Para excluir hipotireoidismo, dosa-se TSH e T4. Acromegalia: os adenomas hipofisrios hipersecretores de GH correspondem a 10 – 15% dos adenomas hipofisrios. Na criana causa gigantismo; no adulto, acromegalia. Manifestaes cl nicas: aumento da mand bula, nariz, lbios, macroglossia; aumento acrais; hiperhidrose, pele oleosa, aumento das pregas cutneas; hipertenso arterial, hipertrofia ventricular; Intolerncia a glicose. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 6 TIREIDE A glândula tireóide est localizada na poro superior da traquia, prximo do terceiro anel traqueal. A tireide constitu da por dois lobos (direito e esquerdo) unidos por um istmo. Posteriormente aos lobos da glndula tireide, encontramos quatro glndulas paratireides: duas superiores (de localizao mais fixa) e duas inferiores (de localizao menos fixa). A glndula recebe essa denominao por sua semelhana a um escudo greco-romano. O suprimento arterial realizado pelas artrias tireideas superiores e inferiores. A drenagem venosa feita pelas veias tireideas superior, mdia e inferior. O nervo lar ngeo superior se relaciona com A. tireide superior e o nervo lar ngeo recorrente (responsvel por inervar a maioria dos msculos lar ngeos da fonao, o que explica a rouquido apresentada por pacientes com tireide aumentada) passa rente A. tireide inferior. As doenas da tiride afetam cerca de 750 milhes de pessoas em todo o mundo. A cirurgia da tireide procedimento mais realizado por cirurgies de cabea e pescoo. HISTOLOGIA DA TIREÓIDE Do ponto de vista histolgico, dizemos que a unidade funcional da tireide o folículo tireoidiano: clulas epiteliais cubides (epitlio folicular) que envolvem um lmen preenchido por um colóide (constitu do por grande concentrao de tireoglobulina - TGB). Os fol culos ativos so cil ndricos e responsveis pela s ntese dos hormônios tireoidianos. As clulas parafoliculares (clulas C) so clulas do fol culo tireoidiano que no participam da produo da tireoglobulina, mas secretam calcitonina em resposta aos altos n veis de clcio ionizado no soro. OBS2: O colide, regio circundada pelo epitlio folicular da tireide, nada mais que uma ampla regio de armazenamento da grande glicoprote na tireoglobulina (TGB). Cada molcula de tireoglobulina tem aproximadamente 140 res duos de um nico aminocido: a tirosina. Este aminocido secretado pelas clulas foliculares adjacentes ao colide e armazenado neste colide. Este colide, portanto, funciona como um reservatrio de tireoglobulina. FISIOLOGIA DA TIREÓIDE A funo primria da tireide a produo e secreo dos hormônios tireoidianos. A produo dos hormnios tireoidianos pela glndula normal regulada pelo hormnio pituitrio TSH. A tiroxina (T4) o hormnio primrio liberado. T4 s convertido em T3 nos tecidos perifricos; A triiodotironina (T3) pelo menos 10 vezes mais biologicamente mais ativo. Esses hormnios tireoidianos so os nicos hormnios do corpo que utilizam o mineral iodo (I) que, como todo mineral, no produzido pelo nosso organismo. Portanto, deve ser ingerido junto a alimentos e, para que ele seja absorvido, alm de ter que se apresentar na forma de iodeto (I-), dependente da concentrao de cloreto (Cl-) na luz intestinal (e dependente do gradiente de sdio – Na+ – sangu neo para a produo da tireoglobulina). Por isso que o sal de cozinha o alimento preferencial para o enriquecimento com iodo, uma vez que na dieta comum, no o iodo no se apresenta na forma de iodeto. A membrana basal da clula folicular, que est em contato direto com os capilares sangu neos (que inclusive, a glndula tireide uma das glndulas endcrinas mais irrigadas do corpo), apresenta uma prote na transportadora de membrana do iodeto que o capta quando este circula pelo sangue. Acontece que este transportador tambm transporta sdio para a luz da clula folicular (sendo esta prote na transportadora, portanto, responsvel por realizar uma simporte iodeto-sódio). Como a concentrao de sdio deve ser maior fora da clula, este Na+ que entrou (juntamente ao iodeto) na clula folicular deve ser lanado fora, funo esta desempenhada pela bomba Na+/K+ ATPase. Portanto, a absoro de iodo para a clula folicular totalmente dependente de Na+ e, mesmo que nesse primeiro processo no haja gasto de energia (por se tratar de um simporte ou co-transporte), diz-se que o transporte de iodo para a clula folicular ATP- dependente, pois a bomba de sdio-potssio dependente desse ATP para manter as concentraes plasmticas de Na+. J na membrana luminal da clula folicular (membrana voltada para o lmen), h a presena de outro complexo protico denominado peroxidase, responsvel por oxidar o iodeto (I-), transformando-o em iodo metlico (I0). s nesta forma oxidada (ou metlica) que o iodo pode ser incorporado aos res duos de tirosina. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 7 A própria peroxidase é responsável por introduzir o iodo metálico a molécula de tirosina, realizando uma reação denominada de organificação, ou seja, incorporação de um elemento inorgânico a uma molécula orgânica. Se a molécula de tirosina receber duas moléculas de iodo, formará a diiodotirosina (DIT), mas se receber apenas uma molécula, formará a monoiodotirosina (MIT), que se acumularão no colóide. OBS3: O Perclorato e o Tilcianato, utilizados para o tratamento de hipertireoidismo, bloqueiam a captação de iodo, diminuindo a produção de T3 e T4. Porém, essas drogas quase não são mais utilizadas na prática médica, sendo elas substituídas pelo Propiltiouracil (PTU) e Metimazol, que bloqueiam o complexo peroxidase, inibindo, portanto, a organificação da TGB, reduzindo a produção do T3 e T4. Quando dois DIT se acoplam, há a formação da tiroxina (T2+T2 = T4). Se um MIT se acopla a um DIT, há a formação da triiodotironina (T1+T2=T3). Acontece que o complexo peroxidase é muito mais eficiente em formar DIT do que MIT, tanto que a relação fisiológica é de 20 moléculas de DIT para 1 de MIT. Como vimos, o hormônio que regula a produção de T3 e T4 é o TSH hipofisário (produzido pela hipófise anterior sob estímulo do TSH hipotalâmico), induzindo os seguintes fatores: o TSH aumenta a síntese de TGB; induz a divisão e o desenvolvimento das células foliculares (que de cubóides, passam para um formato cilíndrico, aumentando em volume e em número); aumenta a ação das peroxidades; aumenta a quantidade de transportadores de iodeto na membrana basal das células foliculares. Os hormônios T4 e T3 atuam como controle negativo (feedback) para liberação do TSH hipofisário. O TRH atua na hipófise por meio de receptores específicos. Estes receptores, por meio do Ca2+ como segundo mensageiro, ativa a PKC, responsável por ativar RNAm que levam a transcrição do TSH. O TSH, portanto, liga-se ao seu receptor na membrana basal da célula folicular e, por transdução de sinal, aumenta os níveis de AMPc. Quando há a ligação do