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Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
(Profª Karina Carla)
O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tambm conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas.
Por tanto, a imunologia a cincia que estuda o
sistema imunitrio: suas clulas e rg
os, sua fisiologia
e patologia e suas reaes com os demais sistemas
orgnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n
o especficos (imunidade inata), como a
prote
o da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secre
o de lgrimas; e o sistema imunitrio
adaptativo (imunidade adquirida), como a a
o direcionada dos linfcitos e a sua produ
o de anticorpos
especficos.
Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, clulas
fagocitrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de
Histocompatibilidade – um complexo protico da clula fagocitria responsvel por apresentar o
antgeno ao linfcito).
Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposi
o antgenos, sendo
ela mais especfica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes
de Diferenciaes) muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de
maturidade da clula.
OBS: Antígeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo
reconhecimento pelos linfcitos e cumula com a produ
o de um anticorpo especfico. Anticorpo
(imunoglobulinas) s
o glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos
B, os plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo (
antgenos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico
entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), s
o produzidos anticorpos
especficos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s
o sequncias de aminocidos presentes na estrutura protica do
antgeno que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos.
Histrico
Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variola
o.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infec
o que passa de um para
outro...a infec
o se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacina
o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
contraram varola bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ent
o um menino de 8 anos
com a varola bovina e obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de “vacina
o” (de
vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera,
cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n
o inoculadas
previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
bactria, a ponto de torn-la n
o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doenas. Ele
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent
o produz vacinas para cólera, anthrax,
e raiva.
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Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e
antecipou a idia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a defini
o
de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes
difteria pode transferir a prote
o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
toxinas, aglutinar e lisar bactrias. Partiu da a defini
o de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
por clulas T (restri
o das clulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do
perfil de citocinas que produzem.
Sistema Imune e Homeostasia
Os sistemas imune, nervoso e endcrino s
o considerados os trs principais sistemas de contato entre
o indivduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias:
neurotransmissores.
Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios
Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas.
As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas
funes circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas
clulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sanguneos e linfticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a
ativa
o dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s
o iniciadas pelo reconhecimento do
antgeno especfico. Isso induz a ativa
o do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instala
o de
mecanismo efetores que medeiam a fun
o fisiolgica da resposta, ou seja, a elimina
o do antgeno. Depois
de eliminado o antgeno, a rea
o imune atenuada e a homeostase restaurada.
Reconhecimento dos Antígenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante
antignico distinto e, quanto o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o.
Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por
meio de clulas apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e “digerem” o antgeno
patognico, degradando-o a nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo
aos linfcitos por meio do seu MHC.
Ativação dos Linfócitos: a ativa
o dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
microorganismos. A exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
especfica. A exigncia de um estmulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
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reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
necessrias (isto , contra microorganismos e outras substncias nocivas), e n
o contra substncias
incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos antgenos e aos segundos
sinais constituem da sntese de novas protenas, prolifera
o celular e diferencia
o em clulas
efetoras e de memria.
o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que
estimulam o crescimento e a diferencia
o dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras;
receptores de citocinas; e outras protenas envolvidas
na transcri
o dos genes e na divis
o
das clulas).
o Prolifera
o celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos
linfcitos estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico
sofrem divis
o mittica. Isso resulta em prolifera
o e aumento de tamanho do clone antgeno-
especfico, a chamada expans
o clonal.
o Diferencia
o em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos
diferenciam-se em clulas efetoras, cuja fun
o a de eliminar o antgeno. As clulas T
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras clulas.
o Homeostase – declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos
estimulados por antgenos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada).
Uma grande fra
o dos linfcitos estimulados por antgenos sofrem apoptose, provavelmente
porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do antgeno, e dos fatores de
crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno que a
iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia.
o Diferencia
o em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por
antgenos n
o se diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de
memria funcionalmente quiescentes, que s
o capazes de viver por longos perodos,
aparentemente na ausncia de antgenos.
Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das
respostas imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as
funes efetoras que induzem a elimina
o dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam,
respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos
e das clulas T exigem, muitas vezes, a participa
o de outras clulas n
o-efetoras e de mecanismos
de defesa que tambm operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
fun
o geral importante das respostas imunes adquiridas a de facilitar os mecanismos efetores da
imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e clulas que contenham
antgenos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa
o de vrios mecanismos de
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade inata. As
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
Mecanismos Inatos (No-Especficos)
O sistema inato composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n
o
especfica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratgias
de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos,
nas plantas e fungos.
BARREIRAS F
SICAS
A pele a principal barreira fsica. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em
queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secrees ligeiramente
cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao
crescimento excessivo de bactrias.
O cido gstrico uma poderosa defesa contra a invas
o por bactrias do intestino. Poucas espcies
s
o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago.
A saliva e as lgrimas contm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
das bactrias.
No intestino, as numerosas bactrias da flora normal competem com potenciais patognios por
comida e locais de fixa
o, diminuindo a probabilidade de estes ltimos se multiplicarem em nmero
suficiente para causar uma doena. por isso que o consumo de demasiados antibiticos orais pode
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levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies
perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém
anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender
porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas,
vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem
qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos
celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus.
Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos
mastócitos e basófilos.
Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é
estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem
vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em
atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado),
células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica
mediadas por IgE.
Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de
citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por
antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por
anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise
(rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se
liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática
controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos).
Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da
função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos
mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).
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Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especficos)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas
produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas
produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que
não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-
cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou
BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se
ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e
Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com
moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam
aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas
são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são
largados na corrente sanguinea.
Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis
de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína
microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu
receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas
células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e
células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse
antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a
infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso
na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma
molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel
há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito
for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ (reguladores,ou Helper), eles
multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos
anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades
BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à
molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de
bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente
(cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo);
atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa-
los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo
anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de
anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após
hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as
IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um,
um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação
genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas
possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a
produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido
seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido
atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por
desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem
durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antígeno não-self com o seu receptor
numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um
poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que
induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação
no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
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linfócito T CD8+ só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores). Se um
linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células
citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória,
manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas
produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por
uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles
também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os
monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por
citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de
infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis
por algumas reações
imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e
fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há
infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro
dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais
resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células
imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.
Filogenia do Sistema Imune
Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já
apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do
sistema linfóide e dos órgãos linfóides.
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NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As clulas que est
o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s
o os linfcitos antgeno-
especficos, clulas acessrias especializadas que participam na ativa
o dos linfcitos, e clulas efetoras que
atuam na elimina
o de antgenos. As clulas do sistema imune est
o, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como colees definidas anatomicamente nos rg
os linfides e como clulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organiza
o anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gera
o das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese o processo de forma
o, desenvolvimento e matura
o dos elementos do sangue (eritrcitos,
plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica
pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula ssea s
o as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese fun
o do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula
ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rg
o mais importante da gnese das mais diversas
clulas sanguneas pois l est
o as clulas-tronco que d
o origem a clulas progenitoras de linhagens mielocticas,
linfoctica, megacaricitos e eritroblastos.
As células-tronco s
o as clulas menos diferenciadas responsveis pela forma
o dos elementos figurados do
sangue; as clulas-tronco d
o origem as células progenitoras cuja prognie s
o as células precursoras.
Todas as clulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e participar de um processo de diferencia
o para dar origem as
duas principais linhagens: a mielide e a linfide.
Depois de sucessivas divises celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) – antecessoras das
linhagens de células mielóides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) – e a unidade formadora de
colnia-linfcito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linfcitos T e linfcitos B). Estas
unidades formar
o as clulas progenitoras.
As células progenitoras s
o unipotentes (est
o comprometidas a forma
o de uma nica linhagem celular) e
tm uma capacidade limitada de auto-renova
o.
As células precursoras originam-se das clulas progenitoras e n
o tem capacidade de auto-renova
o. Com o
avano da matura
o e diferencia
o celular, passando por estgios intermedirios em que clulas
sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caractersticas citoplasmticas aproximam-se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas
passam por uma srie de divises e diferenciaes at se transformarem em uma clula madura. Todas as clulas
amadurecem na medula e s
o lanadas na corrente, com exce
o dos linfcitos T, que se originam na medula,
mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circula
o.
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Citocinas
As citocinas s
o mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com outras
de outros org
os. S
o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
IL-1: libertadas aquando de infeces. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflama
o, estimulam os linfcitos T. A sua a
o responsvel por estes sintomas
comuns na maioria das doenas. No crebro h liberta
o de prostaglandina E2, que estimula o centro da
temperatura, aumentando a sua configura
o. A aspirina inibe a forma
o da prostaglandina (bloqueia a enzima
que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afeces virais.
IL-2: Estimula a multiplica
o dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
IL-3: Estimula o crescimento e a secre
o de histamina.
IL-4: Estimula multiplica
o dos linfcitos B; produ
o de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplica
o e diferencia
o de linfcitos B; produ
o de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secre
o de anticorpos.
IL-7: Induz a diferencia
o em clulas B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a ades
o ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produ
o diminuida de protenas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a
apresenta
o de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama
o, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secre
o da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflama
o
crnica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
Clulas do Sistema Imunolgico
Clulas do sistema imune s
o altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de
acordo com sua fun
o. Algumas s
o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou
mensagens de supress
o (inibi
o), outras apresentam o “inimigo” ao exrcito do sistema imune, outras s
atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substncias
liberadas por eles. As clulas est
o organizadas nos seguintes grupos:
Sistema Fagocitrio Mononuclear
Sistema Granulcito Polimorfonucleares
Sistema Linfocitrio
Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa famlia fazem parte clulas (monócitos e macrófagos) cujas caractersticas s
o: ncleo de
morfologia nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de
pequenos peptdios associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls,
major histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsoniza
o, os macrfagos
podem
apresentar efeito citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Monócitos: Os moncitos est
o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos
circulantes. Participam da forma
o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma o
antgeno rodeado por uma barreira de moncitos no processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrófagos: S
o clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre
suas principais funes na imunidade destaca-se: Apresenta
o de antgenos (MHC-II); Clulas de
limpeza; Produ
o de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC
(Micrglia); no Fgado (Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulm
o
(Macrfagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos
no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado
(2-4 lbulos) ou segmentado. Essas clulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s
o os
neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos.
1. Basófilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a divis
o em lbulos e grnulos com
afinidade por corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun
o a libera
o de
diferentes mediadores, como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula
que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade
seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais
rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como
funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina,
colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como
a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é
de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína
Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em
infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade
inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T
podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras células para exercer suas funções:
Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de
memória;
Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de
células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células
apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também
chamado de helper).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas
ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma
diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O
antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose
desse anticorpo (opsonização).
OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida.
Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que
tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD
(grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas
servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com
CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula
dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para
degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno,
outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC
expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo
antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de
reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação
sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a
membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas,
que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células
estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo
importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de
naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
se diferencia em plasmcito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam antgenos.
OBS4: Opsonina qualquer fator que auxilia a fagocitose de antgenos por clulas fagocitrias, como o prprio
anticorpo funciona. Esse processo de facilita
o chamado de opsonização.
3. Células Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s
o
semelhantes aos linfcitos, mas n
o apresentam TCR. S
o de natureza linfide mas n
o tem a
especificidade dos linfcitos T e B, n
o fazendo parte ent
o da resposta imune adiquirida, mas sim, da
resposta inata. Tem como funes a lise de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais;
citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se d por meio do mecanismo da
ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h a libera
o de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n
o conseguir, libera
esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Essas clulas s
o assim chamadas porque apresentam expanses citoplasmticas em forma de
dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal fun
o a fagocitose e a apresenta
o de
antgenos na sua membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da
epiderme.
Acredita-se que essas clula migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funes distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfides, onde as
clulas predominantes s
o LB, s
o encontradas sob o epitlio da maioria dos rg
os. Sua fun
o a captura
de antgenos estranhos e seu transporte para os rg
os linfides secundrios.
OBS: ADCC: quando ocorre a infec
o por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de rea
o
em que anticorpos ser
o liberados para realizar a opsoniza
o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produzir
o
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2-, OCl-: intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos
linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que
predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema
imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros
sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses
órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados
em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários
(local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale
ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando
apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB).
Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides
primários.
Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de
maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos
mamíferos são: a medula óssea e o timo.
Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos),
o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à
mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
rgos Linfides Primrios
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente conhecida
como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico como:
hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é
constituída por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o organismo
produz praticamente todas as células do sangue:
glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e
plaquetas (Trombócitos). Estes
componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade
evidenciada pelo grande número de
multiplicações celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o
processo de geração das células do
sangue passa a ser função do baço e
fígado, para só depois, assumir a
medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula óssea.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
TIMO
O timo um rg
o linftico bilobulado que est localizado na
por
o antero-superior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente
pela traquia, a veia jugular interna e a artria cartida comum,
lateralmente pelos pulmes e inferior e posteriormente pelo cora
o.
Os lobos timicos s
o revestidos por uma cpsula de colgeno
frouxo, que invade o interior do rg
o, delimitando estruturas
denominadas lbulos. Esses lbulos s
o formados por duas regies
distintas: a cortical e a medular. Na intersec
o entre essas duas
regies, delimita-se a jun
o corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico,
macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos
linfcitos T oriundos da medula ssea (denominados timócitos) s
o
submetidos aos processos de matura
o, sele
o e diferencia
o.
Durante o processo de matura
o, os timocitos passam a
expressar receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell
receptor) e outras molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa
o dessas clulas.
O timo, que apresenta como fun
o principal a matura
o do LT, possui uma cpsula de tecido
conjuntivo denso n
o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo
constitudo por crtex e medula.
o Córtex: composto por um grande numero de linfócitos T (timcitos) que migram da medula ssea
para a periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm
disso, o crtex possui macrfagos e clulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presena dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
conjunto de clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula
s
o clulas T imunocompetentes. A fun
o dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de
morte dos linfcitos T da medula. Encontra-se tambm, nessa regi
o, vasos linfticos e sanguneos.
A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses
s
o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de
sele
o, os timcitos passam pelo processo de diferencia
o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico
(LTc).
OBS: O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido
para entrar no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele
citotxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4.
1. Mecanismo de maturação do LT
Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regi
o logo abaixo da cpsula
(regi
o subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transi
o atravs
dos vasos ocorre provavelmente pela associa
o da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a
molculas de hialuronato.
Durante a migra
o no timo, as clulas s
o submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina,
tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
clulas epiteliais tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana.
Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras n
o apresentam molculas de membrana
tpicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
prolifera
o dessa popula
o de timcitos imaturos, que d
o origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-
positivas). Durante o progresso de matura
o, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linftico.
As clulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s
o menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece
molculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptdio, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece
fosfoacares, fosfosteres e outros antgenos n
o proticos. De acordo com a capacidade dos linfticos T
Arlindo Ugulino Netto
– IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é
realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico
(que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das
membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs
pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez
por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que
apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem
células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR
reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere
à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas
células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs
reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é
emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares
(CD3+CD4+).
Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção
negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos
apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas
interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe
I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por
tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade
complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo
seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para
os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas
regiões timo-dependetes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos
estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas
estranhas das produzidas pelo próprio organismo.
rgos Linfides Secundrios
Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários,
que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou
encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar
a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
LINFONODO
Linfonodos s
o rg
os pequenos em forma de feij
o que
aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente est
o
agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na regi
o inguinal, no pescoo, regi
o
estenal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor de grandes
vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at eles, e
removem bactrias, vrus, restos celulares, etc.
S
o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB)
e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfticos,
exercendo a fun
o de filtra
o da linfa. Os linfonodos apesentam uma
cpsula de colgeno que se estende em forma de trabculas para o
interior do rg
o e s quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
nos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes, percola pelos seios
subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linftico eferente. Ao longo dos seios, h um grande numero de macrfagos responsveis pela fagocitose das
partculas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tambm chegam aos linfonodos clulas
dendriticas ou macrfagos que capturam antgenos na pele e nas mucosas.
O parnquima do linfonodo constitudo pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regi
o cortical subdividida em crtex superficial, onde est
o os folculos linfides,
constitudos de LB e de clulas dendriticas foliculares, e em crtex profundo ou paracrtex (linfcitos T e
clulas dendriticas interdigitantes). Na regi
o medular est
o presentes macrfagos, linfcitos, clulas
dendrticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s
o encontrados os plasmcitos, linfcitos B
secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antgenos
da linfa), o bao capta antgenos do prprio sangue. O bao
um rg
o linfide secundrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsvel pela remo
o tanto de
partculas estranhas do sangue como de hemcias e plaquetas
envelhecidas.
O bao revestido por uma cpsula de colgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouo do
parnquima esplnico. A maior parte do parnquima
composta por cordes esplnicos celulares e uma rede de
sinusides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi
o denominada de polpa vermelha. A outra
parte do parnquima, que corresponde a 5-20% de massa esplnica, e est presente ao redor das artrias e
arterolas centrais, a por
o linfide denominada de polpa branca.
A polpa branca est disposta ao redor das arterolas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linfcitos T e clulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est
o presentes os folculos
linfides primrios e secundrios, compostos, como j mencionado, de LB e clulas dendrticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi
o denominada zona marginal, onde est
o os
macrfagos e os linfcitos. Os macrfagos presentes na zona marginal s
o importantes na resposta a
antgenos T-independentes, que s
o na sua maioria polissacardeos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
S
o constitudos por infiltraes de linfcitos e ndulos
linfticos do trato gastrointestinal, respiratrio e urinrio.
GALT: est localizado no leo (onde formam agregados
linfticos denominados Placa de Peyer), sendo constitudos
por clulas B e T.
NALT: localizado na mucosa nasal.
SALT: localizado na pele.
DALT: localizados no ductos associados aos ganglios
linfticos.
BALT: localizados na parede dos brnquios.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o
antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam
em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se
encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção
ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste
linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia
a reposta imune: reconhecimento, proliferação das
células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam
e potencializam ainda mais a resposta para deletar o
antíngeno) e a formação de células de memória (que não
reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE INATA
(Profª Karina Carla)
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de
resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa,
sem precisar de
substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é
uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que
as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade
pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os
microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos
microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente
por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira
diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem
germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de
scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune
adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta
especificidade de receptores.
Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais
(receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
adpatativo s
o da srie clonal (clones de linfcitos com especificidades distintas expressam receptores
diferentes).
Discriminao entre peptdeos prprios e no-prprios: a imunidade inata capaz de diferenciar
as clulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as clulas do primeiro n
o s
o
reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia
o
baseada na sele
o contra-linfcitos auto-reativos (que quando falha, d origem a auto-imunidade).
Componentes da Imunidade Inata
BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com fun
o microbicida (morte microbiana).
Linfcitos intra-epiteliais: linfcitos presentes no epitlio (que n
o tm caractersticas de resposta
adquirida) que causam a morte microbiana.
CLULAS EFETORAS CIRCULANTES
Neutrfilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
Macrfagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre
o de citocinas que estimulam a
inflama
o. Caso seja necessrio, ele serve como um apresentador de antgeno, solicitando um outro
tipo de resposta imune.
Clulas NK: responsvel pela lise de clulas infectadas e ativa
o de macrfagos. um tipo de
linfcito que, como exce
o, n
o participa da reposta imune adquirida por n
o possuir TCR ou BCR
(receptores de alta especificidade).
PROTE
NAS EFETORAS CIRCULANTES
Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza
o (facilita
o da fagocitose) e ativa
o
de leuccitos. Quando as clulas do complemento s
o ativadas, geram uma cascata de ativaes que
terminam na forma
o de um complexo de ataque membrana, que se liga ao microrganismo, na
tentativa de causar lise no mesmo.
Lectina de ligao manose (colectina): opsoniza
o de microrganismos, ativa
o do complemento
(via da lectina).
Protena C-reativa (pentraxina):
opsoniza
o de microrganismos e
ativa
o do complemento. A
presena da bactria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bactria
e eliminando cargas que repelem a
bactria e o macrfago. A PCR
mensurada em processos de
inflama
o aguda.
Fatores da coagulao: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflama
o
IFN-α, IFN-β: resistncia infec
o viral
IFN-γ: ativa
o de macrfagos
IL-12: produ
o de IFN-γ pelas clulas NK e pelas clulas T
IL-15: prolifera
o de clulas NK
IL-10, TGF-β: controle da inflama
o.
Resistncia Natural Externa
PELE
A pele a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfcie lipoflica constituda de
clulas mortas ricas em queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As
secrees ligeiramente cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
Glandulas sebácias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
Microbiota
Cílios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
Ác. Clorídrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
Resistncia Natural Interna – Clulas do Sistema Imune Inato
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez
específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de
apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de
células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções.
Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do
microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais
relevantes são:
Fagocitose
APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)
Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte
do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de
vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de
inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra
bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de
proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de
adesão. Tem como funções:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação
de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de
espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou
produção
de energia.
Secreção de Citocinas e Mediadores
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos
azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI),
Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina,
Gelatinase)
CLULAS NK
As clulas exterminadoras naturais ou clulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de
linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em
resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e
granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais
relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células
fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando
difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
Vigilância
Apoptose
OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente
conservadas presentes em suas células.
Essas moléculas são chamadas de
PAMPs (padrões moleculares associados
aos patógenos). O S.I. Inato reconhece
esses PAMPs por meio dos PRRs
(receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou
TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 α-
hlice peptídeos N-formil
metionil.
OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões
(PAMPs) pelos PRRs.
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
envolvimento do microrganismos
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
lisossômicas
5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos
macrófagos, podem ser de dois tipos:
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Mecanismo de morte intracelular independente de oxignio: o microrganismo morre devido ao
acmulo de cido lctico produzido pela prpria clula hospedeira, proveniente do
metabolismo anaerbio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui
o do pH
intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriosttico, dependendo da bactria em
quest
o.
Mecanismos de morte intracelular dependente de oxignio: a endocitose de microrganismos
aumenta o consumo de oxigenio nas clulas fagocticas, o que desencadeia o chamado desvio
da hexose monofosfato (“explos
o respiratria”) e a forma
o de intermedirios reativos de
oxignio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa
o desses mecanismos envolve a
participa
o de duas enzimas principais:
o A NADPH oxidase (fagcito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para
formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superxido. O radical
superxido, pela presena de um eltron n
o partilhado, torna-se extremamente
reativo e toxico para vrias espcies bacterianas.
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea
o na qual radicais de
superxidos s
o convertidos em perxido de hidrognio (H2O2) e O2. O H2O2,
produzido pela a
o superxido dismutase, degradado pela mieloperoxidase, na
presena de ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tambm txicos
para espcies bacterianas. Esses produtos gerados pela a
o da mieloperoxidase s
o
txicos para uma srie de microrganismos incluindo bactrias, vrus, fungos,
Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.
Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrognio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produ
o de intermedirios reativos de nitrognio. A principal
molcula produzida por esta via o oxido ntrico (NO), uma molcula diatomica sintetizada e a
partir do aminocido L- arginina, txica para bactrias, protozorios e clulas tumorais. A
produ
o de NO por macrfagos depende da express
o da enzima iNOS (sintase induzida de
xido ntrico), cuja a produ
o estimulada por molculas como o LPS (em bactrias gram-
negativas). O iNOS catalisa a rea
o que remove de forma oxidativa o tomo de nitrogenio
guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio lquido,
altamente reativo e instvel. Essa alta instabilidade faz essas molculas reagirem entre si, com
gua e oxigenio, gerando outro radial, o dixido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells s
o responsveis por eliminar clulas infectadas com vrus e
clulas tumorais. O macrfago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
clulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-γ, que tem a fun
o de estimular a lise do macrfago. De forma mais detalhada, h duas formas
de as clulas NK reconhecerem macrfagos infectados e macrfagos normais:
Os macrfagos normais expressam um MHC de receptor de clulas prprias. A clula NK apresenta dois
receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a
o. Quando ocorre a liga
o NK-
macrfago, o receptor ativante se liga com o MHC especfico do macrfago e o receptor inativante se
liga com o MHC da classe I prprio (presente em organelas prprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitrio predomina, realizando a remo
o de fosfatos da NK, induzindo a
sua inibi
o.
Macrfagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
inibitrio pela NK, ativando a a
o citotxica da NK.
