Aula anticonvulsivantes 2006

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Laboratório de Neurotoxicidade e Psicofarmacologia
www.ufsm.br/neurotoxicidade
Anticonvulsivantes
Mauro Schneider Oliveira – oliveira.ms@gmail.com
Departamento de Fisiologia e Farmacologia 
Universidade Federal de Santa Maria
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Introdução
EPILEPSIA
Convulsão: descarga episódica de alta freqüência e intensidade por um grupo de neurônios no cérebro
Origem
Propagação
Tipo de convulsão
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Introdução
Epidemiologia:
1% da população mundial 
80% controláveis (500.000 não-responsivos EUA)
Causas Variáveis:
Doenças metabólicas, hipóxia neonatal, febre, AVCs, TCE, neoplasias, etc...
Anticonvulsivantes = antiepilépticos
Específicos para o TIPO DE CONVULSÃO, NÃO para a CAUSA.
	
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Introdução
Diagnóstico:
 EEG
 Neuroimagem
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Introdução
EPILEPSIA
Convulsão: descarga episódica de alta frequência e intensidade por um grupo de neurônios no cérebro
Origem
Propagação
Tipo de convulsão
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Crises
Tipos de crises
Parcial
Generalizada
Simples
Complexa
Generalizada secundariamente
Tônico-clônica
Tipo Ausência
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Crises
Crise parcial simples
 propagação mínima das ondas de despolarização;
 sem perda de consciência;
 fraqueza residual;
 20 – 60s
 Tratamento: Fenitoína; Carbamazepina; Valproato
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Crises
Crise parcial complexa
 Maior propagação das ondas de despolarização;
 com perda de consciência;
 pródomos e automatismos
 fraqueza residual;
 30 s a 2 min
 Tratamento: Fenitoína; Carbamazepina; Valproato; Fenobarbital
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Crises
Crise parcial generalizada secundariamente
 Maior propagação das ondas de despolarização;
 Evolução para tônico –clônica
 Tratamento: Fenitoína; Carbamazepina; Valproato
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Crises
Crise generalizada tônico-clônica
 Grande propagação das ondas de despolarização;
 com perda da consciência e grande envolvimento motor
 1 – 2 min
 Tratamento: Fenitoína; Carbamazepina; Valproato
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Crises
Crise generalizada tipo ausência
 Grande propagação das ondas de despolarização;
 mais comum em crianças;
 com perda da consciência mas praticamente sem envolvimento motor
 30 – 45 s
 Tratamento: Etosuximida; Valproato
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Farmacocinética
Boa absorção oral; 80 – 100 % atinge a corrente sanguínea;
Lipossolúveis T1/2 maior que 12 horas;
Eliminação hepática;
Indutores microssomais
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Fenitoína
- Primeiro agente anticonvulsivante NÃO SEDATIVO (1938)
 
- Usada em crises parciais
- lipossolúvel, ligada às proteínas plasmáticas
- Metabolismo hepático CYP2C9/10 e CYP2C19 /// Indutor CYP3A4 (ACO)
- Cinética não linear e saturável: grandes variações plasmáticas em função da dose 
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Fenitoína
Lancet 2:247-248, 1975
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Fenitoína
Mecanismo de ação 
 prolonga o estado inativo de canais de Na+ sensíveis a voltagem
- Diminui [Ca2+]i
- Aumenta síntese e liberação de GABA
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Fenitoína
TOXICIDADE
Aguda 	- Arritmia (idosos)
	- Hipotensão
Crônica: - Agranulocitose
	 - Steven-Johnson (epidermólise)
	 - Rash cutâneo
	 - Hirsutismo
	 - Hiperplasia gengival
	 - Osteomalácia
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Fenitoína
TOXICIDADE
 - Steven-Johnson (epidermólise)
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Fenitoína
TOXICIDADE
	 - Hiperplasia gengival
	 - Osteomalácia (vit D)
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Carbamazepina
- Usada em crises parciais, nevralgia do trigêmio e distúrbio bipolar
 Meia-vida mais longa (± 30h)
 Metabolismo hepático: indutor CYP3A4 (CO)
 Mecanismo de ação semelhante à fenitoína
 
- Toxicidade: Diplopia, ataxia, agranulocitose, aplasia, rash cutâneo
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Carbamazepina
Toxicidade: Rash cutâneo
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Barbitúricos 
 O fenobarbital foi um dos primeiros anticonvulsivantes usados
Mecanismo de ação: Prolonga a abertura do canal de Cl- GABAa 
-boa absorção oral; meia vida de 50h
indutor microssomal: ADT e CO
- Toxicidade: depressão do SNC; interage com outros depressores do SNC (outros hipnótico-sedativos; tricíclicos; etanol; opióides)	
Fenobarbital
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Benzodiazepínicos
* Usado no tratamento de status epilepticus (i.v.)
diazepam
clonazepam
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Segunda linha 
VIGABATRINA: 
	Mecanismo de Ação:
	- Inibidor da GABA-T
	
	Toxicidade:
	- Agitação, psicose, sonolência, zumbido
	- DEGENERAÇÃO RETINIANA IRREVERSÍVEL - 33%
LAMOTRIGINA:
	Mecanismo de Ação:
	- Bloqueador de canais de sódio e cálcio
	
	Toxicidade:
	- Dermatite (1-2%)
	- Diplopia, náusea, sonolência
Vigabatrina
Lamotrigina
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Segunda linha
FELBAMATO: (Lennox-Gastaut)
	Mecanismo de Ação:
	- Bloqueador NMDA?; 
	
	Toxicidade:
	- Anemia aplástica; hepatite
	
GABAPENTINA:
	Mecanismo de Ação:
	- ?????GABA?????
	
	Toxicidade:
	- Ataxia, sonolência, cefaléia, 
Gabapentina
Felbamato
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Segunda linha
TOPIRAMATO: (Lennox-Gastaut, West e ausência)
	Mecanismo de Ação:
	- Bloqueador NA+?; AMPA/KA??
	
	Toxicidade:
	- Fadiga, sonolência, déficit cognitivo, parestesias, nervosismo, 		- Teratogênico em animais
	
Topiramato
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Segunda linha
TIAGABINA: (adjunto)
	Mecanismo de Ação:
	- Inibidor da recaptação de GABA (GAT-1)
	
	Toxicidade:
	- Ataxia, sonolência, cefaléia, nervosismo, psicose (raro)
Tiagabina
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Ausência 
ETOSUXIMIDA: 
- Mecanismo de Ação: Bloqueador canais do tipo T (Ca2+)
- meia-vida 60h
- Toxicidade:	Desconforto gástrico, dor, náusea, vômito, letargia, fadiga, 		 cefaléia
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Ausência 
ÁCIDO VALPRÓICO: 
- Mecanismo de Ação: Bloqueador canais Na2+ e NMDA
	 Ativador da GAD e inibidor da GABA-T 
		
- boa absorção oral, meia-vida de 30h, Inibe seu próprio metabolismo e de Fenobarbital, Fenitoína, Carbamazepina
	
- Toxicidade: Desconforto gástrico, dor, náusea, vômito, letargia, fadiga, tremor, altamente HEPATOTÓXICO, Teratogênico (Spina bifida)
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Dieta Cetogênica 
Tratamento de epilepsias refratárias: principalmente crises de ausência
Mecanismo de ação: ???
Proporção de nutrientes: 80% lipídios; 20% carboidratos e proteínas
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International League Against Epilepsy
http://www.ilae-epilepsy.org
The Epilepsy Project http://www.epilepsy.com
Liga Brasileira contra epilepsia
http://www.epilepsia.org.br