TSH com o seu receptor, este sofre uma mudança conformacional que ativa a proteína G que, por sua vez, ativa uma adenilato ciclase responsável por converter ATP em AMPc. Este ativa a PKA que por diversos mecanismos induz: A síntese e ativação do transporte do iodeto A síntese da tireoglobulina (TGB) A síntese da tireoperoxidase A liberação dos hormônios T4/T3 Efeito trófico na glândula tireóide: Hipertrofia e hiperplasia das células foliculares Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 8 OBS4: Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide: o TRH (hormnio liberador de tireotrofina) a liberao de TSH (hormnio estimulante da tireide), o qual estimula, por meio do AMPc, a produo de T4 e T3 (que agem no metabolismo basal corporal), sendo estes responsvel por inibir a hipfise (principalmente esta) e o hipotlamo de secretarem seus respectivos hormnios. OBS5: Distúrbios da Tireóide: Primário: o distrbio em n vel da glndula tireide. No caso de hipertireoidismo primrio, por exemplo, encontramos concentraes plasmticas de T4 e T3 elevadas, mas o TSH est em taxas menores que o n vel basal. No hipotireoidismo primrio, o T3 e T4 esto mais baixos que o normal, e o TSH nas alturas. Secundário: o distrbio em n vel da hipfise. Um hipertireoidismo secundrio apresenta, alm de grandes concentraes plasmticas de T4 e T3, o TSH tambm encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundrio so os tumores de hipfise hipersecretores de TSH, que realizam uma secreo autnoma que no suprimida pelos n veis de T4 e T3. Um hipotireidosimo secundrio, associado geralmente a um hipopituitarismo (necrose hipofisria), no h produo de TSH, estando seus n veis baixos assim como o T3 e T4. Terciário: o distrbio est relacionado ao hipotlamo. HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Como vimos, a produo de T4 20 vezes maior que a de T3. Porm, este o hormnio tireoidiano biologicamente ativo e funcional, e oriundo, nos tecidos a partir do T4. Se fosse o contrrio, o ser humano viveria em quadros de hipertoxicose permanente (tempestade tireoidiana). De fato, isso no ocorre pois o T4, que produzido em propores bem maiores que o T3, s convertido neste em n vel tecidual perifrico. O TSH, ao se ligar ao seu receptor na clula folicular, induz a produo da tireoglobulina (TGB). Esta secretada por exocitose vesicular no lmen para formar o colide para ser armazenada. A peroxidase responsvel por realizar a iodinao dos res duos de tirosina da TGB. Na secreo dos hormnios, h o processo inverso ao armazenamento do colide: primeiramente, parte desse colide endocitada, forma-se uma ves cula e funde-se com os lisossomos. As proteases dos lisossomos quebram as ligaes pept dicas da TGB, liberando DITs e MITs no citoplasma. Estes reagiro e produziro T4 e T3 (em uma proporo de 20:1). O T4, na realidade, um pr-hormnio que ser convertido, na regio tecidual, em T3. O T3 e T4 so hormnios hidrofbicos e no podem circular de maneira livre na corrente sangu nea, sendo transportados por prote nas globulinas espec ficas, como a TBG (tiroxin binding globulin). Aproximadamente 99,98% do T4 est ligado a 3 prote nas sricas: A TBG ~ 75% A Pre-Albumina ligadora de tiroxina (TBPA) ~ 15 – 20% Albumina ~ 5 – 10% Apenas ~ 0,02% do T4 total o T4 livre Apenas ~ 0,4% do T3 total livre OBS6: Devemos reparar porm que, embora a frao livre dos hormnios tireoidianos seja m nima, ela est em equil brio com a frao ligada, de modo que sempre haver as duas fraes no plasma, mesmo que seja em quantidades desproporcionais um com relao a outra. Isto , toda vez que um hormnio tireoidiano livre captado para o tecido, um hormnio previamente ligado prote na srica liberado para circular e interagir com os tecidos da mesma maneira, mantendo uma relao equilibrada. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 9 METABOLISMO DO T3 E T4 Como vimos, a tireide produz o hormnio T4 em maiores quantidades quando comparado ao hormnio biologicamente ativo T3. Porm, esse T4 transformado em T3 nos tecidos perifricos tireide. H uma perda de um iodo do anel externo do T4, resultando em T3 biologicamente ativo, por uma enzima denominada desionidase. Porm, se a desionidase retirar o iodo do anel interno do T4, haver a formao do T3 reverso (rT3), que por ser inativo, no tem funo biolgica. O iodo resultante dessa converso pode ser reutilizado ou excretado. A forma de eliminao dos hormnios da tireide na forma de T2. Existem trs desiodinases que catalisam a formao do hormnio bioativo e seu produto inativo: as D1 e D2 geram T3 bioativo por retirarem um tomo de iodo do anel externo; a D3 gera o T3r, que inativo, por retirar o iodo do anel interno. OBS7: Um paciente pode ser considerado hipotireoideo s por apresentar uma hiperatividade da enzima D3, a qual produzir muito mais T3r. Este, por ser inativo, no realiza nenhuma funo comum dos hormnios tireoidianos, caracterizando o hipotireoidismo periférico, porm, haver taxas de TRH e TSH normais e dos hormnios tireoidianos. MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Os hormnios T3 e T4 atuam como hormnios hidrofbicos, ligando-se a um receptor de membrana e estimulando este a gerar sinais que faam com que o ncleo da clula produza mais RNAm. Estes hormnios (em especial o T3) so responsveis por aumentar o metabolismo basal. Quando a clula estimulada pelo T3, que o hormnio bioativo, na realidade, ela induzida a aumentar seu metabolismo: duplica o nmero de mitocndrias, aumentam a expresso da Na+/K+ ATPase, estimulam a liplise e o catabolismo dos carboidratos, aumenta a expresso dos receptores β1 adrenrgicos (que realizam um efeito inotrpico e cronotrpico positivo). As aes dos hormnios tireoidianos, de um modo geral, so: Aumento do nmero de mitocndrias Aumento da expresso da Na+/K+ ATPase Aumento dos receptores beta-adrenrgicos no corao Aumento do metabolismo basal Aumento da liplise Aumento da captao de glicose pelos tecidos Aumento da protelise Com isso, conclui-se que defeitos do hormnio T3, tm-se um grave caso de subdesenvolvimento corporal. A carncia congnita de T3, faltando inclusive da vida fetal, cria um quadro chamado de cretinismo, em que h uma inadequada formao ssea, muscular e nervosa. Abortos de repetio podem ser causados, inclusive, por hipotireoidismo. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA TIREÓIDE Dosar TSH – 0,5 – 5 μUm/mL, sendo este o exame fundamental para avaliao da tireide. Dosar T4 livre – 0,75 – 1,80 ng/dL Dosar T3 Total – 70 – 190 ng/mL Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 10 CORRELAÇÕES CLÍNICAS De um modo fisiológico, no que diz respeito à função endócrina da glândula, podemos classificar, de um modo geral, os distúrbios da tireóide como hipertireoidismo ou hipotireoidismo, a depender dos níveis dos hormônios T3 e T4: Hipertireoidismo: altos níveis de T3 e T4. Clinicamente, caracteriza-se por nervosismo, perda de peso, intolerância ao calor, palpitações, tremores, fraqueza, sudorese, inquietação, pele quente e úmida, diarréia, insônia, exolftalmia, mixedema pré-tibial, bócio. Hipotireoidismo: baixos níveis de T3 e T4. O paciente apresenta-se com as seguintes manifestações clínicas: letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil, bócio, etc. Podemos ainda classificar o tipo de distúrbio tireoidiano, a depender do local onde está havendo a difunção: Primário: o distúrbio é em nível da glandula tireóide. No caso de hipertireoidismo primário, por exemplo, encontramos concentrações plasmáticas de T4 e T3 elevadas, mas o TSH está em taxas menores que o nível basal. No hipotireoidismo primário, o T3 e T4 estão mais baixos que o normal, e o TSH elevados. Secundário: o distúrbio é em nível da hipófise. Um hipertireoidismo secundário apresenta, além de grandes concentrações plasmáticas de T4 e T3, o TSH também encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundário são os tumores de hipófise hipersecretores de TSH, que realizam uma secreção autônoma que não é suprimida pelos níveis de T4 e T3. Um hipotireidosimo secundário, associado geralmente a um hipopituitarismo, não há produção de TSH, estando seus níveis baixos assim como o T3 e T4. Terciário: o distúrbio afeta o hipotálamo e envolve o TRH. Subclínico: ocorre quando, mesmo diante de níveis normais de T4 livre, o TSH apresenta-se alterado. Desta forma, temos: Hipertireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão altos. Hipotireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão baixos. Hipotireoidismo: hipotiroidismo ou hipotireoidismo é um estado doentio causado pela produção insuficiente de hormônio tiróide. O exame físico baseia-se nos seguintes sintomas e fases da doença: Doença branda/moderada: Letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP), dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil Doença severa (Coma mixedematoso): Coma, hipotermia refratária, bradicardia, derrame pleural, distúrbios eletrolíticos, convulsões. O hipotireoidismo pode ser classificado nos seguintes tipos: Hipotireoidismo primário: o acometimento se dá na tireóide ( TSH, T4/T3) o Doença de Hashimoto: Doença auto-imune que é a principal causa de hipotireoidismo em nosso meio. Dosagem dos auto-anticorpos: anti-microssomal (Anti-TPO), anti-tireoglobulina encontram- se elevados na doença de Hashimoto. o Causas iatrogênicas: cirurgias, tratamento inadequado de reposição hormonal, ablação com radioiodo, amiodarona, iodeto em excesso. Hipotireoidismo secundário: o paciente apresenta hipopituitarismo ( TSH, T4/T3) Hipotireoidismo periférico: Resistência a T3. Causado por mutação no gene c-erb-A do cromossoma 17 e 3, que codifica o receptor celular hormonal. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 11 o Hipotireoidismo juvenil: Normalmente devido a um defeito da s ntese dos hormnios da tireide devido a mutao do gene c-erb-A. Caracterizado por bcio, maturao retardada, aumento testicular/menarca precoce. Recuperao dos sintomas com tiroxina. Hipotireoidismo neonatal (congênito): carncia de hormnios tireoidianos na vida intra-uterina. o Cretinismo: Hipotireoidismo severo o neonato. Exame f sico: protuberncia abdominal, pele amarela, constipao, letargia, dificuldade de alimentao, retardo mental, fcies sindrmica. Endmica: Bcio presente. Anticorpo materno, ou medicao anti-tireoidiana. Espordica: agenesia da tireide. Tireotoxicose: Estado no qual os tecidos respondem quando expostos a um excesso de T4/T3. Exame f sico: nervosismo, perda de peso, intolerncia ao calor, palpitaes, tremores, fraqueza, sudorese, inquietao, pele quente e mida, diarria, insnia, exolftalmia, mixedema pr-tibial. Doença de Graves: doena auto-imune causada quando as IgG se voltam contra receptores do TSH. Pode ser estimulatrio (a grande maioria) ou inibitrio. Sinais cl nicos: bcio geralmente presente; desenvolvimento da exolfalmia (devido presena de um edema retro-ocular por acmulo de mucopolissacar deos, o que gera uma extruso do globo ocular e uma compresso do nervo ptico); mixedema pr-tibial (edema com aspecto de casca de laranja); baqueteamento dos dedos (dilatao das extremidades digitais). Tratamento: medicamentoso (Iodeto; PTU, Metimazol, beta-bloqueadores), RAI (rdio-iodo ablao com Iodo-131) e cirurgia. Adenoma tóxico: Conhecida como Doença de Plummer, onde apresenta um nico ndulo tireoidiano hiperfuncionante que secreta quantidades suprafisiolgicas de T4/T3. Ocorre mutao somtica nos receptores TSH de um grupo de clulas foliculares, tornando-o mais biologicamente ativo. Diagnstico por cintilografia tireoidiana que mostra um ndulo “quente” (que capta muito istopo), usualmente maiores que 3 cm. Bócio Multinodular Tóxico: O BMT predomina em idosos, onde o paciente pode apresentar sinais de tireotoxicose. O bcio pode atingir grande dimenses que pode levar efeitos compressivos como disfagia, rouquido, dificuldade respiratria. Diagnstico pela cintilografia tireoidiana que apresenta mltiplos ndulos. Tempestade tireoidiana: N veis excessivamente altos de hormnios da tireide. Normalmente precedida de estresse, infeco, cirurgia, RAI ablao, ingesto de amiodarona. Causa insuficincia card aca, respiratria, coma e hipertermia. Tireoidite: Doenas tireoidianas caracterizadas pela infiltrao de leuccitos, fibrose da glndula ou ambas. So de dois tipos: Hashimoto: a forma mais comum de tireoidite e a principal causa de hipotireoidismo. uma t pica doena auto-imune, mas envolve uma susceptibilidade gentica com herana polignica. Quervain: O histrico do paciente relata intensa dor lgica associada aps relatos de doenas virais (caxumba, var ola, rubola). Apresenta-se como hipertireodismo seguido de hipotireoidismo e por fim eutireoidismo cerca de 3 meses aps. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 12 Cretinismo: O T3 é fundamental para o desenvolvimento ósseo e muscular. É essencial também para o desenvolvimento normal do cérebro e regula a sinaptogênese, integração neural, migração celular e mielinização. Cretinismo é definido para todos os sintomas desenvolvidos por hipotireoidismo congênito ou neonatal não tratado. Durante o desenvolvimento do recém-nascido a ausência da tiroxina, um dos hormônios da tireóide, impede o amadurecimento cerebral normal. Na maior parte das vezes é decorrência de um defeito na formação da glândula, mas pode ser devido a uma deficiência enzimática em um dos passos no processo de síntese do hormônio. A incidência da doença é em torno de 1:3000 nascimentos. A identificação da doença se faz pelo teste do pezinho, processo de triagem neonatal, a partir de uma gota de sangue retirada do calcanhar da criança. Não apresenta sinais nos primeiros meses de vida, o que torna o processo de triagem fundamental para a prevenção de uma deficiência mental. Um recém-nascido sem glândula tireóide pode ter aparência e função normais, isso porque foi suprido com certa quantidade de tiroxina pela mãe enquanto no útero. Contudo, algumas semanas após o nascimento, se o caso não for descoberto e tratado com urgência, este bebê possivelmente começará a apresentar lentidão nos movimentos, retardo do crescimento físico e deficiência no desenvolvimento mental. ADRENAL (SUPRARENAL) A adrenal é um a glândula localizada acima do pólo superior dos rins (daí a designação suprarenal), em situação retroperitoneal, sendo ela de extrema importância para a vida humana. Encontram-se ao nível da 12ª vértebra torácica, e são irrigadas pelas artérias supra-renais. HISTOLOGIA DA GLANDULA ADRENAL Cada glândula é composta por duas regiões histologicamente distintas, que recebem aferências moduladoras do sistema nervoso: o córtex e a medula. Córtex da adrenal: parte externa da glândula que apresenta coloração amarelada devido à grande quantidade de colesterol aí encontrada. Ela é responsável por realizar a estereidogênse (síntese dos hormônios esteróides, tendo eles como precursor comum o colesterol). Os hormônio produzidos no córtex de adrenal recebem a designação de esteróides. Tem origem embrionária na mesoderme. Subdivide-se em três regiões, devido à diferença de aspecto histológico: o Zona glomerulosa: produtora de aldosterona, desoxi- corticosterona (DOCA ou DOC) e corticosterona (Comp B). o Zona fasciculada: produtora de cortisol. o Zona reticulada: responsável, princpalmente, pela produção dos estrógenos e andrógenos. Os principais produtos desta camada são: Estradiol, Testosterona, Androstenediona e DHEA. Medula da adrenal: porção mais interna da glândula de coloração vermelho escuro ou cinza. Deriva, embriologicamente, da crista neural (neuroectoderme) e funciona como neurônio pós-ganglionar do sistema nervoso simpático. Desta forma, a medula da adrenal recebe uma longa fibra pré-ganglionar (diferentemente das curtas fibras pré-ganglionares do restante do SN simpático) que faz com que suas células (células cromafins) secretem na corrente sanguínea catecolaminas (na proporção de 20% de noradrenalina e 80% de adrenalina, e ainda, uma pequena quantidade de dopamina). OBS8: As gônadas também são responsáveis pela produção de parte dos hormônios sexuais, uma vez que, nestas estruturas, estão presentes enzimas que participam da biossíntese dos esteróides. Desta forma, os testículos produzem testosterona e os ovários, estradiol. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 13 MECANISMO DE AO DO ACTH O ACTH, ao chegar às células da adrenal, liga-se a um receptor de membrana. Esta sofre uma mudança conformacional para ativar uma proteína G, que ativa a adenilato ciclase, responsável por produzir o AMPc que ativa uma proteína quinase. Esta converte algumas proteínas inativas para a sua fase ativa, sendo nesta fase, responsável por liberar ésteres de colesterol armazenados que servirão para a síntese dos hormônios corticóides. EIXO HIPOTLAMO-HIPFISE-ADRENAL A partir de um estímulo neuronal, o sistema parvocelular secreta o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), o qual chega a hipófise por meio do sistema porta. Nas células corticotróficas da adenohipófise, por meio do estímulo do CRH O hipotálamo, há a liberação do ACTH. Este hormônio estimula a secreção de hormônios pela adrenal. Os níveis plasmáticos de cortisol são os responsáveis por inibir a secreção de ACTH (alça curta) e de CRH (alça longa). BIOSSNTESE DOS HORM NIOS ESTERIDES Os hormônios corticóides são aqueles esteróides produzidos no córtex de adrenal. Cada região do córtex é responsável por produzir corticóide diferente, sendo todos eles oriundos de transformações do colesterol. A síntese dos hormônios da adrenal é mediada por inúmeras enzimas importantes cuja deficiência pode gerar quadros sindrômicos específicos, como a hiperplasia adrenal congênita. Na zona glomerulosa (responsável pela síntese da aldosterona), o colesterol sofre ação de uma primeira enzima denominada de desmolase, que o converte em um composto chamado de pregmenolona. Este sofre ação de um complexo enzimático composto por duas enzimas conjugadas (complexo isomerase: 3-β-hidroxi-esteride- desidrogenase-δ-5,4-isomerase) e é convertido em progesterona (que já é um hormônio sexual, fundamental durante o período da gravidez). A progesterona sofre ação de uma terceira enzima chamada de 21-hidroxilase que a transforma em um composto chamado de 11-desoxi-corticosterona. Esta sofre ação de uma quarta enzima, a 11-hidroxilase, convertendo-se em corticosterona que sofre ação, por sua vez, de uma quinta enzima, que na realidade é um outro complexo enzimático (complexo 18: 18-hidroxilase-18-β-hidroxi-esteride-desidrogenase, com atividade restrita na zona glomerulosa), transformando-se, finalmente, em aldosterona. O aldosterona é responsável por promover a reabsorção de sódio e excreção de potássio e hidrogênio e sua secreção é estimulada pela angiotensina II. Na zona fasciculada (região produtora de cortisol), o colesterol sofre ação do complexo desmolase, sendo também convertida em pregmenolona. Esta sofre ação do complexo isomerase e é convertida em progesterona. Daí, temos a diferença: só na região fasciulada, há atividade da enzima 17-hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsável por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi- progesterona. Esta, por sua vez, sofre ação da enzima 21-hidroxilase, formando um composto chamado 11- desoxi-cortisol, que sofre ação da enzima 11-hidroxilase e é convertida finalmente no composto chamado de cortisol. O cortisol é um glicocorticóide ligado ao metabolismo dos carboidratos. Este cortisol inibe a secreção do ACTH. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 14 Na zona reticulada (regio produtora de andrgenos, hormnios sexuais masculinizantes), o colesterol sofre ao do complexo desmolase, sendo tambm convertida em pregmenolona. Esta sofre ao do complexo isomerase e convertida em progesterona. Da , temos a diferena: s na regio fasciulada, h atividade da enzima 17- hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsvel por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-progesterona. Porm, nesta zona, a 17-hidroxi-progesterona sofre ao da enzima 17-liase, formando androstenediona (que j um andrgeno, com ao semelhante a testosterona). Nesta zona, h a alta atividade da 17-hidroxilase, que converte a pregmenolona em 17-hidroxipregmenolona, que se sofrer ao do complexo 17-liase, haver a formao do dehidroepiandrosterona (DHEA), de extrema importncia agindo tambm como um andrgeno. Nos test culos, nas clulas de Leydig, a s ntese at este ponto a mesma. Porm, neste local, h ao exclusiva de uma penltima enzima chamada de 17-β-hidroxi-esteroide- desidrogenase que converte androstenediona em testosterona, que responsvel por todas as caracter sticas masculinizantes secundrias. No ovrio, a s ntese exatamente a mesma, mas nesse local, a testosterona sofre ao da enzima aromatase, convertendo-se em estradiol ou estrona (estrgenos), sendo estes dois os principais estrgenos femininos. A testosterona, hormnio responsvel por todas as caracter sticas masculinizantes secundrias (como o aumento da massa ssea e muscular, aumento da espessura das pregas vocais, aumento peniano, espermatognese, etc.), ela transformada perifericamente, nos homens, em estradiol, importante por estimular o impulso sexual pelo sexo oposto ao aromatizar o hipotlamo. A testosterona, alm de se transformar em estradiol, convertida pela enzima 5-α-redutase, transformando-se no mais potente andrgeno conhecido: diidro-testosterona. HORM NIOS ESTERIDES Em resumo, temos: Aldosterona: um hormnio esteride (da fam lia dos mineralocorticides) sintetizado na zona glomerulosa do crtex das glndulas supra-renais. responsvel pela regulao do balano de sdio e potssio no sangue e, consequentemente, controla o volume vascular circulante (homeostase dos fluidos). Em resumo, suas principais funes so: Transporte ativo de sdio da clula tubular renal para o espao extracelular. Reabsoro passiva de sdio do filtrado urinrio. Secreo de ions de hidrognio para o filtrado urinrio, com consequente aumento do pH do sangue (alcalose). Aumento de reabsoro de gua, com consequente aumento da presso arterial e da volemia (volume de sangue circulante). O controle da produo de aldosterona estabelecido pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (graas ao da angiotensina) que, quando ativado, responsvel por: diminuio da presso na artria renal aferente; diminuio de potssio; diminuio de sdio; est mulo nos nervos renais. Cortisol: um hormnio da fam lia dos glicocorticides sintetizado na zona fasciculada da glndula adrenal. considerado a principal secreo da adrenal. Sua produo mediada pelo ACTH, produzido pelo lobo anterior da hipfise (adenohipfise), cuja s ntese diminu da pela prpria ao em feedback do cortisol (por esta razo, doenas que cursam com s ntese diminu da de cortisol apresentam altos n veis de ACTH e uma glndula adrenal aumentada). um hormnio essencial para a sobrevivncia humana, e suas principais funes so: Metabolismo da glicose (sua atuao no organismo antagnica insulina, porconseguinte sendo anloga do glucagon) e lip dios. Ao inotrpica no corao Diminui a formao e aumenta a reabsoro ssea Diminui s ntese de colgeno Dbito card aco, tono capilar, permeabilidade vascular Diminui filtrao glomerular Estimula a maturao fetal Antagoniza respostas imunolgicas e inflamatrias Inibe a secreo de ACTH Adrenalina (epinefrina): assim como a noradrenalina e a dopamina, a adrenalina uma catecolamina secretada pela medula da glndula adrenal em resposta ao est mulo feito pelo sistema nervoso autonmico simptico (ativado em situaes de dor, estresse, frio, trauma, hipoglicemia, etc.). Alm da medula da adrenal, outros locais podem ser s tio de sua s ntese, tais como crebro e todas as terminaes adrenrgicas. Suas principais funes so: Vasodilatador arteriolar Aumento de dbito, contratilidade, frequncia cardiacas Liplise Inibio de insulina no pncreas Mecanismo de “fuga”. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 15 Como todo hormnio hidrofbico (pois so derivados do colesterol), os esterides atravessam a membrana celular e agem com um receptor intracelular. Este receptor vai para o ncleo e induz uma transcrio gnica. Defeitos nos receptores desencadeiam uma falta de efeito dos hormnios. Isso acontece com indiv duos geneticamente homens (pois apresentam XY) e n veis de testosterona normais, mas devido ao fato da carncia de receptores e a existncia da aromatase (que passar a degradar o excesso de testosterona em hormnios femininos como o estradiol e estrona), haver apenas a expresso de estrgenos, o que faz com que esses indiv duos desenvolvam caracter sticas fenot picas feminilizantes: apresentam genitlia masculina pouco desenvolvida e amb gua, nunca tiveram a semenarca (primeira ejaculao), etc. OBS9: Indiv duos que apresentam altos n veis de testosterona e grande atividade da 5-α-redutase, apresentam como consequncia altas taxas de diidro-testosterona, que bem mais potente que a testosterona. Em geral, esses indiv duos apresentam hipertricose e quase sempre, desenvolvem calv cie. A droga Finasteride uma droga que inibe a 5-α- redutase, sendo importante no tratamento ou retardo da calv cie. Contudo, seu uso crnico tende a diminuir os n veis de diidro-testosterona e, consequentemente, diminuindo um pouco mais o libido. OBS10: A andrognese adrenal importante para o homem, mas muito mais importante para a mulher. Isso porque a capacidade do ovrio de produzir androstenediona e DEA baixa e, portanto, o ovrio est sempre necessitando de andrgenos adrenais para convert-los em estrona ou estradiol. Suponhamos, ento, que uma paciente do sexo feminino tenha deficincia da enzima 21-hidroxilase (responsvel por converter progesterona em 11-desoxi- corticosterona), teria uma dificuldade de produo de aldosterona (hipoaldosteronismo, apresentando hiponatremia e hipercalemia) e de cortisol (responsvel por aumentar a glicemia e inibir a ACTH), e a paciente apresentaria quadros de hipoglicemia. Apresentaria hipotenso, tontura, fraqueza e arritmia. Portanto, o bloqueio dessas duas vias faz com que haja desvio de substratos para a zona reticulada que responsvel pela produo de andrgenos, uma vez que o ACTH continua funcionando (pois o cortisol est baixo) e estimulando cada vez mais a produo da adrenal. Com isso, h uma hiperplasia congnita da adrenal, e esse excesso na produo de andrgenos, gera o desenvolvimento de uma genitlia amb gua (com hipertrofia clitoriana). OBS11: Modificao Ps-Traducional do gene POMC. Na hipfise, o gene que codifica o ACTH denominado de pro- opiomelanocortina (POMC). Quando ele traduzido, sofre uma modificao ps-traducional. Entre as prote nas que este gene produz, esto o ACTH e o MSH (Hormnio Estimulador de Melancitos). Percebe-se, ento, o porqu que os pacientes com hipersecreo de ACTH apresentam hiperpigmentao da pele. Alm do ACTH e MSH, o POMC produz tambm endorfinas, que promovem sensaes de analgesia. GLICOCORTICIDES – CORTISOL O fato da s ntese da mineralocorticide aldosterona e do glicocorticide cortisol compartilharem das mesmas enzimas (na sua maioria), considera que cada um desses corticides realizam funes semelhantes e rec procas. Nas concentraes fisiolgicas os glicocorticides: Ajudam no controle da presso sangu nea (estabilidade cardiovascular). O cortisol, como j foi dito, apresenta uma s ntese muito semelhante da aldosterona. Com isso, ele passa