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Protenas
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
São proteases que se tornam ativas na
presença do microorganismo, e passam a atuar em
cascata e culminam com a lise do mesmo,
formando uma estrutura protéica chamada de MAC
(complexo de ataque á membrana). Em síntese, o
sistema complemento é formado por um conjunto
de proteínas ativadas em cascata, sendo suas
funções: lise celular, a opsonização, o
desenvolvimento do processo inflamatório e a
retirada de complexos imunes (complexos antígeno-
anticorpo) da circulação. As moléculas desse
sistema, produzidas na sua grande maioria no
fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na
forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
A ativação das moléculas do sistema
complemento pode ocorrer pela via clássica
(ativada pela associação de antígenos a molécula
de IgG ou IgM), via alternativa (ativada
diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e
via da lectina.
Com a presença do anticorpo, a via
clássica, de maneira específica, é ativada (por
tanto, faz parte
do sistema imune adaptativo). Já a
via alternativa se inicia sem ser necessária a
presença do anticorpo (inespecífica). O modo de
como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.
Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que
está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na
ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5,
C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease
que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa,
ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar
na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de
inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5
convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b
(associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC,
levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica).
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São proteínas que se ativam na presença
de microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na
corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente
pelo fígado, determinando uma concentração basal
no sangue. Mas na presença do microrganismo, o
fígado intensifica a produção das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que
facilitam a fagocitose.
Proteína C Reativa: se liga, principalmente,
à fosforilcolina presente na membrana das
bactérias, facilitando a fagocitose das
mesmas.
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Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose
da membrana bacteriana.
Fibrinogênio
Proteína amilóide do soro
OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma
vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
IFN- α: infecção viral
IFN- β: infecção viral
TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas
IL-12: + NK
IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir
mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a
medula óssea para produzir mais células.
IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
IL-10: controle
OBS: Corticoides inibem a secreção
de algumas citocinas, diminuindo a
sintomatologia do processo
inflamatório.
Inflamao
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo
inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização).
A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio é uma resposta dos
organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo
capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada
por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se
encontram eventualmente nas proximidades da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica
contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição
se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.
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FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos
vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um
aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em
um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida
tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem
um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo
químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos
são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem
mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por
exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas,
bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o
sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis
sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células
endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes
fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e
outras células inflamatórias para o local da lesão.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da
inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local,
produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do
aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido
intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é
causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas
durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas
prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes
sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação
de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular
local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para
atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para o
espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no
local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator
XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o
sangue e evitar uma consequente perda de
sangue no local. Há também a liberação de
mediadores como peptídeios quimiotáticos, que
atraem, quimicamente, polimorfonucleares.
Sistema fibrinolítico: degrada o
coágulo para
que o sangue flua normalmente e para que haja
reparo tecidual, ativando, simultaneamente, o
sistema complemento.
Sistema das cininas: dá origem as
bradicininas, que autam estimulando a sensação de dor.
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ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR
Fase de rolamento: primeiramente, o macrfago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia
a secre
o de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, alm de aumentar a viscosidade do sangue no
local fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam clulas epiteliais e clulas do
sistema imune a expressar molculas de ades
o. At a clula do sistema imune encontrar o local
prprio de ades
o e penetra
o no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotlio,
sob o efeito do TNF-α, induzida a express
o de E-selectina (E=endotlio) e L-selectina
(L=leuccito), permitindo que estas clulas passem pelo rolamento sobre o endotlio. Esse tipo de
associa
o, de fraca afinidade, propicia um tipo de ades
o temporria entre o endotlio e a clula,
fazendo-a rolar sobre o mesmo.
Fase de adesão celular: molculas que propiciam forte ades
o, como as integrinas, entre o endotlio
e as clulas sanguineas s
o expressas. Alm dessas molculas, citocinas quimiotticas (quimiocinas)
s
o produzidas por macrfagos ativados e outras clulas e se associam ao endotlio vascular.
Fase de diapedese (transmigração): as clulas aderidas ao endotlio por meio dessas interaes
fazem a diapedese ou a transmigra
o para o tecido por intera
o homloga entre as molculas CD31
(expressas pelo neutrofilo) e a clula endotelial. Durante esse processo, h a secre
o intensa de
quimiocinas, fazendo com que haja uma mudana na conforma
o do citoesqueleto do leuccito e
este penetre em dire
o aos tecidos, por meio das fenestraes dos vasos.
OBS: Inicialmente, em uma resposta inflamatria, os neutrfilos s
o os
primeiros a aumentar em concetra
o no local, aumentando o pico em 6h
aps o incio da inflama
o. Por isso que em uma inflama
o crnica, n
o h
presena de neutrfilo (como na asma), pois os neutrfilos s
o clulas que
respondem apenas no incio. Aps algumas horas, porm, cai a concentra
o
de neutrfilos para aumentar de concentra
o outras clulas como
eosinfilos e moncitos.
OBS²: Protenas relacionadas no processo de migra
o celular:
Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente tanto
nos leuccitos quando no endotlio. Porm, essa liga
o se
d de maneira fraca, o que permite que o leuccito circule ao
longo da parede endotelial procura de interaes mais
firmes.
Integrinas: confere a ades
o da segunda fase da migra
o.
Esta presente nos moncitos, macrfagos, clulas
dendrticas e neutrfios, ligando-as ao epitlio, que
apresenta ICAMs (molcula de ades
o intercelular).
Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas clula do
SI e no endotlio.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Colaborao – Imunidade Inata x Imunidade Adquirida
A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
O macrófago, por exemplo, quando
não consegue por si só destruir agentes
invasores, ele libera citocinas e
coestimuladores que solicitam o auxílio de
células da resposta imune adquirida.
A própria ativação do sistema
complemento, quando há a presença de
microrganismo, há a ativação simultânea de
linfócitos B, que apresentam receptores que
reconhecem proteínas do sistema
complemento, estabelecendo uma
integração das duas respostas.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ANTÍGENO E ANTICORPOS
(Profª Karina Carla)
Antgeno
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras)
ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas
características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade
(capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por
linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
O elemento deve ser estranho;
Peso molecular acima de 10 mil daltons;
Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
Ter determinantes antigênicos acessíveis;
Ser administrados em doses adequadas;
Ter um bom estado nutricional;
Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as
principais moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa
definição é utilizada porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas
moléculas são denominadas de haptenos. Haptenos são portanto moleculas de baixo peso molecular que não
tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. As características físico-quimicas de lipídios,
carboidratos simples e ácidos nucléicos propiciam que estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e
apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são
capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser
fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos (epítopos) são seqüências específicas de aminoácidos capazes de
desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta
apenas essa seqüência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune.
Um anticorpo não apenas reconhece a seqüência dos aminoácidos (estrutura primária) como também
a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes
determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos.
Tem proteínas que, por exemplo,
precisam ser desnaturadas ou clivadas para
desvendarem seu determinante antigênico,
uma vez que este estava inacessível. Outro
caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando
elas são desnaturadas, perdem essa
afinidade com o anticorpo.
OBS: Determinantes neoantigênicos são
aquelas proteínas que apresentam
sequencias típicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão
inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao
entrar em ação uma protease, o peptídeo é
clivado dando origem a um novo
determinante.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antignicos por anticorpos, apesar de especfico, n
o t
o
rigoroso, podendo ocorrer reaes de maior ou menor avidez com diferentes antgenos. Quando o anticorpo
reage com outros antgenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação
cruzada. A rea
o cruzada, no entanto, s ocorre quando os determinantes antignicos s
o similares queles
que induziram produ
o do anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vrus “A” e a partir dele, s
o produzidos anticorpos
contra ele. No entanto, ao entrar em contato com um vrus B, com determinantes antignicos similares aos dos
vrus A, propicia-se que os anticorpos contra o vrus A associem-se ao vrus B. Isso uma das explicaes de
que as gripes serem t
o comuns.
Outro exemplo de rea
o cruzada o que ocorre com transfuses sanguneas
com grupos ABO.
Observe a tabela abaixo que mostra a rela
o dos antgenos de cada grupo sanguneo e anticorpos presentes
no seu plasma:
TIPO
SANGUÍNEO GENÓTIPO
ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(antgenos na
membrana das
hemcias)
AGLUTININA
(anticorpos no
plasma)
A IA IA ou IA i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
A Anti-B
B IB IB ou IB i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB IA IB
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B
As transfuses desejadas s
o aquelas que acontecem entre o prprio grupo sanguneo, ou at mesmo
do grupo O para os outros grupos sanguneos (como a doa
o feita de apenas por concentrados de hemcia,
ou seja, sem o contedo plasmtico, o que significa que os anticorpos do O n
o entram na transfus
o), sendo
assim determinado de doador universal. J quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo,
ocorre reação cruzada, aglutinando o sangue. A quest
o : onde os grupos sanguneos obtiveram seus
anticorpos se nunca entraram em contato com sangue de um grupo diferente? A resposta baseada em
bactrias existentes no trato gastro-intestinal, que apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao
da membrana das hemcias do sistema ABO, o que determina a primeira exposi
o das hemcias a esses
antgenos, que formaram o fentipo do sangue. essa similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que
caracterizam a rea
o cruzada dos anticorpos do sangue do receptor para com as hemcias do doador,
quando estes s
o de grupos sanguneos diferentes.
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO
Todas as ligaes entre o antgeno e o
anticorpo s
o do tipo n
o-covalentes (pontes de
hidrognio, eletrosttica, fora de Van der Waals,
interaes hidrofbicas), ou seja, a intera
o
intermolecular antngenoXanticorpo se d por uma
atra
o de forma fraca.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Anticorpos
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), s
o glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas
plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos,
presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam
protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade
humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em
contato com um antgeno (proveniente de bactrias,
fungos, etc.), s
o produzidos anticorpos especficos
contra ele.
Apresentam como caractersticas:
Maior variedade de estruturas antignicas;
Maior habilidade de discriminaao;
Maior fora de liga
o com o antgeno
OBS: A descoberta da presena de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da inje
o de antgenos no soro
de camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, alm do pico eminente de
albumina, picos na fra
o γ de protenas. Concluiu-se que γ-protenas (γ-globulinas) corriam no plasma
sanguneo e aumentavam de concentra
o diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas sricas apresenta migra
o do tipo gama (na eletroforese) e por isso
s
o consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo utilizado quando estamos nos referindo a molculas da
famlia das Igs que tm capacidade de reagir especificamente com um determinado antgeno.
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou
secretoras (livres no plasma). As Ig membranares s
o o prprio BCR, complexo receptor presente na mebrana
do LB. Os anticorpos presentes no fluido sanguneo s
o aqueles sintetizados pelos plasmcitos (uma
verdadeira industria de anticorpos), que a diferencia
o do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua
estrutura, responsvel por fix-lo firmemente membrana do LB.
Quando ocorre a liga
o antgenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofbicos).
Fase efetora: fun
o dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidroflicos).
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o antgeno, passado a fase incial, tem incio a fase efetora, passando,
ent
o, pelos seguintes passos:
Ativa
o do sistema complemento atravs da intera
o antgenoXanticorpo. Esse sistema
responsvel por lisar o microrganismo por meio do MAC.
Opsoniza
o: o anticorpo se liga ao antgeno para facilitar a fagocitose.
Neutraliza
o espacial: o anticorpo se liga ao antgeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua fun
o patognica.
Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): libera
o de citocinas (principalmente pelas clulas
NK) se houver intera
o anticorpoXantgeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs s foi estudada na dcada de 1970, com o uso das enzimas proteolticas pepsina e
papana. Esses experimentos levaram conclus
o de que as Igs s
o formadas por quatro cadeias
polipeptdicas de diferentes pesos molculares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas cadeias
pesadas (H). As outras duas cadeias, as leves (L), apresentam PM menor e 212 resduos de aminocidos.
Estas cadeias est
o associadas entre si por pontes de dissulfeto (liga
o forte, de natureza covalente) que
ocorrem quando existem duas cistenas prximas, formando um tipo de estrutura globular caracterstico das
Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada liga
o dissulfeto intracadeia forma uma ala peptdica de
60 a 70 AA.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
As pontes dissulfeto
intracadeia dividem as regiões
variáveis e constantes
pertencenteas s cadeias pesadas e
leves em domnios especficos a
cada tipo de Ig. No pice de das
cadeias leve e pesada (na regi
o N-
terminal), tem-se a regi
o varivel (V)
que determina a alta especificidade
de cada tipo de Ig. Em outras
palavras, as regies contantes
apresentam fun
o meramente
estrutural, enquanto as regies
variveis s
o as responsveis pelas
caractersticas especficas de cada
Ig, sendo seus genes produtores
muito mais aleatrios que as outras
regies.
