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Texto de apoio para “Genoma Humano” 
Fragmentos de: READ, ANDREW & DONNAI, DIAN. GENÉTICA CLÍNICA. Porto Alegre, ARTMED, 2008. 
CAPÍTULO 3 – COMO OS GENES FUNCIONAM 
 “O genoma humano compreende aproximadamente 3x109 pb de DNA (veja Quadro para a explicação das unidades). 
Uma célula diplóide normal contém duas cópias do genoma (duas cópias do cromossomo 1, duas cópias do cromossomo 2, etc.). 
 Como foi descrito no Capítulo 2, cada cromossomo contém uma única dupla-hélice de DNA, imensamente longa, 
empacotada pelas histonas e por outras proteínas na cromatina. O cromossomo 21, o menor de todos, contém 47Mb de DNA, 
enquanto o cromossomo 1, o maior de todos, contém 245 Mb. Além desse genoma nuclear, as mitocôndrias têm seu próprio 
pequeno genoma, compreendendo uma única molécula circular de DNA, com 16.569 pb de comprimento.” (página 58) 
“Uma nota sobre unidades: 
O tamanho de um segmento de DNA é medido em nucleotídeos (nt), pares de bases (pb), quilobases (kb ou kpb 1000 pb) ou 
megabases (Mb ou Mpb = 1.000.000 pb). Uma vez que o DNA é praticamente sempre de fita dupla, a diferença entre bases e 
pares de bases muitas vezes é ignorada, quando se menciona o tamanho de um segmento de DNA. Assim, uma dupla-hélice 
de DNA que abrange um milhão de pares de bases pode ser descrita como 1 Mpb ou 1 Mb — não como 2Mb.” (página 58) 
O Projeto Genoma Humano 
O primeiro projeto da “grande ciência”em biologia foi lançado em 1990 e culminou triunfalmente com a publicação da seqüência 
genômica humana “completa” em 2004. As publicações fundamentais (International Human Genome Sequencing Consortium. 
2001, 2004) naturalmente não reproduzem todos os 3 bilhões de As, Gs, Cs e Ts — que estão nas bases de dados 
computadorizadas —,mas descrevemos métodos usados e as características essenciais do genoma. O artigo de 2004 é bastante 
sucinto, porém o artigo detonante de 2001 é classificado entre The Origin of Species e o texto de Watson e Crick, de 1953, em 
que esses pesquisadores descrevem a dupla-hébice, como um dos inspiradores marcos importantes da biologia. 
 A seqüência completa foi obtida mediante reunião, literalmente, de milhões de seqüências curtas sucessivas, 
derivadas de muitos doadores anônimos diferentes. Assim, a seqüência resultante no é representativa de determinada pessoa. 
Na realidade, é provável que ninguém possua exatamente essa seqüência. Contudo, da mesma forma que somos todos 
reconhecivelrnente humanos, apesar de nossas diferenças individuais na aparência, todos temos genomas reconhecivelmente 
humanos, apesar das variantes individuais. O interesse principal agora é definir como essa seqüência varia entre os indivíduos. 
 O esboço da seqüência humana é mantido em uma base de dados pública com acesso gratuito. A fim de acessá-lo 
use um programa aplicativo ao genoma. Existem vários desses programas disponíveis gratuitamente na lnternet, como um 
serviço público.Os aplicativos mais usados incluem o SANTA CRUZ e o ENSEMBL. (...) 
 O seqüenciamento do genoma humano constitui um progresso formidável — mas é importante compreender suas 
limitações. Na realidade, o esboço da seqüência não nos diz muito, precisando de anotações para a identificação dos genes e de 
outros elementos funcionais nele contidos. 