ainda a apresentar funes endgenas semelhantes como a reabsoro de sdio nos rins. Percebe-se, ento, o porque que indiv duos que fazem uso de corticides apresentam uma grande reteno h drica. Controlam a glicemia (homeostase metablica), sendo ele hiperglicemiante, uma vez que aumenta a produo heptica de glicose (gliconeognese). Por esse fator, o excesso de corticides desencadeiam um excesso de glicose circulante, a qual vai ser estocada e causa ganho de peso ao indiv duo. O controle da disposio corporal (manuteno da integridade das funes do SNC O controle da temperatura (resposta ao estresse) A secreo de cortisol se d de maneira c clica, tendo seu maior pico s 8 horas da manha, sendo este o per odo ideal para a coleta de avaliao da cortisolemia de um paciente. O menor pico de cortisol se d a noite (por volta da meia noite), estimulando a secreo de CRH e ACTH. Durante a madrugada, os n veis de ACTH e CRH vo aumentando concomitantemente ao de cortisol, o qual, ciclicamente, atinge seu pico s 8 horas. O transporte de cortisol no sangue se d pela globulina ligadora de corticosterides (CBG), uma glicoprote na cida com PM 52.000 produzida pelo f gado, pulmes, rins e test culos. Ela regula a liberao do cortisol para os tecidos. Desse modo, temos duas fraes de cortisol: uma frao livre (biologicamente ativa) e uma frao ligada que, estando em equil brio, formam juntas o cortisol total plasmtico. Para impor o seu mecanismo de ao, o cortisol, ao entrar no ncleo, liga-se ao seu receptor espec fico. Este passo desloca uma prote na co-repressora que faz com que o RNA polimerase e a prote na ativadora se associe ao DNA e produza RNAm para produzir prote nas. Com isso, conclui-se que o efeito dos corticides um efeito mais demorado, porm mais efetivo e persistente. O cortisol o prottipo dos glicocorticides, tendo efeito direto no metabolismo dos carboidratos. Os efeitos metablicos dos glicocorticides so em geral opostos aos efeitos da insulina: enquanto que a insulina promove a captao de glicose pelo tecido muscular e adiposo (tecidos dependentes de insulina para a captao de glicose), os Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 16 glicocorticides inibem a captao de glicose. O cortisol aumenta a captao heptica de glicose e diminui a sensibilidade insulina dos tecidos perifricos. OBS12: Pacientes que apresentam s ndrome de ovrio polic stico (SOP) tendem a ter uma resistncia ao da insulina, pois os esterides da adrenal (que esto em altas concentraes), de uma maneira geral, inibem a captao de glicose pelos tecidos. Esses pacientes so tratados com Meformina, que uma droga que aumenta a captao de glicose pelos tecidos, diminuindo a resistncia insulina e, assim, a hiperinsulinemia. O cortisol tambm influencia no metabolismo das protenas. A insulina realiza anabolismo protico, causando aumento da s ntese protica e diminuio da liberao de aminocidos. J o cortisol, por ser um hormnio hiperglicemiante, necessitar de aminocidos para a gliconeognese, realizando o catabolismo e degradao das prote nas (inclusive as musculares) e aumento da liberao dos aminocidos. Esse fato explica a fraqueza muscular apresentada por indiv duos com hipercortisolemia. Com relao ao metabolismo dos lipdios, o efeito cortislico tambm o contrrio da insulina. Esta, realiza o anabolismo e o aumento da s ntese dos lip deos, diminuio a liberao dos cidos graxos. J o cortisol realiza o catabolismo dos lip dios, aumento da liplise e aumento da liberao dos cidos graxos. O cortisol provoca uma redistribuio do tecido adiposo pelo cortisol. Indiv duos com hipercortisolemia apresenta uma distribuio centr peta da gordura corporal. O cortisol um agente extremamente antiinflamatrio. O cortisol inibe a resposta inflamatria, por inibir a produo de mediadores pr-inflamatrios, que so eles: os metablitos do cido aracdnico (prostaglandinas e leucotrienos); fator de ativao das plaquetas (PAF); fator de necrose tumoral (TNF); Interleucina – 1 (IL-1); ativador de plasminognio; promove a estabilizao das membranas lisossomais e destruio dos eosinfilos. Um paciente com hiporcortisolemia tende a apresentar, mais facilmente, infeces oportunistas. Em geral, quando se faz uso de corticoideterapia, pode-se fazer uso associado de antibiticos. Em contrapartida, os corticides so extremamente indicados para o tratamento de asma crnica devido a sua ao destruidora de eosinfilos, diminuindo a descarga histam nica na asma. OBS13: Principais usos clnicos dos corticides: Os medicamentos antiinflamatrios esteroidais (corticides, corticosterides ou glicocorticides) so drogas que agem semelhantemente ao cortisol endgeno (glicocorticide). Estes medicamentos apresentam as mesmas funes que os medicamentos antiinflamatrios no-esteroidais (MAINEs) exercem, sendo adicionada a ao imunosupressora. Alguns exemplos so: Hidrocortisona, Dexametasona, Prednisolona, etc. Terapia de reposio: para suprir a carncia de hormnios na insuficincia adrenal. Ao anti-inflamatria: tratamento de doenas auto-imunes, processos inflamatrios granulomatosos, processos inflamatrios pulmonares (ASMA, por exemplo), etc. Imunossupresso: teis para diminuir a resposta imunolgica aps transplante de rgos ou em doenas auto- imunes. Supresso andrognica: em caso de s ndromes masculinizantes. OBS14: No feto, o cortisol favorece a maturao do SNC, retina, pele, tracto gastrointestinal e, principalmente, o sistema pulmonar. O cortisol auxilia a difereniao da mucosa intestinal do fentipo fetal para o fentipo adulto, o que permite criana usar dissacar deos presentes no leite materno. No pulmo passa-se algo semelhante, a velocidade de desenvovimento alveolar e do epitlio respiratrio acentuada pelo cortisol; e, mais importante, nas ltimas semanas de gestao os glicocorticides aumentam a s ntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em recm-nascidos prematuros), sendo til a sua administrao at, aproximadamente, a 34 semana de gestao. MINERALOCORTICIDE – ALDOSTERONA A aldosterona o prottipo dos mineralocorticides, sendo estimulada a sua secreo pela Angiotensina II. Seu mecanismo de ao primrio ocorre nos tbulos renais: a aldosterona aumenta a reabsoro de sdio e excreo de potssio e hidrognio. O efeito primrio o aumento da natremia e diminuio da calemia, e a gua segue o on sdio. Ela induz ainda a expresso aumentada da Na-K-ATPase, de canais de sdio e da s ntese de ATP mitocondrial. Alm disso, a aldosterona aumenta a excreo de amnia. Tem como tecidos alvos: Rins, glndulas salivares e sudor paras, osso, trato GI, msculos. A aldosterona estimula ainda a proliferao de micitos card acos. Pacientes que apresentam insuficincia card aca congestiva tendem a evoluir uma hipertrofia ventricular esquerda. Quando o mesmo faz uso de frmacos inibidores de ECA (como o Captopril ou Enalapril), seus n veis de aldosterona tendem a cair juntamente aos de angiotensina II. Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 17 CORTICÓIDES: ESTRUTURA-FUNÇÃO Assim como vimos previamente na OBS13, os principais corticides do mercado so: Hidrocortisona (com estrutura similar ao cortisol endgeno, apresentando, portanto, potencia 1); Prednisolona (apresenta uma ligao dupla a mais que a anterior); Metil-prednisolona (apresenta um radical metil a mais que a anterior); Cortisona (apresenta uma molcula oxignio a mais que a anterior); Prednisona (com uma ligao dupla a mais que a anterior); e Dexametasona (apresenta flor adicionado a sua estrutura assim como mais um grupo metil), sendo esta cerca de 25 vezes mais potente que a hidrocortisona. A dexametasona tem seu efeito mineralocorticide totalmente abolido, sem ter funo nenhuma de reter sdio. Pacientes com deficincia de aldosterona so tratados com 9-α-fluorocortisone, pois este um potente corticide, mas com ao mineralocorticide, apresentando capacidade para reter sdio. Isso acontece porque adicionando um grupo flor na posio 9-α, h um aumento da atividade mineralocorticide do corticide. OBS15: Potncia glicocorticide: Dexametasona > Prednisona > Cortisol EFEITOS COLATERAIS DA HIPERCORTESOLEMIA Como os corticides influenciam todo o metabolismo corporal, podem ocorrer alteraes em vrios n veis orgnicos, tais como: Metabolismo ósseo. Os efeitos colaterais de uma hipercortesolemia, em longo prazo, no metabolismo sseo, so caracterizados por uma diminuio da atividade osteoblstica, aumento da atividade osteoclstica, diminuio da absoro do clcio intestinal e aumento da secreo do PTH. Isso gera, portanto, uma desmineralizao ssea, tornando o osso trabecular em osso poroso. Resistência à insulina. O uso crnico de glicocorticides produz uma resistncia perifrica insulina e induz o f gado a realizar gliconeognese, tudo no intuito de realizar uma hiperglicemia. A hipercortisolemia pode levar a um quadro de diabetes denominado de diabetes medicamentosa. Sistema nervoso central. A terapia crnica com corticides tem influncia extremamente importante no sistema nervo central. Pode ocorre morte ou atrofia neural, sendo as principais estruturas afetadas o hipocampo e os ncleos da base. Os sintomas neuropsiquitricos so: cognitivos (memria, aprendizado); humor (irritabilidade, depresso, ideao suicida, ideao paranica); sono (insnia). Aparelho gastrointestinal. A terapia crnica com corticides influencia tambm na funo gstrica. O uso prolongado de corticides pode induzir na funo gstrica: aumentando a secreo do HCl e diminuindo a produo de mucinas que fazem a proteo da mucosa gstrica. Conclui-se, ento, que o uso de corticides pode aumentar o risco de desenvolvimento de lceras gstricas (sendo este risco muito menor do que o causado pelos antiinflamatrios no-esteroidais). Insuficiência adrenal. Como complicao principal para o uso crnico de corticides exgenos, tem-se o bloqueio do eixo Hipotlamo-Hipfise-Adrenal. Isso faz com que a secreo de ACTH fique cada vez menor, diminuindo concomitantemente, a produo endgena de cortisol. Na maioria dos casos, a falta do est mulo pelo ACTH faz com que a glndula adrenal atrofie e esgote a produo de cortisol endgeno. Esse o motivo para o qual o fim de tratamentos com corticides no pode ser interrompido da uma hora para a outra: a posologia deve ser ajustada gradativamente at que a produo endgena de cortisol volte a ser regulada. Caso contrrio, o paciente entra em quadro de insuficincia adrenal. CORRELAÇÕES CLÍNICAS Insuficiência Adrenal: quadro em que ocorre uma secreo inapropriadamente baixa de esterides da adrenal, apresentando: insuficincia de aldosterona, insuficincia de cortisol e insuficincia de esterides sexuais. A insuficincia adrenal pode ser classificada em primária (se afeta a glndula adrenal), secundária (se afeta a hipfise) e terciária (se ela afeta o hipotlamo). Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 18 Insuficiência adrenal primária (Doença de Addison): Doena descrita primeiramente por Thomas Addison (1793-1860). Na insuficincia primria, as adrenais so destru das, e a aldosterona igualmente afetada. Como h uma produo carente de cortisol, o gene POMC ser transcrito exacerbadamente, produzindo, alm do ACTH, grandes quantidades de MSH (o que explica o escurecimento cutneo caracter stico da Doena de Addison). Em 80% dos casos de Doena de Addison, a etiologia se d por uma doena auto- imune, afetando todas as regies da adrenal. Entre outras causas, temos: infeces (tuberculose, citomegalov rus, fungos); vascular (hemorragia, trombose, arterite); metstases (em pacientes com cncer); adrenoleucodistrofia (em homens jovens). Os sinais e sintomas so: perda de peso, anorexia, desidratao (devido ‘a presena de sdio nos tbulos renais), fraqueza muscular, hiperpigmentao da pele, hipotenso, etc. A falta de aldosterona (hipoaldosteronismo) leva a tontura pela hiponatremia, alm de causar hipotenso e hipercalemia. Insuficiência adrenal secundária e terciária: disfunes na hipfise (sem secreo de ACTH e de cortisol, com aumento do CRH) e no hipotlamo (sem secreo de nenhum dos hormnios), respectivamente. As principais causas so: doenas vasculares (necrose Ps-Parto, chamada de S ndrome de Sheehan); doenas infiltrativas (Sarcoidose, compresso tumoral); Ps cirurgia ou radioterapia; Tratamento crnico com corticides. Os n veis de aldosterona esto normais por ser ela estimulada pela angiotensina II, diferentemente da insuficincia adrenal primria, na qual a aldosterona comprometida pois todo o crtex da adrenal comprometido. Sintomas: fadiga, indisposio moderada, fraqueza muscular proximal. Sinais: No ocorre hiperpigmentao, nem hipotenso postural. Adrenoleucodistrofia/Adrenomieloneuropatia: doena enzimtica ligada ao cromossomo X, afetando apenas homens. O paciente apresenta insuficincia adrenal na infncia, hipogonadismo hipergonadotrfico na puberdade, paraparesia, desmielinizao na vida adulta. A fisiopatologia est relacionada mutao na prote na Adrenoleucodistrofia (ALPD). A funo desta ALD funcionar como uma prote na ncora de transporte peroxisomal para Acil-CoA sintetase de cadeia muito longa. Verifica-se steres de colesterol com cidos graxos de cadeia longa. Tratamento: Reposio de cortisol; leo de Lorenzo (ajuda na reposio dos n veis sricos dos VLCFA – mas sem benef cio cl nico aps em mdia 3 anos livre da doena). Crise adrenal: a crise adrenal geralmente causada pela retirada de corticide exgeno abruptamente. O paciente apresenta hiperpigmentao, hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia, hipotenso resistente a catecolaminas. Se no tratada imediatamente, a crise adrenal pode levar o paciente a morte. Pode ser causada, por exemplo: por hemorragias (doena tromboemblica ou terapia anticoagulante); drogas que diminuem a produo de glicocorticides (cetoconazol, metirapone); drogas que aumentam a produo de GC (fenobarbital, rifomicina). Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): H um defeito gentico na s ntese do cortisol e aldosterona, resultando em insuficincia adrenal primria. As causas mais prevalentes da HAC deficincia da enzima 21-hidroxilase. Ocorre um aumento de CRH e ACHT. O ACHT aumentado estimula a adrenal e resulta no desvio de precurssores para s ntese de outros hormnios. ACTH estimula o crescimento (hiperplasia) das adrenais. A 21-hidroxilase da zona fasciculada (converte 17-hidroxi-progesterona em 11-desoxi-cortisol) uma hidroxilase mais branda. Seu defeito causa uma HAC no-perdedora de sal (pois a produo de aldosterona estaria normal na zona glomerulosa). O paciente apresentaria quadros de hipoglicemia devido a carncia na produo do cortisol. A forma mais grave da doena ocorre quando a defeitos na enzima 21-hidroxilase das duas zonas mais externas do crtex da adrenal, fazendo com que o paciente tenha carncia tanto de cortisol quanto de aldosterona, desencadeando uma HAC perdedora de sal. O paciente apresenta uma desidratao severa. Como no h Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 19 converso de subprodutos para a produo do cortisol e aldosterona, h um desvio para a produo de andrgenos pela camada mais profunda. Isso repercute, para as mulheres, em um processo de masculinizao (pseudo-hermafroditismo), ocasionando cliteromegalia e hirsuitismo (presena de barba). Síndrome de Cushing: A síndrome de Cushing ou hipercortisolismo ou hiperadrenocorticismo uma desordem endcrina causada por n veis elvados de cortisol no sangue. O cortisol liberado pela glndula adrenal em resposta liberao de ACTH na glndula pituitria no crebro. N veis altos de cortisol tambm podem ser induzidos pela administrao de drogas. A doença de Cushing muito parecida com a s ndrome de Cushing, j que todas as manifestaes fisiolgicas so as mesmas. Ambas as doenas so caracterizas por n veis elevados de cortisol no sangue, mas a causa do cortisol elevado difere entre as doenas. A doena de Cushing se refere especificamente a um tumor na glndula pituitria que, por lanar grandes quantidades de ACTH, estimula uma secreo excessiva de cortisol na glndula adrenal. Foi descoberta pelo mdico americano Harvey Cushing (1869-1939) e descrita por ele em 1932. Síndrome de Cushing ACTH dependente: apresenta hipercortisolemia devido a grande produo de ACTH (em casos de tumor de hipfise hipersecretor de ACTH). Pode haver ainda hipercortisolismo de produo ectpica de ACTH ou CRH por um tumor (carcinide brnquico, Oat cell carcinoma, Feocromocitoma, CA medular de tireide). Se esse tumor ACTH dependente mas no da hipfise, ele no sofre regulao do eixo hipotlamo-hipofisrio. Nesses casos, ocorrer hiperpigmentao. Síndrome de Cushing ACTH independete (Cushing da Adrenal): tumores de glndula adrenal hipersecretores de cortisol, em que h n veis elevados de cortisol no sangue independentemente do ACTH. Geralmente se d de maneira unilateral, o que gera uma atrofia da adrenal do lado oposto ao local do tumor. Haver associao de excesso de andrgeno (hisurtismo, acne, menstruao irregular, calv cie). Manifestaes cl nicas: Aumento do catabolismo protico (estrias, dficit de cicatrizao, desgaste e fraqueza muscular), produo aumentada de glicose (DM), redistribuio do tecido adiposo (obesidade centr peta), fragilidade ssea (por uma atividade osteroclsticas, gerando osteoporose), s ntese aumentada de catecolaminas (hipertenso), anti-inflamatria (infeces oportun sticas), inibio do eixo HPG (amenorria, impotncia), depresso e dificuldade na memria (comprometimento do sistema l mbico). Diagnsticos: H dois testes que podem ser feitos como diagnstico: Supresso com baixa dose de Dexametasona: d-se ao paciente baixas doses de dexametasona, um potente inibidor do eixo hipotlamo-hipofisrio. Baixa dose de dexametasona suprime a secreo de ACTH em pacientes normais ou com hipercortisolismo “fisiolgico” (Estresse). A baixa dose de dexametasona no suprime a secreo de ACTH em pacientes com S ndrome de Cushing ACTH dependente (adenoma hipofisrio ou produo ectpica de ACTH por tumores) e em pacientes com S ndrome de Cushing ACTH independente (tumores de adrenal). Supresso com alta dose de Dexametasona: Alta dose de dexametasona suprime a secreo de ACTH em pacientes com S ndrome de Cushing ACTH dependente (Adenoma hipofisrio). Isso ocorre pois, por ser to alta a taxa de dexametasona, o tumor inibido de secretar ACTH. Alta dose de Dexametasona no suprime a secreo de ACTH em pacientes com S ndrome de Cushing ACTH dependente (produo ectpica de ACTH por tumores), pois a dexametasona no capaz de suprimir a secreo de ACTH por tumores ectpicos. Hipoaldosteronismo: baixas taxas sangu neas de aldosterona, havendo pouca reabsoro de sdio com baixos ndices de natremia ( ndices de sdio no sangue), ou seja, hiponatremia com hipercalemia (elevadas taxas de potssio), implicando pois, nos seguintes sintomas: disritmias card acos (alteraes no ECG devido a altas concentraes de potssio), hipotenso (devido a baixas taxas de sdio sangu neo). OBS16: De um modo geral, temos: Hipoaldosteronismo Hipotenso, Hipercalemia e Hiponatremia Hipocortisolismo Fadiga, Hipotenso, Hipoglicemia Causas de hipercortisolismo: causas fisiolgicas (gravidez, estresse e exerc cio excessivo); causas patolgicas (S ndrome de Cushing, Diabetes Melitus, Hipertireoidismo, Anorexia nervosa, S ndrome do pnico, Transtorno Obsessivo-compulsivo, Corticides exgeno). Deficincia de DHEAS no macho (fadiga, alterao do humor); nas fmeas (fadiga, alterao do humor, disfuno sexual). DIAGNÓSTICOS PARA DOENÇAS DA ADRENAL Devem ser feitos teste de triagem: Dosar o cortisol s 08:00 h (5 – 25 μg/dL) Se alto – Hipercortisolemia Se muito baixo – Diagnstico Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 20 Porm, mesmo sendo feito os testes de triagem, a maioria dos pacientes apresentam valores “borderlines” (sem muita especificidade). Faz-se, necessrio, portanto, o uso de testes específicos. Um dos mais utilizados teste de estimulação com ACTH, que consiste em aplicar doses de ACTH em pacientes com suspeita e observar resultados. Se o paciente for normal, o ACTH ser capaz de estimular a s ntese de cortisol, aumentando a sua concentrao plasmtica. Caso contrrio, se no houver aumento do cortisol, o paciente acometido de insuficincia adrenal primria. O teste a tolerância à insulina pode ainda ser realizado. A insulina, ao estimular a hipoglicemia, estimula o eixo Hipotlamo-Hipfise-Adrenal para que o cortisol seja produzido e aumente a glicemia plasmtica. D-se ento insulina ao paciente e espera, aps a queda da glicemia do paciente, o aumento do cortisol e a diminuio do ACTH. Baixos n veis de cortisol aps a hipoglicemia, tem-se insuficincia primria.
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