Nos ensaios utilizando a papana ocorre clivagem da molcula de Ig em regies acima da ponte de
dissulfeto que associa as duas cadeias pesadas originando trs fragmentos: dois que se unem ao antgeno e
s
o denominados de fragmentos Fab (est
o sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o
Fc. S
o as Fab que entram em contato com os antgenos (e em sua extremidade varivel est a associa
o
especfica do antgeno com os anticorpos) e a Fc, completamente composta de regi
o constante,
responsvel pela fixa
o da Ig.
OBS: Em rela
o regi
o varivel das Igs, h sequencias de
aminocidos hipervariveis complementares sequencia de
aminocidos dos determinantes atignicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada est
o
presentes entre resduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminocidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = regi
o determinante de complementariedade), CDR2
e CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas
s
o duas camadas β-laminadas pregueadas distribudas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptdicas antiparalelas. Essas regies
conferem ao anticorpo:
Superfcie especfica de liga
o com o antgeno;
Mltiplos contatos com o antgeno;
Superfcie complementar a estrutura tridimensional do antgeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em
diferentes formas conhecidas como isotipos ou
classes. Nos mamferos existem cinco isotipos
diferentes de anticorpos,
conhecidos como IgA,
IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome
utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se
diferenciam pela suas propriedades biolgicas,
localizaes funcionais e habilidade para lidar
com diferentes antgenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente,
a sua regi
o varivel) das Igs confere a essas
molculas o reconhecimento especfico dos
determinantes antignicos enquanto o fragmento
Fc, que distingue as classes de Igs, confere
funes efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regies em se associar a
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
diferentes receptores ou outras molculas do sistema imune.
IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimrica (mais comum, podendo ser monomrica e trimrica)
encontrado em grandes concentraes nas mucosas e em secrees externas (saliva, colostro,
lgrimas, secrees urogenitais). Sua meia vida em torno de 6 dias. Tem como fun
o a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via alternativa.
IgD: encontrada apenas na BCR, n
o estando presente nos lquidos sanguneos. Responsvel
apenas por servir como receptor de antgenos das clulas B. Tem meia vida de 3 dias.
IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentraes inferiores a 1%. Tem
meia vida de 2 dias. Esta relacionado com as reaes de hipersensibilidade; combate a helmintos;
estimula a secre
o de histamina pelos basfilos e moncitos.
IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomrica (uma nica unidade bsica) presente nos
liquidos internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs sricas. Sua meia vida longa:
23 dias. As molculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antgenos de
diversos tipos de estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de elimina
o antignica. Tem
como funes: opsoniza
o, ativa
o do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo,
imunidade neonatal, inibi
o por feedback das clulas B (tem capacidade de atravessas a barreira
placentria).
IgM: imunoglobulina pentamrica (cinco unidades bsicas) presente nos liquidos internos do corpo e
nas secrees externas. Suas cadeias (como em todos os Ig polimricos) s
o ligados pela cadeia J.
Tem media vida de 5 dias. Tem como funes: receptor de antgenos das clulas B inativas, ativa
o
do complemento pela via clssica.
OBS: A IgG faz parte de respostas secundrias (respostas de memria muito mais rpida e eficiente), j a IgM
est relacionada a respostas primrias (fase aguda). Caso a criana tenha IgG sem nunca ter contato com uma
infec
o, por exemplo, a explica
o o fato da IgG da m
e ter atravessado a barreira placentria e imunizado
a criana. Mas se for identificado IgM na criana, significa que a mesma est desenvolvento imunidade para
uma doena que est se iniciando ainda.
OBS²: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM o gene que codificou a cadeia Fc de
cada uma: α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig n
o s tem carater estrutural, mas classificatrio.
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA
IMUNOGLOBULINA
A clula tronco (precursora
linfide) na medula ssea d origem a
uma clula pr-B, que aps completa a
sntese de suas Ig, dar origem a clula B
madura. Essa, ao se diferenciar em
plasmcito, secreta os Igs.
Sntese: Ribossomos do R.E.R.
Montagem: Chaperonas
(Calnexinas)
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Expressão: Via Complexo de Golgi
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas
diferenças na estrutura química do antígeno.
Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao
antígeno.
Diversidade: grande número de imunoglobulinas que
se ligam a diferentes antígenos, dando origem ao
repertório de anticorpos.
Repertório de Anticorpos: Coleção de anticorpos
com especificidade diferente (recombinação genética
aleatória).
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA IMUNE HUMORAL
(Profª Karina Carla)
A resposta imune didaticamente dividida em
resposta imune inata (resposta mais ampla e abrangente,
sendo, portanto, inespecfica) e resposta imune
adquirida. Esta, por sua vez, mediada por anticorpos
secretados e sua fun
o fisiolgica a defesa contra
microrganismos extracelulares e toxinas microbianas,
sendo por tanto, solicitada previamente para agir de
maneira mais especfica.
A resposta imune adquirida dividida ainda em
dois subtipos de resposta: resposta imune adquirida
humoral (o contedo da resposta – os anticorpos –
localizam-se livres no plasma) e celular. Este captulo
trata-se de enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como j foi visto, mediada pelos linfcitos T e linfcitos B,
sendo este responsvel pela produ
o de anticorpos e aquele, aps ser apresentado ao antgeno por uma
APC, se prolifera e desempenha a sua fun
o (produ
o de citocinas). As funes efetoras dos anticorpos s
o
as de neutraliza
o e elimina
o dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas
particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido presena de receptores
especficos dos linfcitos como o TCR e o BCR),
diversidade (presena de inmeros tipos de anticorpos),
tolerncia (capacidade da resposta imune de n
o responder
contra protenas do prprio), autolimitao (todas as
respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo
aps cada estimula
o antignica), especializao e
memria (presena de clulas que foram expostas ao
peptdeo antignico, mas n
o respondem a ele, deixando a
fase madura para serem classificadas como clulas de
memria).
importante lembrar tambm que a resposta imune adquirida divida em fases: fase de
reconhecimento, fase de ativa
o (prolifera
o dos linfcitos), fase efetora (diferencia
o dos linfcitos B e
produ
o de anticorpos pelos mesmos; auxlio dos linfcitos T com a produ
o de citocinas) e o fim da
resposta (declnio ou homeostase), na qual resta apenas clulas de memria.
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como j vimos, as repostas imune humoral e celular.
A imunidade humoral acontece, por tanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de a
o
extracelular (microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfcitos B. J a resposta
imune celular, a qual apresenta uma participa
o muito intensa dos linfcitos T com a secre
o de citocinas,
est relacionada com a defesa do corpo contra microrganismos intracelulares (vrus e bactrias).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
A fun
o, por tanto, da resposta imune
humoral a mesma fun
o desempenhada pelos
anticorpos: neutraliza
o do antgenos (liga
o ntima
do anticorpo com o antgeno fazendo com que este
perca sua constitui
o espacial elementar, eliminando
a sua antiga afinidade por um receptor alvo),
opsoniza
o (facilita
o da fagocitose), citotoxicidade
dependente de anticorpo e ativa
o do sistema
complemento (responsvel por realizar a lise de
microrganismos, fagocitose de microrganismos
opsonizados com fragmentos do complemento e
inflama
o), sendo este ativado mediante o anticorpo
ou n
o.
Neutralizao dos Microrganismos e das Toxinas Microbianas
Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a liga
o destes aos receptores
celulares, impedindo a a
o patognica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a
infecciosidade dos microrganismos, bem como os efeitos
lesivos potenciais da infec
o.
Os anticorpos se ligam a estruturas
especficas microbianas e interferem com a
sua capacidade de interagir com os receptores
celulares: desse ponto de vista, as anticorpos
agem como obstáculo estérico. Em alguns
casos, poucas molculas do anticorpo podem
se ligar a um microrganismo e induzir
alteraes de conforma
o nas molculas de
superfcie que impedem o microrganismo de
interagir com os receptores celulares; essas
interaes s
o exemplos de efeitos
alóstéricos.
Opsonizao e Fagocitose Mediada por Anticorpo
por meio da liga
o do
microrganismo ao anticorpo que os
receptores Fc dos fagcitos s
o
capazes de reconhec-los e destru-
los.
Os anticorpos do isotipo IgG
revestem (osponizam), por exemplo,
os microrganismos e promovem a
sua fagocitose pela liga
o aos
receptores Fc nos fagcitos. Os
microrganismos podem tambm ser
opsonizados por um produto da
ativa
o do sistema complemento
chamado C3b e s
o fagocitados pela liga
o a um receptor leucocitrio para o C3b.
Os receptores Fc dos leuccitos promovem a fagocitose das partculas opsonizadas e liberam sinais
que estimulam as atividades microbicidas dos leuccitos. Dentre esses receptores Fc, os que s
o mais
importantes para a fagocitose das partculas opsonizadas s
o os receptores para as cadeias pesadas dos
anticorpos IgG, designados receptores Fcγ. O principal receptor Fcγ de fagcito de alta afinidade chamado
FcγRI (CD64). A fagocitose das partculas revestidas de IgG mediada pela liga
o das pores Fc dos
anticorpos opsonizantes aos receptores Fcγ nos fagcitos. J os microrganismos opsonizados com IgE, s
o
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mastcitos, basfilos e eosinfilos, com a fun
o principal de
ativa
o celular (degranula
o). Em resumo, temos:
FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mastcitos, basfilos.
Tem a fun
o de ativa
o celular (degranula
o).
FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutrfilos e macrfagos. Tem a
fun
o de estabelecer a fagocitose e ativa
o de fagcitos.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS – ADCC
O receptor Fc das clulas NK,
chamado FcγRIII (CD16), liga-se aos
anticorpos IgG ligados s clulas, e o
resultado a lise das clulas revestidas do
anticorpo. Esse processo desiginado
citotoxicidade celular dependente de
anticorpo (ADCC).
O fato da FcγRIII ser um receptor de
baixa afinidade que se liga a molculas de
IgG, a ADCC s ocorre quando a clula-alvo
est revestida de anticorpo, e a IgG livre do
plasma n
o ativa as clulas NK, nem
compete efetivamente com a IgG ligada
clula pela liga
o com o FcγRIII. A
incorpora
o do FcγRIII por clulas alvo
revestidas de anticorpos, ativa as clulas
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como o IFN-γ, bem como descarregarem o contedo dos
seus grnulos, que s
o mediadores da fun
o citotxica desse tipo de clulas. Essa fun
o citotxica destri
as clulas previamente infectadas (por vrus ou tumorais) por apoptose.
Os eosinfilos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helmnticos. Os
helmintos s
o muito grandes para serem engolfados pelos fagcitos, e seu tegumento relativamente
resistente aos produtos microbicidas dos neutrfilos e dos macrfagos, mas eles podem ser mortos por uma
protena bsica principal presente nos grnulos dos eosinfilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinfilos
podem ent
o se ligar IgE pelo seu FcεRI. Os eosinfilos s
o ativados por sinais emitidos pelo FcγRI e liberam
o contedo de seus grnulos, o que resulta na mortes dos helmintos.
Sistema Complemento
O sistema complemento um dos principais efetores da imunidade humoral e tambm um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de protenas plasmticas que quando ativadas
atuam como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas protenas interagem entre si e
com outras clulas do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, responsvel pelas seguintes funes: opsoniza
o e
fagocitose; lise do microorganismo; participa
o na inflama
o.
Vrias caractersticas da ativa
o do complemento s
o essenciais para sua fun
o normal:
A ativa
o do complemento envolve a protelise seqencial de protenas para gerar enzimas com
atividade proteoltica.
Os produtos de ativa
o do complemento inserem-se covalentemente s superfcies celulares dos
microrganismos e a outros antgenos.
A ativa
o do complemento inibida pelas protenas regulatrias que est
o presentes nas clulas
normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos.
As duas principais vias de ativa
o do complemento s
o via clssica (necessita da presena do
antgeno e do anticorpo), que ativada por certos istipos de anticorpos ligados a antgenos, e a via
alternativa (necessita apenas da presena do antgeno), que ativada nas superfcies das clulas dos
microrganismos na ausncia de anticorpo. Outra via menos conhecida a via da lectina, ativada quando a
lectina presente no plasma se liga manose da membrana do microrganismo. As vias alternativas (e a da
lectina) s
o mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via clssica um mecanismo da
imunidade humoral.