(...). A comparação da seqüência humana com outros genomas sequenciados (especialmente de chimpanzé, camundongo, 
galinha e peixe-soprador) evidencia as seqüências conservadas. Como será explicado mais adiante, é provável que as 
seqüências conservadas entre as espécies tenham importantes funções. De certa maneira, um catálogo completo dos genes 
ainda é remoto. Os pequenos éxons escassamente dispersos ao longo de grandes segmentos de DNA (corno no gene da 
distrofia) são difíceis de ser identificados com segurança e os programas computadorizados que analisam essas seqüências têm 
problemas específicos para descobrirem os genes cujo produto seja um RNA funcional, em vez de uma proteína, Em 
conseqüência, a estimativa atual de 24.000 Genes provisória e provavelmente será corrigida. 
 Mesmo quando tivermos um catálogo completo dos geres, esse não nos dirá, propriamente, o que qualquer gene faz. 
A genômica funcional tenta fornecer essa informação.(...) O proteoma humano (o conjunto completo das proteínas) inclui, no 
mínimo. 100.000 proteínas diferentes (mais numerosas do que o número de genes — veia Figura 3.; 7). No entanto, essas 
proteínas obtém grande quantidade de suas funções por meio de combinações de uma quantidade muito mais limitada de 
módulos funcionais — talvez 1.000. Assim. urna proteína poderia ter um módulo de ligação ao DNA, um módulo de interação 
entre proteínas e um receptor de hormônio esteróide. O conhecimento dos módulos codificados por um gene pode ajudar 
identificar a função de seu produto protéico...(páginas 73-74). 
 
Figura l Distribuição de genes ao longo de um segmento de 5Mb do cromossomo 6. A escala é demasiadamente pequena para mostrar a 
estrutura éxon-íntron dos genes; esses são mostrados apenas como barras de cor magenta (um tipo de vermelho). Esse é um exemplo de como 
as informações do Projeta Genoma Humano podem ser apresentadas por um programa aplicativo ao genoma — neste caso o ENSEMBL.(...) 
 
Quais as funções de nosso DNA? 
É enigmático que tenhamos tanto DNA. A concepção tradicional de um genoma, com base em estudos de bactérias, é a de que 
os genes sejam mais ou menos contíguos. Em bactérias, é necessário algum DNA entre os genes, para acionar os controles que 
ligam ou desligam a expressão gênica, mas a grande quantidade de DNA encontra-se nos genes, e cada gene se compõe 
principalmente de seqüências codificadoras de proteínas, com pequenas regiões não-traduzidas 5’ e 3’ para controlar a maneira 
como os ribossomos lêem o mRNA. A situação é muito diferente nos seres humanos e em outros organismos superiores. Em 
nítido contraste com os genomas bacterianos, as seqüências codificadoras são compostas por não mais de 1,5% de nosso DNA. 
Os genes estão dispersos com parcimônia e aparentemente ao acaso, ao longo dos cromossomos, com muito mais DNA 
intergênico do que seria necessário para controlar a expressão gênica, e os próprios genes estão cheios de íntrons. 
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A comparação entre o genoma humano e o do camundongo mostra que, além das seqüéncias codificadoras de proteínas. 2-3% 
de nosso genoma têm seqüências muito semelhantes nesse murídeo. Presume-se que tenham surgido variantes aleatórias 
nessas seqüências, como em outras partes do genoma, mas tenham sido eliminadas pela seleção natural. Isso implica que 
essas seqüências conservadas tenham alguma função importante, muito provavelmente relacionada com a regulação gênica. Os 
outros 95-96% de nosso genoma variam consideravelmente entre os humanos e os camundongos. Portanto, o que esse DNA 
faz? 
Existem várias respostas possíveis (Figura 3.12): 
• Como acabamos de ver, os genes são formados de muito mais do que seqüências codificadoras de proteínas. Os íntrons 
geralmente não são conservados entre os humanos e os camundongos, ainda que sua localização o seja. O DNA dos íntrons 
pode incluir pequenos motivos que ajudam a controlar a transcrição ou o encadeamento, porém sua maior parte é desprovida de 
qualquer função conhecida. 