O evento central na ativa
o do complemento a protelise da protena C3 para gerar produtos
biologicamente ativos e a subseqente inser
o covalente de um produto da C3, chamado C3b, s superfcies
das clulas microbianas ou de um anticorpo ligado a um antgeno. Os passos iniciais da ativa
o, que diferem
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
entre as vias, geram uma enzima chamada C3 convertase,
que cliva a C3 e dá origem a dois produtos proteolíticos,
C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento maior). A
reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que
cliva C5 e inicia os passos tardios da ativação do
complemento. As vias clássica e alternativa diferem no
modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos primeiros
passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os
componentes terminais do sistema complemento, cuja
ativação é dependente da C3b, geram um complexo
protéico lipossolúvel macromolecular, designado complexo
de ataque à membrana (MAC), que causa lise osmótica das
células. Os peptídeos produzidos pela proteólise de C3 (e
de outras proteínas do complemento) estimulam a
inflamação.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na
proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto de
degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o
anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta inativa quando
apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença
do microrganismo, o C3 é clivado em dois fragmentos: C3a (com
menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de
modo que este apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é
instável. O C3b, por tanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de
microrganismos (pois essas moléculas não estão disponíveis nas
membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de
amido ou de éster. Caso essas pontes não se formarem, o C3b
persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado,
tornando-se inativo e detém a ativação do complemento. O C3a
parte para o fluido plasmático para participar do processo
inflamatório, funcionando como a primeira anáfilo toxina.
O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada
Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado por uma
protease de serina do plasma, o fator
D, para gerar um fragmento,
o Bb, que permanece inserido ao C3b (e libera um pequeno
fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a
convertase C3 da via alternativa, responsável por clivar mais
moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da
seqüência. Assim, a convertase C3 da via alternativa aumenta a
ativação do complemento quando inciada pela via alternativa ou
pela via clássica. Ocorre ativação estável da via alternativa apenas
nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3
da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto resulta na
formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase
C5 da via alternativa, que cliva a C5 e iniciar os passos tardios do
complemento.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
VIA CLÁSSICA
A via clssica inciada pela liga
o da protena C1 do complemento
aos domnios constantes CH2 das molculas IgG ou dos domnios CH3 das
molculas IgM que fixaram antgenos.
C1 um grande complexo protico multimrico, que consiste de seis
subunidades idnticas arranjadas formando um ncleo central com braos
radiais projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q,
C1r e C1s: C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s s
o as proteases. Esse
hexmero executa a fun
o de reconhecimento da molcula
e liga-se especificamente com as regies Fc das cadeias
pesadas μ e com algumas da γ. Cada regi
o Fc da
imunoglobulina tem um nico stio de liga
o de C1q, e cada
molcula C1q deve ligar-se a duas cadeias pesadas
adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, ativando, assim, a
parte funcional da molcula.
C1r e C1s s
o esterases da serina que funcionam
como um tetrmero contendo duas molculas de cada. A
liga
o de duas ou mais cabeas globulosas da C1q s
regies Fc da IgG ou da IgM induz ativa
o enzimtica da
C1r associada, que cliva e ativa a C1s. Esta ativada cliva a
prxima protena da cascata, a C4, para formar C4b e C4a
(este liberado e tem atividades biolgicas que ser
o
descritas mais adiante). A C4 homloga de C3, e C4b
tambm tem uma ponte tioster interna, assim como na C3b,
que forma ligaes covalentes com amidas ou steres com o
complexo antgeno-anticorpo ou com a superfcie adjacente
de uma clula qual est ligado o anticorpo. Essa liga
o de
C4b assegura que a via clssica de ativa
o processa-se em
uma superfcie celular ou em um complexo imune.
A prxima protena do complemento, C2, forma ent
o
um complexo com C4b ligada superfcie celular e clivada
por uma molcula C1s da vizinhana, para gerar um
fragmento C2b solvel de importncia desconhecida, e um
fragmento maior, C2a, que permanece fisicamente associado
C4b na superfcie da clula (note que, por motivos
histricos, na C2, o fragmento menor chamado de C2b e o
maior de C2a – uma exce
o a regra). O complexo resultante
C4b2a a convertase C3 da via clássica e tem a
capacidade de se ligar e de clivar proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remo
o de um pequeno fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b ent
o
hidrolisada ou forma pontes covalentes com as superfcies celulares ou com o anticorpo na qual foi iniciada a
a
o do complemento. Uma vez depositada a C3b, poder ligar-se ao Fator B e gerar mais convertase C3 pela
via alternativa. O efeito final desses mltiplos passos enzimticos e de amplifica
o que uma nica molcula
de convertase C3 poder induzir a deposi
o de centenas ou milhares de molculas de C3b na superfcie
celular onde o complemento ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clssica s
o anlogos:
C3 da via alternativa homloga C4 da via clssica, e o fator B homlogo a C2.
Algumas das molculas C3b geradas pela convertase C3 da via clssica ligam-se convertase (como
na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via
clssica, que cliva C5 e inicia os passos tardios da ativa
o do complemento.
OBS: A via da lectina de ativa
o do complemento desencadeada na ausncia de anticorpo pela liga
o
dos polissacardeos microbianos s lectinas circulantes, tais como a MBL plasmtica. A MBL liga-se aos
resduos de manose dos polissacardeos e, como estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o
sistema complemento pela ativa
o do complexo enzimtico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associa
o com
a serina esterase associada protena de liga
o de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na
ausncia de anticorpo, o restante dessa via o mesmo que o da via clssica.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
PASSOS TARDIOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
As convertases C5 geradas pela
via alternativa ou pela clssica iniciam a
ativa
o dos componentes tardios do
sistema complemento, que culmina na
forma
o da MAC citorcida. As
convertases C5 clivam a C5 em um
pequeno fragmento C5a (exerce potentes
efeitos biolgicos em vrias clulas), que
liberado, e um fragmento C5b de duas
cadeias que permanece ligado superfcie
celular. O C5b, gradativamente, atrai outras
protenas do complemento: C6, C7, C8 e
C9, de modo que C5b se une a C6
(formando o complexo inicial C5b,6), para
se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que
estas duas ltimas se inserem na bicamada lipdica da membrana. Forma-se o complexo C5b,6,7,8 (C5b-8)
estavelmente inserido na membrana, com capacidade ainda limitada para lisar clulas.
A forma
o de uma MAC (complexo de ataque a membrana) completamente ativa obtida pela liga
o
de C9, componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta protena C9 uma protena
srica que se polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmticas que permitem a
entrada de gua (resultando na tumefa
o osmtica) e ons (causando apoptose) no microrganismo.
FUNÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Aps ativado, o sistema complemento exerce funes complexas como:
Opsoniza
o e fagocitose do microrganismo
Estimula
o das reaes inflamatrias: as
anfilotoxinas liberadas nas reaes durante a
ativa
o do complemento v
o se ligar a clulas
polimorfonucleares participando do processo
inflamatrio ativando estas clulas (as quais
passam a exercer a degranula
o).
Citlise mediada pelo complemento: forma
o
do MAC e apoptose direta do microrganismo.
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A ativa
o da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento s
o
rigidamente regulados para evitar a ativa
o do complemento nas clulas normais do hospedeiro e limitar a
dura
o da ativa
o do complemento mesmo nas clulas microbianas e nos complexos antgeno-anticorpo.
A regula
o do complemento mediada por diversas protenas circulantes e de membrana celular
pertencentes a uma famlia chamada “reguladores da atividade do complemento” (RCA) e s
o codificadas por
genes homlogos adjacentes. Paciente com inibi
o desses inibidores podem desenvolver certas patologias.
A atividade proteoltica de C1r e C1s inibida por uma protena plasmtica chamada inibidor C1 (C1
INH).
A reuni
o dos componentes das convertases C3 e C5 inibida pela liga
o das protenas reguladoras
a C3 e C4 depositadas nas superfcies celulares.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do
plasma chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que
atuam como co-fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1
são inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
DAF e CR1 inibem a
C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de
moléculas C9 na membrana.
A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura
do complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de
edema fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarréia e obstrução das vias áreas,
potencialmente ameaçadora para vida.
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística
Noturna, caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos
parcialmente, a uma ativação desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise
intravascular recorrente, por sua vez, induz anemia hemolítica e trombose venosa crônicas.
OBS: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do
complemento como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas
proteínas nas superfícies celulares.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA CELULAR
(Profª Karina Carla)
A imunidade mediada por clulas (IMC) a fun
o efetora dos linfcitos T e atua como um mecanismo
de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam clulas n
o-
fagocticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica (imunidade
adquirida ou adaptativa). Porm, esses dois tipos de respostas apresentam diferenas peculiares:
IMUNIDADE HUMORAL IMUNIDADE CELULAR
A fase efetora se caracteriza pela
neutraliza
o dos antgenos
extracelulares por meio do complexo
Ag-Ig;
H uma transferncia de anticorpos no
intuito de realizar a neutraliza
o ou a
opsoniza
o.
A fase efetora se caracteriza pela destrui
o de
antgenos intracelulares (como vrus e bactrias com
ciclo intracelular) por meio do complexo APCMHC –
LTTCR.
H uma transferncia de clulas T para desencadear
a resposta celular.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos fagossomas dos fagcitos
mediada pelos linfcitos T, que reconhecem os antgenos microbianos e produzem citocinas que ativam os
fagcitos e estimulam a inflama
o. As clulas T responsveis pela ativa
o
dos macrfagos s
o as clulas T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem
como os linfcitos T CD8+, cuja caracterstica compartilhada seria a
capacidade de secretar a citocina interferon-gama (IFN-γ) que ativadora de
macrfagos.
O linfcito T auxiliar a principal clula da resposta imune celular.
Ele apresenta como principais protenas de membrana: TCR (receptor de
linfcito T), CD4+ (marcador fenotpico exclusivo de linfcito T auxiliar), CD3+
(marcador de linfcito T em geral) e molculas co-estimuladoras (CD28 e
CD40Ligante).
O TCR o receptor de linfcito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele
apresenta ampla especificidade, encaixando-se perfeitamente com o eptopo apresentado pelo MHC da clula
apresentadora de antgeno (APC). A apresenta
o bsica TCR-PEPTDEO-MHC o sinal 1, que ocorre
depois que a APC fagocita o antgeno. Porm, apenas estes participantes n
o s
o capazes de desencadear a
resposta imune. Para isso, entra em a
o dos co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC
e o CD28 ao B7.
Aps a fagocitose, o macrfago (representando a APC) pode apresentar o eptopo oriundo do antgeno
para os dois tipos de linfcitos T: tanto para o linfcito T CD4+ quanto para o linfcito T CD8+. Ambas se
proliferam, produzem citocinas e desempenham as suas funes. A imunidade adquirida celular entra em cena
quando este macrfago, oriundo de respostas inatas n
o-especficas, n
o consegue destruir por si s o
antgeno. Ser necessrio ent
o a interven
o citotxica celular dos linfcitos, por meio da apresenta
o
antignica. O linfcito T auxiliar, ao ser ativado, produz citocinas como o IFN-γ, responsvel por fazer do
macrfago que apresentou o eptopo capaz de destruir este antgeno por si s. Por tanto, o linfcito T auxiliar
n
o o responsvel direto por dar fim ao antgeno (fun
o esta desempenhada pela prpria APC), mas a
clula que realiza esta fun
o s ser capaz de sofrer influncia deste leuccito. Se o macrfago apresentar o
eptopo ao linfcito T citotxico (o que normalmente acontece com infeces virais ou clulas tumorais), este se
responsabilizar por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a morte do antgeno e eliminar
os reservatrios de infec
o.
Desenvolvimento dos LT Efetores
O processo de desenvolvimento das clulas T pode ser dividida em quatro fases:
Fase de reconhecimento: fase na qual as clulas T virgens reconhecem os antgenos (apresentao
antignica) nos linfonodos perifricos e s
o preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se
diferenciarem em efetoras.
Fase de ativao: eventos bioqumicos fazem com que a clula se prepare para os prximos estgios.
Fase de expanso clonal: fase de prolifera
o de clulas T para que haja um nmero suficiente de
clulas capazes de desencadear a resposta celular.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Diferenciação celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulações: o linfcito T CD4+ auxiliar (Th0)
pode se diferenciar em duas subpopulaes de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferencia
o depende do
microambiente gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC.
Fase efetora: ativa
o dos macrfagos para destruir o antgeno por meio de radicais livres (quando a
APC estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrfagos (quando a APC estimulada pelo LT
CD8+).
Fases da Imunidade Celular
A indu
o da imunidade mediada por clulas consiste no reconhecimento do antgeno pela clula T
nos rg
os linfides perifricos e na sua diferencia
o em linfcitos efetores. O MHC de classe I apresenta o
antgeno ao LT citotxico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o antgeno ao LT auxiliar.
Aps a apresenta
o, h ativa
o dos linfcitos e a expans
o clonal dos mesmos, saindo, logo depois,
dos rg
os linfides em dire
o aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do antgeno: ou a
clula infectada vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir antgenos sem sua auto-
destrui
o.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorre os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTDEO-MHC) e o sinal 2 (presena dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa apresentado para MHC de classe II e o LTc
apresentando para o MHC de classe I.
FASE DE EXPANSÃO CLONAL
Fase de prolifera
o dos linfcitos em resposta a secre
o de IL-2 (citocina ativadora de linfcito) pelo
prprio linfcito.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR EM SUBPOPULAÇÕES E FASE EFETORA
O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopulaes: Th1 e Th2, que se
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os
LT Th1 secretam IFN-γ; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A preferncia pela
diferencia
o de algum subtipo se d a partir da natureza do antgeno.
Essa diferencia
o dos LT auxiliares responde pelo termo de
polarização, isto porque quando o LT se diferencia para um determinado
subgrupo pr-citado, este tem a fun
o de inibir o outro, de modo que o LT, em
suma, opte apenas pela preferncia de um subgrupo, para cada resposta
celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja sempre um dos subgrupos em
nmero bem maior que o outro. Esses subgrupos se diferenciam por tanto:
Perfil de citocinas
Mecanismo efetor
Propriedades da resposta Th1: se manifesta
com microrganismos
intracelulares: bactrias intracelulares (Lysteria); parasitas
Intracelulares (Leishmania); micobactrias; vrus. A APC apresenta
estes antgenos a um linfcito LT Th0, o qual vai se diferenciar em LT
Th1. As citocinas liberadas por esta resposta s
o potentes ativadores
de macrfagos, o qual se encarrega de destruir o antgeno.
Citocinas clssicas: IFN-γ e IL-12. Quando as clulas
dendrticas (ou macrfagos) durante a intera
o com o LT
secretam IL-12, essa citocina ativa clulas NK presentes no local,
que passam a secretar IFN-γ. Esta citocina secretada aumentar a
sntese de IL-12 e atuar sobre as clulas T que est
o interagindo
com a clula apresentadora de antgeno e que ainda n
o tem um
padr
o de diferencia
o (LTh0). A ativa
o do Th0 pelo IFN-γ
induz a produ
o de mais IFN-γ e IL-12 nessas clulas, citocinas
que definem o padr
o de LTh1.
Fatores de transcri
o (responsvel por transcrever mais
citocinas): STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimula
o
daquele).
Istopo: IgG2.
O LTh0 naive (linfcito T virgem), ao ser apresentado ao antgeno
intracelular pela APC, sofre intera
o com a citocina IL-2. Alguns
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
microrganismos podem ativar diretamente os macrfagos para secretar IL-12, e outros podem
desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vrus e algumas bactrias estimulam as
clulas NK para produzirem IFN-γ, que por sua vez atua sobre os macrfagos para induzir a secre
o
de IL-12. A IL-12 liga-se a receptores das clulas T CD4+ antgeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferencia
o das clulas T em clulas Th1 (alm de retornar e influenciar a outros
linfcitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1
por estimularem a produ
o de IL-12 pelos macrfagos e a express
o de receptores funcionais sobre
os linfcitos T.
A principal fun
o das clulas Th1 a defesa, mediada pelos fagcitos, contra as infeces,
especialmente por microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas clulas Th1 estimula as
atividades microbicidas dos fagcitos, produzindo desse modo a destrui
o intracelular dos
microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2). Recruta, por meio da TNF, neutrfilos.
Note que neste fase efetora n
o h a
o da IL-12, apenas na ativa
o.
Propriedades da resposta Th2: esta diferencia
o ocorre em resposta a parasitas extracelulares
(helmintos) e a alergenos, que causam estimula
o crnica das clulas T, muitas vezes com pouca
ativa
o dos macrfagos.
Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinfilos), IL-13, IL-10;
Fatores de Transcriao: GATA-3, STAT-6;
Istopo: IgE e IgG.
A diferencia
o das clulas T antgeno-estimuladoras em subpopula
o
Th2 dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6, um fator que
estimula, por sua vez, a transcri
o de mais IL-4 e de outros genes de
citocina Th2. Essa secre
o de IL-4 pelas LTh0 antes de seu
desenvolvimento possvel pois as clulas T CD4+ antgeno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de
sua atividade inicial. Depois da apresenta
o pela clula APC ao LTh0,
que produz altas concentraes de IL-4, que por sua vez, ativa a
transcri
o de GATA-3 (fator de transcri
o que aumenta a secre
o de
IL-4) e estimula ainda a produ
o de STAT6 por esses linfcitos,
responsvel por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado
responsvel por estimular, ainda, os Linfcitos B a produzirem IgE,
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses.
A principal fun
o efetora das clulas Th2 ocorre nas reaes imune
mediadas pela IgE e pelos eosinfilos/mastcitos. As citocinas
produzidas durante esta resposta estimula a degranula
o dos
eosinfilos para a destrui
o dos parasitos. Alm disso, as citocinas IL-
4, IL-5 e IL-13 antagonizam as aes do IFN-γ e inibem a ativa
o da
resposta Th1, assim como o IFN-γ inibe a resposta Th2.
Se a resposta for para um helminto, o eosinfilo solicitado a degranular e secretar a protena
bsica principal, responsvel por quebrar as membranas do verme.
Se a resposta for alrgica, mastcitos, eosinfilos ou basfilos ser
o solicitados para a
degranula
o de histamina, leucrotrienos e prostraglandinas
Produz anticorpos IgE por meio dos linfcitos B ativados pela IL-4.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
OBS: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr-citadas acontecem de forma polarizada, em
que uma inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipteses que defendem que: pases muito
higinicos, a resposta Th2 mais exacerbada, aumentando a incidncia de asma nos mesmos, uma vez que a
resposta Th1 praticamente inibida pela carncia de microrganismos.
OBS: Esse fato tambm observado em crianas super-protegidas: geralmente, crianas que n
o tem muito
contato com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam,
tendem a desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a
resposta Th2, facilmente excitvel.
Ativao do Macrfago
Os macrfagos ativados s
o as clulas efetoras da imunidade celular que atuam na elimina
o dos
microrganismos e outras fontes de antgenos. Os moncitos recrutados do sangue para os tecidos s
o
expostos a sinais emitidos pelas clulas efetoras Th1 que est
o respondendo aos antgenos nos tecidos. Essa
intera
o resulta em convers
o dos moncitos em macrfagos ativados que s
o capazes de matar
microrganismos. A ativa
o consiste de alteraes quantitativas na express
o das vrias protenas que
conferem aos macrfagos a capacidade de executar algumas funes que n
o podem ser assumidas pelos
moncitos em repouso.
As clulas Th1 CD4+ ativam os macrfagos por sinais mediados pelo contato liberados pela interaes
CD40-CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta a principal citocina ativadora de macrfagos. CD40L liga ao CD40
nos macrfagos que est
o apresentando antgenos s clulas T e ativa. A necessidade das interaes CD40-
CD40L para a ativa
o do macrfago assegura que os macrfagos que est
o apresentando antgenos s
clulas T sejam tambm os mais eficientemente ativados pelas clulas T.
A ativa
o dos macrfagos tem como
caractersticas:
Aumento da motilidade celular;
Aumento da motilidade membranar;
Aumento das enzimas lisossomais;
Aumento da produ
o de NO e ROIS
(intermedirios reativos do oxignio),
em um processo denominado de
explosão respiratória;
Aumento da produ
o de citocinas;
Aumento da capacidade de
apresenta
o antignica;
Aumento da capacidade fagocitica e
microbicida
Diferenciao Celular de LCD8+ em LTc
Enquanto o LT CD4+ efetivo a partir da estimula
o do macrfago, para que este mesmo, por si s,
destrua o microrganismo, o LT CD8+ o responsvel direto, por meio de sua efetividade, por destruir o
microrganismo (inclusive a APC), por meio da libera
o de perfurinas e granzimas.
A diferencia
o entre as clulas T CD8+ virgens em linfcitos T citotxicos funcionais requer o
conhecimento de peptdeos associados molculas de classe 1 do MHC (“sinal 1”) e de co-estimuladores e/ou
de citocinas (“sinal 2”).
As clulas T CD8+, como j foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos
rg
os linfides perifricos, ainda n
o est
o completamente diferenciadas e s
o incapazes de lisar clulas
alvo.O primeiro sinal para a ativa
o das clulas T CD8+ virgens o reconhecimento de antgenos, que
sempre s
o peptdeos derivados de protenas que foram degradadas no citosol associados a molculas de
classe I. A natureza do segundo sinal se d por meio das APCs profissionais, que podem ent
o fornecer co-
estimula
o para as clulas T pelas mesmas molculas B7 que co-estimulam
as clulas CD4+. Este processo
chamado de instruo cruzada e implica em que um tipo celular (as APCs) possa ativar (ou preparar) as
clulas T CD8+ virgens especficas para os antgenos de outras clulas (como por exemplo, uma clula
infectada por vrus ou uma clula tumoral).
As clulas T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferencia
o das clulas T CD8+ por diversos
mecanismos. As clulas T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expans
o
clonal e a diferencia
o das clulas T CD8+. Alternativamente, as clulas T auxiliares expressam CD40L, que
se liga ao CD40 nas APCs para torn-las mais eficientes na estimula
o da diferencia
o das clulas T CD8+.
A ativa
o das clulas T CD8+ pelos antgenos e pelos segundos sinais induz a sua prolifera
o e
diferencia
o em clulas T efetoras capazes de funes citotxicas. O aspecto mais especfico da
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
diferencia
o dessas clulas o desenvolvimento de grnulos citoplasmticos ligados membrana e que
contm protenas, incluindo a perforina e granzimas, cuja fun
o lisar outras clulas. Alm disso, os
linfcitos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria
IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativa
o dos fagcitos e induzem inflama
o.
O mecanismo de citlise
mediado por linfcitos T citotxicos
totalmente guiado pela intera
o das
granzimas e perforinas com enzimas
prprias da clula. As perforinas s
o
responsveis por perfurar a membrana
celular da APC e criar a espcie de um
poro, permitindo assim a passagem
das granzimas. Estas, por sua vez,
ativam as enzimas celulares
denominadas caspases, que
consistem em um grupo de enzimas
que existem nas clulas, normalmente
na sua forma inativa. Quando estas
s
o ativas e s
o estimuladas pelas
granzimas, elas s
o responsveis por
realizar delees em cadeia na clula e
causarem a inevitvel apoptose da
mesma.
Como um segundo
mecanismo, h tambm a intera
o das molculas de membrana do LT com protenas expressas por clulas
tumorais ou outras infectadas que tambm devem sofrer apoptose que s
o denominadas de Fas. Essas
protenas Fas s
o literalmente denominadas de “protenas de morte” e s
o reconhecidas pela FasL (ligante
Fas) expresso na membrana dos linfticos T CD8+ ativos, induzindo a apoptose dessas clulas.
Hipersensibilidade Tardia
A seqncia de eventos na imunidade mediada por clulas
tem sido em grande parte definida pela anlise das DTHs em
experincia com animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infec
o
microbiana, por sensibiliza
o de contato com substancias qumicas
ou antgenos ambientais, ou pela inje
o intradrmica ou subcutnea
de antgenos proticos. A exposi
o subseqente ao mesmo
antgeno (tambm chamada “provoca
o”) desencadeia a rea
o.
Por exemplo, o derivado protico purificado (PPD), um antgeno
protico de Mycobacterium tuberculosis, provoca uma rea
o de
DTHs quando injetado em indivduos que est
o sofrendo ou que
curaram de tuberculose, ou que foram vacinados contra esta doena
(BCG). A resposta positiva caracterstica desenvolve-se em 24 a 48
horas. Depois de 4 horas da inje
o do antgeno, acumulam-se
neutrfilos em volta das vnulas ps-capilares no local da inje
o.
Com cerca de 12 horas o local da inje
o torna-se infiltrado por
clulas T e moncitos sangneos, tambm organizados em uma
distribui
o perivenular. O fibrinognio escapa dos vasos sanguneos
em volta dos tecidos, onde convertido em fibrina. A deposi
o de
fibrina e, em menor extens
o, o acmulo de clulas T e de moncitos
dentro do espao tecidual extravascular em torno do stio da inje
o
faz com que o tecido fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”).