• Algumas seqüências não relacionadas aos genes apresentam funções conhecidas, por exemplo, nos centrômeros e telômeros 
dos cromossomos. 
• A maior parte do genoma humano é formada por seqüências curtas, presentes em um extraordinário número de cópias e 
dispersas ao longo desse genoma. Há 1,5 milhão de cópias de seqüências com 100-300 pb, denominadas SINES (Short 
Interspersed Nuclear Elements; elementos nucleares intercalares curtos.), e 850.000 cópias de seqüências, denominadas LINEs 
(Long Interspersed Nuclear Elements; elementos nucleares intercalares longos). Ambos os tipos
de seqüências abrangem, 
respectivamente, 13 e 21% de nosso genoma. Os elementos LINE têm a extensão de 5-8 kb, mas são truncados, em sua 
maioria. Outras grandes famílias de repetições perfazem adicionalmente 11% do genoma da nossa espécie. Acredita-se que 
todos esses elementos repetitivos se tenham multiplicado no interior de nosso genoma como uma infecção. Podem ser 
considerados como uma espécie de parasita genômico. Originalmente, tinham a capacidade de saltar de um cromossomo para 
outros, daí decorrendo seu nome, transposons. A maioria perdeu essa capacidade, mas alguns ainda a mantêm. É controverso 
se os transposons desempenham alguma função útil para nós, seus hospedeiros. Pelo menos são inofensivos, em sua maior 
parte. 
• Além dessas repetições em grande número de cópias, existem repetições em pequeno número de cópias que surgiram em 
eventos recentes de duplicação. Há muitos vestígios de seqüências que foram duplicadas, inclusive seqüências gênicas, e 
depois suas cópias divergiram, pelo acúmulo de mutações. Freqüentemente, quando os genes são duplicados, apenas uma 
cópia permanece funcional, a outra se tornando um pseudogene não-funcional. 
• Após justificarmos todas essas categorias, restou-nos uima grande quantidade de DNA intergênico com seqüências singulares 
(cópia única), que não é conservado entre os humanos e outros mamíferos, nem tem função conhecida. 
Quanto do chamado “DNA lixo” é realmente inútil e quanto tem alguma função ainda não descoberta é objeto de muito debate. 
Em geral, o genoma humano parece caótico. Evidentemente, não houve qualquer pressão seletiva para um genoma ordenado, O 
contraste com a elegância e a eficiência da maior parte de nossa anatomia e fisiologia é muito notável. É fascinante especular 
como e por que tudo isso evoluiu. 
 
Figura 3.12 Quais as funções de nosso DNA? Em torno de 1.5% faz o que o Dogma Central afirma que o DNA faz. 
Aproximadarnente 3% são conservados entre os humanos e os camundongcs, significando que esse ácido desoxirribonucléico 
exerce alguma função dependente de seqüência. Pelo menos urna parte da heterocromatina funciona como centrômeros dos 
crornossomos. Cerca de 50% do restante do nosso DNA são formados por muitas cópias de elementos de transposição que se 
disseminaram no interior do genorna corno uma infecção. Dados de Draft Human Genome Sequence (2001). 
 
Um mundo secreto de RNA? 
Recentemente, foram descobertos muitos RNAs não-traduzidos que, no mínimo em alguns casos, exercem os principais 
controles sobre a expressão gênica ou a estrutura cromatínica. Isso provoca muitas perguntas sem respostas. Até 50% do nosso 
genoma são transcritos, pelo menos em algumas células e em algum momento. Os genes conhecidos explicam apenas uma 
minoria dessa transcrição. A maior parte dessa atividade representa um ruído no sistema, isto ë, uma transcrição acidental de 
seqüências não-funcionais, decorrente de falha celular para reconhecer os genes? Ou existe um mundo inteiro de espécies de 
RNAS funcionais esperando para ser descoberto? Não sabemos. 
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