O endurecimento, que a marca da DTH, detectvel cerca
de 18 horas depois da inje
o do antgeno e atinge o mximo depois
de 24 a 48 horas. Este hiato para o incio do endurecimento palpvel
a raz
o para se designar a resposta como de “tipo tardio”. O
desenvolvimento do endurecimento depois de 24 a 48 horas da
inje
o intradrmica do PPD um indicador clnico amplamente
usado quanto na evidncia de infec
o tuberculosa anterior ou ativa.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
MHC E APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
(Profª Karina Karla)
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) designado para a protena de
membrana das APC responsvel por exibir os antgenos dos microrganismos ligados s clulas, para o
reconhecimento dos linfcitos T. S
o protenas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos, da
a sua complexidade. Abaixo, est
o listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
• Complexo: molcula codificada por vrios genes altamente polimrficos cujos produtos s
o expressos
nas superfcies de uma variedade de clulas.
• Principal: dentre as protenas geradas do MHC, as principais s
o as geradas nas superfcies
celulares- MHC I e MHC II.
• Histocompatibilidade: fun
o de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira fun
o
associada a esta protena, durante transplantes de tecidos.
As molculas do MHC s
o componentes integrais dos ligantes que a maioria das clulas T reconhece,
porque os receptores de antgenos das clulas T s
o realmente especficos para os complexos dos antgenos
peptdicos estranhos e as molculas do prprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC
chamados moléculas do MHC de classe I e moléculas do MHC de classe II, que contm diferentes
antgenos proticos (antgenos extracelulares que sofreram endocitose e antgenos intracelulares citoslicos) e
apresentam peptdeos a diferentes subpopulaes de clulas T – clulas T CD4+ auxiliares e linfcitos T CD8+
citotxicos.
Descoberta do Complexo de Histocompatibilidade
O MHC foi descoberto como um locus gentico cujos produtos eram
responsveis pela rpida rejei
o dos enxertos de tecidos transplantados entre
espcies isognicas de camundongos.
Quando um tecido ou um rg
o, tal como uma rea de pele, enxertado
de um animal para outro, podem seguir-se dois resultados: em alguns casos, a
pele enxertada sobrevive e funciona como uma pele normal. Em outros casos, o
sistema imune destri o enxerto, produzindo uma rejeição. As experincias com
enxertos cutneos mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem
endocruzada s
o mais aceitos, enquanto que os praticados entre animais de
linhagens n
o aparentadas (ou de outras linhagens) s
o rejeitados. Por isso, o
reconhecimento do enxerto como prprio ou estranho um trao hereditrio. Os
genes responsveis por fazer com que um tecido enxertado seja semelhante aos
prprios tecidos foram chamados de genes de histocompatibilidade, e as
diferenas entre estranho e prprio foram atribudas a polomorfismo genticos
entre diferentes alelos de histocompatibilidade.
A regi
o gentica que controlava a rejei
o dos enxertos e continha vrios genes ligados foi designada
ent
o como complexo principal de histocompatibilidade ou MHC (major histocompatibility complex).
Caractersticas e Funes do MHC
Pelas anlises clssicas feitas em animais e no homem, foram deduzidas vrias e importantes
caractersticas dos genes do MHC e dos seus produtos:
Os dois tipos de genes MHC s
o polomrficos, ou seja, os genes de classe I e de classe II, codificam
dois grupos de protenas estruturalmente distintas, porm homlogas.
Os genes MHC s
o os genes mais polimrficos presentes nos genomas de todas as espcies.
Os genes MHC s
o codominantemente expressos em cada indivduo, ou seja, todo indivduo expressa
alelos MHC em ambos os cromossomos que s
o herdados de ambos os pais. Para
o indivduo, isso
maximiza o nmero de molculas do MHC disponvel para ligar peptdeos para apresenta
o s
clulas T.
Quanto as funes gerais, podemos destacar as seguintes:
Rejei
o de tecidos em transplantes;
Apresenta
o de peptdeos prprios (que n
o ativar
o os LT pois estes aprenderam a n
o reagir com
molculas do prprio durante a sua sele
o no timo) e n
o-prprios ao TCR do Linfcito T;
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Indu
o da resposta imune adquirida: depois da apresenta
o pelo MHC ao linfcito T, este ativa o
macrfago para que a prpria APC destrua o microrganismo.
Gentica do MHC Humano: HLA
As molculas do MHC humanas s
o chamadas antgenos leucocitrios humanos (HLA) e s
o
equivalentes s molculas H-2 encontrada nos camundongos durante as experincias. O gene codificante
desta molcula est presente no cromossomo 6.
O MHC humano muito grande (3.500 kb) e complexo, sendo geneticamente organizado da seguinte
ordem:
Genes que transcrevem o MHC de classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
Genes do complemento;
Genes das protenas do choque trmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B);
Genes que transcrevem o MHC de classe I: HLA-B, HLA-C e HLA-A.
Como pode-se observar ent
o, os genes MHC s
o os mais polimrficos do genoma humano. Esses
genes MHC, como j foi dito, s
o expressos de forma co-dominante no indivduo (utilizou parte do gene
materno e parte do gene materno, formando um haplotipo materno e o paterno). Isso significa que mais difcil
haver rejeies de transplantes quando o tecido doado do pai para o filho. J o contrrio n
o verdadeiro:
uma vez que o filho apresenta um segmento gentico n
o-semelhante com o do pai (que o segmento cedido
pela m
e), indesejvel esse transplante.
OBS: Complexo MHC-Peptdeo + TCR: o esquema ao lado
mostra uma molcula do MHC ligando e exibindo um peptdeo e
um receptor de clula T reconhecendo dois resduos polimrficos
da molcula do MHC e um resduo do peptdeo. Quando o MHC
vai ser expresso pelos genes da APC ele j estrategicamente
moldado para a conforma
o espacial do peptdeo a ser
apresentado clula T, a qual tambm deve ter regies
compatveis com a intera
o. Depois dessa apresenta
o, d-se
incio fase efetora da resposta imune adaptativa.
Estrutura das Molculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade
Toda molcula do MHC possui uma fenda especfica ou sulco extracelular de liga
o de peptdeo (na
por
o mais apical) acompanhada por um par de domnios semelhantes imunoglobulina (Ig) e est ancorada
clula pelos domnios transmembrana e citoplasmtico. As molculas de classe I s
o compostas de uma
cadeia polipeptdica no MHC e de uma segunda cadeia n
o codificada no MHC, enquanto que as molculas de
classe II s
o constitudas de at duas cadeias polipeptdicas codificadas do MHC.
Os resduos de aminocidos polimrficos das molculas do MHC est
o localizados na e adjacentes
fenda de liga
o do peptdeo. Os domnios semelhantes Ig n
o polmrficos das molculas do MHC contm
stios de liga
o para as molculas das clulas T CD4 e CD8.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE I (MHC-I)
As molculas de classe I consistem de duas cadeias
polipeptdicas ligadas n
o-covalentemente: uma cadeia-α codificada
no MHC (ou cadeia pesada) e uma subunidade n
o codificada no
MHC, designada β2-microglobulina.
A regi
o da fenda peptdica, que se liga especificamente ao
eptopo, dividida em α1 e α2, sendo ambas as regies mais
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
polimrficas do MHC-I, por ser ela a responsvel por se ligar especificamente seqncia dos aminocidos do
eptopo. J a regi
o α3 e a regi
o β2-microglobulina s
o produzidos por genes estveis, n
o-polimrficos, por
terem apenas a fun
o estrutural de Ig para o MHC. A regi
o α3 apresenta um stio de liga
o para o co-
estimulador CD8.
Uma molcula de classe I completa , por tanto, um heterotrmero consistindo de uma cadeia α, uma
β2-microglobulina e de um peptdeo antignico, sendo que a express
o estvel das molculas de classe I nas
superfcies celulares requer a presena de todos os trs componentes do heterotrmero.
O MHC-I est presente em todas as APCs nucleadas e s
o responsveis por apresentar eptopos aos
linfcitos T CD8+. A clula T citotxico recebe o MHC-I da clula infectada por meio de seu TCR, utilizando o
marcador CD8+ como co-estimulador durante a apresenta
o na regi
o α3 da cadeia α.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II)
Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II
apresenta uma fenda peptdica bem mais ampla e larga. As
molculas do MHC de classe II s
o compostas de duas cadeias
polipeptdicas associadas n
o-covalentemente, uma cadeia α
(geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma
cadeia β. Outra diferena do MHC-I, ambas as cadeias do
MHC-II s
o codificadas por genes MHC polimrficos.
Os segmentos aminoterminais α1 e β1 das cadeias de
classe II interagem para formar a fenda de liga
o peptdica,
que estruturalmente semelhante fenda das molculas de
classe I. Os segmentos α2 e β2 das molculas de classe II, tais
como o α3 e a β2-microglobulina de classe I, s
o enovelados no
domnio de Ig e s
o n
o-polimrficos entre os vrios alelos de
um gene particular de classe II. Uma ala no segmento β2 das
molculas de classe II o stio de liga
o para o CD4. As
extremidades carboxiterminais dos segmentos α2 e β2
continuam em curtas regies de conexes seguidas por
aproximadamente 25 prolongamentos de aminocidos de
resduos hidrofbicos transmembrana.
A molcula de classe II completa um heterodmero consistindo de uma cadeia α, uma cadeia β e um
peptdeo antignico ligado, e a express
o estvel das molculas de classe II nas superfcies celulares requer a
presena de todos os trs componentes do heterodmero.
O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o peptdeo antignico ao linfcito T CD4+ auxiliar. A clula T
auxiliar recebe o MHC-II tambm por meio de seu TCR, e seu grupo de diferencia
o CD4 participa co-
estimulando um segmento da cadeia β2. As clulas que expressam o MHC-II s
o as APCs profissionais
(clssicas): macrfagos, clulas dendrticas e os linfcitos B.
OBS: O macrfago uma clula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus
receptores (PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo,
processam e apresentam apenas um segmento peptdico do antgeno para os linfcitos T.
DIFERENÇAS ENTRE MHC-I E MHC-II
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Apresentao Antignica
Os linfócitos exercem papéis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos protéicos.
Porém, para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma
célula apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de
aminoácidos (epítopo) do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células
fagocíticas de vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a
resposta imune inata. Ao percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam
aos linfócitos a presença desse antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
O linfócito, por si só, não reconhece a configuração espacial do antígeno íntegro. A maioria dos
linfócitos T reconhece somente peptídeos,
enquanto as células B podem reconhecer
especificamente peptídeos, proteínas,
ácidos nucléicos, polisscarídeos, lipídeos e
pequenas substancias químicas. Porém,
as células T reconhecem e respondem aos
antígenos peptídeos estranhos somente
quando os antígenos estão ligados às
superfícies das APCs,
enquanto que as
células B e os anticorpos secretados ligam
antígenos solúveis dos fluidos corporais,
bem como os antígenos das superfícies
celulares.
A APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do
mesmo ao linfócito T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com eficácia este complexo: MHC-
Peptídeo. Lembremo-nos agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsável por ativar a APC por meio de citocinas:
expansão do retículo endoplasmático do MHC, liberação de radicais livres e crescimento da própria APC)
reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotóxico, responsável por efetivar, por meio das perforinas e
granzimas, a destruição do antígeno) reconhece MHC de classe I.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) PROFISSIONAIS
Células dendríticas: sua principal função é capturar e transportar os antígenos para a drenagem nos
linfonodos. É a principal célula apresentadora de antígeno, sendo esta a sua maior
função. As células dendríticas amadurecem para se tornarem eficientes na
apresentação do antígeno. A maturação ocorre em resposta aos produtos
microbianos ou aos sinais omitidos pela célula T ativada. Constituem-se de 1% das
células circulantes no sangue periférico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no
sistema respiratório (porta de entrada para os microorganismos). Capturar e
transportar antígeno para o linfonodo onde estão os linfócitos.
o Função principal: início de respostas das células T aos antígenos protéicos
(instrução).
Macrófagos: células de grandes dimensões responsáveis por processar antígenos
captados na circulação e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfócitos.
Estes linfócitos, após a demonstração antigênica, ativam o macrófago, o qual
comporta-se dos seguintes modos: expressando um maior número de MHCs na
sua membrana; produzindo uma grande concentração de radicais livres para
destruir os antígenos; aumento no número e tamanho de organelas; aumento da
própria célula.
o Função principal: indução e fase efetora das respostas imunes mediadas
pelas células.
Linfócito B: o próprio linfócito B apresenta proteínas específicas em sua
membrana que realizam o englobamento do antígeno, que será processado e
apresentado para os linfócitos T. Vale lembrar que esta célula não fagocita (pois
não projeta pseudópodes), mas endocita o antígeno através de seus receptores de
imunidade inata (PRRs receptores dos padrões moleculares).
o Função principal: apresentação de antígenos às células T CD4+ auxiliares
nas respostas imunes humorais (cognata nas interações células B-células
T).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FUNÇÕES DAS APCs
Endocitose ou fagocitose dos
microrganismos.
Apresentação antigênica para
células efetoras da imunidade
adquirida.
Ativação dessas células
efetoras.
Células dendríticas: fagocitam
o antígeno, processa-o e
apresenta seus fragmentos
para que os linfócitos
destruam o invasor.
Macrófago: fagocita, processa
e apresenta o antígeno e
pode, por si só (através de
estímulos do LT CD4+)
destruir este invasor.
Célula B: endocita o antígeno, apresenta e se diferencia em plasmócito para produzir anticorpos. Esses
anticorpos neutralizam o antígeno.
VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇAO ANTIGÊNICA
As vias de processamento de antígenos convertem os antígenos protéicos derivados do espaço celular
ou do citosol em peptídeos e conduzem peptídeos até as moléculas do MHC para exibi-los aos linfócitos. E
como já sabemos, há duas classes de MHC e, por tanto, duas vias de processamento diferentes:
Via do MHC-II (antígenos protéicos de origem extracelular) Apresenta ao LT CD4+ auxiliar
produz citocinas que ativam a própria APC.
Via do MHC-I (antígenos protéicos com origem já intracelular) Apresenta ao LT CD8+
citotóxico produz citotoxicidade (perforinas e granzimas).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a gera
o
de peptdeos associados aos MHC de classe II a partir de antgenos endocitosados envolve a
degrada
o proteoltica das protenas internalizadas nas vesculas endocticas e a liga
o dos
peptdeos s molculas do MHC de classe II nessas vesculas.
1. Captura de protenas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos
peptdeos associados classe II derivada de antgenos proticos que, por APCs especializados,
s
o capturados e internalizados nos endossomos.
2. Processamento das protenas internalizadas nas vesculas endossmicas e lisossmicas: as
protenas internalizadas s
o degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para
gerar peptdeos, muitos dos quais tm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar
s fendas de liga
o dos peptdeos das molculas do MHC de classe II.
3. Biossntese e transporte das molculas do MHC de classe II para o endossomo: as molculas de
classe II do MHC s
o sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma protena
associada designada cadeia invarivel (Ii), que ocupa as fendas de liga
o de peptdeos das
molculas de classe II recm-sintetizadas. As duas cadeias (α e β) s
o geradas no RE e
associadas essa cadeia invarivel (Ii) com duas funes: (1) proteger a fenda de liga
o do MHC
recm-formado para que nenhuma molcula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a esta
molcula.
4. Associa
o entre os peptdeos processados e as molculas do MHC de classe II nas vesculas: a Ii
removida das molculas do MHC de classe II pela a
o combinada de enzimas proteolticas e da
molcula HLA-DM, e os peptdeos s
o ent
o capazes de ligarem-se s fendas de liga
o de
peptdeos nas molculas de classe II que estiverem disponveis. Pacientes com deficincia de
HLA-DM n
o apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Express
o dos complexos peptdeo–MHC II na superfcie da APC: as molculas do MHC de classe
II s
o estabilizadas pela liga
o aos peptdeos, e os complexos peptdeo-classe II estveis s
o
liberados para a superfcie das APCs, onde s
o exibidos para reconhecimento pelas clulas T
CD4+. Um nmero muito pequeno de complexos peptdeo-MHC s
o capazes de ativar os linfcitos
T especficos. Esses complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas clulas T
CD4+ antgeno-especficas, com o co-receptor CD4 exercendo um papel essencial na liga
o s
regies n
o-polimrficas das molculas de MHC de classe II.
Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os
peptdeos associados classe I do MHC s
o produzidos pela degrada
o proteoltica das protenas
citoslicas, pelo transporte dos peptdeos gerados no RE e pela liga
o s molculas de classe I
recm-sintetizadas. Vale lembrar que toda clula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando
protenas prprias constantemente (sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I
apresenta protenas estranhas, sendo que estas ser
o reconhecidas e desencadear
o uma resposta
imune porque n
o s
o semelhantes quelas com as quais o LT s
o selecionados no timo.
1. Produ
o de protenas antignicas no citosol: os peptdeos que s
o apresentados ligados s
molculas do MHC de classe I s
o derivados de protenas citoslicas (diferentemente do que
acontece na via pr-citada), a maioria das quais sintetizada endogenamente nas clulas
nucleadas infectadas por microrganismos intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degrada
o proteoltica das protenas citoslicas: o mecanismo principal para a gera
o de
peptdeos a partir dos antgenos proticos e citoslicos a protelise pelo proteassomo
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(megacomplexo protico de forma cilndrica com capacidade proteoltica).
Este executa a fun
o
de administra
o interna bsica nas clulas degradando diferentes protenas protoplasmticas.
Portanto, os mecanismos proteolticos que geram antgenos peptdicos s molculas do MHC de
classe I s
o muito diferentes dos mecanismos anteriormente descritos quanto s associaes de
peptdeos s molculas do MHC de classe II. Antes da a
o do proteossomo, os antgenos sofrem
ubiquitiniza
o ( adicionada pequena protena chamada de ubiquitina) para que sejam marcadas
dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo proteossomo.
3. Transporte de peptdeos do citosol para o retculo endoplasmtico: os peptdeos gerados no citosol
s
o translocados por um transportador especial para o RE, onde as molculas do MHC de classe I
recm-sintetizadas est
o disponveis para ligar peptdeos. Nesse momento, h a produ
o do
MHC-I por seus respectivos genes.
4. Reuni
o de complexos peptdeo–MHC I no RE: os peptdeos translocados para o RE ligam-se s
molculas do MHC de classe I que est
o ligadas ao dmero TAP (molculas transportadoras
associadas ao processamento de antgenos). Esses TAPs s
o importantes por transportar os
pequenos peptdeos at a fenda do MHC-I. Os peptdeos transportados dessa maneira para o RE
ligam-se, preferentemente, s molculas MHC de classe I e n
o as de classe II.
OBS: Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno
associado ao MHC de classe I. Em uma clula que carece de
TAP funcional, as molculas de classe I n
o s
o eficientemente
carregadas com peptdeos e s
o degradadas na sua maioria ainda
no RE. Quando um gene TAP funcional transfectado na
linhagem celular, s
o restauradas a uni
o e a express
o do
peptdeo associado s molculas do MHC de classe I. Note-se
que o dmero TAP pode estar ligado s molculas de MHC de
classe I por uma protena ligadora chamada tapasina, que n
o
mostrada na figura ao lado.
5. Express
o de superfcie dos complexos peptdeo–classe I: as molculas do MHC de classe I com o
peptdeo inserido s
o estruturalmente estveis e s
o expressos na superfcie celular. Esses
complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas clulas T CD8+ antgeno-
especficas, com o co-receptor CD8 exercendo um papel essencial na liga
o s regies n
o-
polimrficas das molculas de MHC de classe I.
OBS: Conclui-se, ent
o, definitivamente as seguintes diferenas:
As clulas T CD4+ auxiliares reconhecem os peptdeos ligados s molculas do MHC de classe II,
enquanto que as LT CD8+ reconhecem os peptdeos ligados s molculas de classe I.
As clulas T CD4+ restritas classe II reconhecem os peptdeos derivados principalmente das
protenas extracelulares que s
o internalizadas nas vesculas das APCs, enquanto que as clulas T
CD8+ reconhecem os peptdeos derivados das protenas citoslicas, em geral sintetizadas
endogenamente.
PARTICIPAÇAO DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇÃO DOS LT
Durante a apresenta
o antignica, como j foi discutido, h dois sinais: o sinal 1, que consiste no
contato direito entre o MHC (com peptdeo estranho) e o TCR do linfcito que ir realizar a resposta imune; e o
sinal 2, com o envolvimento dos co-estimuladores, importantes nesse caso para especificar ainda mais a
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
interação entre essas duas células. Indo mais
além, a afinidade dos LTa e LTc com os MHC-II
e MHC-I, respectivamente.
Os co-estimuladores são proteínas
expressas tanto na APC quanto nos LT. Quando
este 2º sinal acontece, os linfócitos T expressam
ainda mais co-estimuladores (em resposta à
interação de citocinas), ficando cada vez mais
excitável e se ativando de maneira mais efetiva.
O CD-28, por exemplo, que é outro marcador dos LT, se liga especificamente aos receptores B7-1 e
B7-2 da APC; o CD-40, este expresso na membrana da APC, se liga ao CD40Ligante presente nos linfócitos T.
Nesse caso, além da ativação da resposta imune pelos linfócitos T, há a indução à diferenciação dos linfócitos
B (que também são APCs) para a produção de anticorpos.
OBS: Co-adjuvantes são substancias que podem ser administradas no indivíduo para que haja uma maior
expressão dos co-estimuladores dos linfócitos, aumentando exponencialmente a eficiência da resposta imune
realizada por estas células. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, são administradas com cápsulas de
bactérias e co-adjuvantes, aumentando a eficácia da reposta imune.
FUNÇÕES EFETORAS DOS LT
Depois que ocorre a captura do antígeno pelas APCs, processamento e apresetanção, os linfócitos T
são induzidos à ativação (fase efetora), realizando então as seguintes funções:
Se o macrófago apresentar o antígeno
extracelular ao LTa, ocorrerá a sua
ativação por meio de citocinas
produzidas pelo LTa CD4+, o que
fazem com que esta APC cresça em
tamanho e em funcionalidade para dar
conta desse antígeno.
Quando o LB é o responsável pela
apresentação do antígeno
extracelular, o LTa CD4+ ativa esta
célula para produzir anticorpos, sendo
estes os responsáveis pela
opsonização e neutralização dos
antígenos.
Se a APC apresentar o antígeno
intracelular ao LTc CD8+, este se
encarregará pela produção de
citocinas (perforinas e granzimas) para
gerar a apoptose (deleção) desta
célula.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
(Profª Karina Carla)
J sabemos que, na resposta humoral, os linfcitos B tm uma participa
o essencial, pois s
o eles
que, quanto ativados, se diferenciam em plasmcitos e produzem anticorpos. Sabemos tambm que a fun
o
fisiolgica dos anticorpos neutralizar e eliminar os antgenos que induziram sua forma
o. O sistema imune
humoral s possui a capacidade de responder a diferentes tipos de antgenos por meio da produ
o de
diferentes classes de anticorpos.
Progenitor
Linfóide
Pro B
Precoce
Pro B
Tardia
Pré B B
Imatura
B
madura
CD10 (LLA)
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII
CD38 CD38 CD38 CD38
CD40 CD40 CD40 CD40 CD40
CD20 CD20 CD20
CD21 CD21 CD21
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula ssea, com a presena da precursora Steam cell, tem-se a origem e matura
o dos
linfcitos B: esta steam cell dar origem a duas linhagens: a linhagem mielide e linfide. Esta linhagem linfide
dar origem aos LB, LT e clulas NK. A designa
o dos LB assim dada devido a sua origem e matura
o ser
realizada em nvel de medula ssea.
O progenitor linfóide uma clula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
matura
o das clulas B, marcadores especficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes est
o ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferencia
o para a clula B. Em leucemias, comum a presena de clulas CD10 no
plasma, o que caracteriza a presena de clulas imaturas na corrente sangunea.
O progenitor linfide ent
o passa para um outro estgio de evolu
o, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira clula. Esta
se diferencia do pro B tardio apenas por uma quest
o de tempo, e n
o por marcadores fenotpicos.
O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo
praticamente uma clula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presena do marcador CD38.
Ao passo que o Pr B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Célula B imatura.
Quando esta clula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e s imunoglobulinas α e
β), entrar
o na
composi
o do marcador prprio do LB – o BCR – diz-se que a clula B imatura evoluiu para a Célula B madura,
que j pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a antgenos.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Teoria da Seleo Clonal (Expanso Clonal)
Os linfócitos, de uma forma geral, devido a
presença de seus marcadores típicos (o BCR para
os LB e o TCR para os LT), são células altamente
capacitadas em reconhecer peptídeos, sendo
justificada esta capacidade pela teoria da seleção
clonal: existe um clone de linfócitos responsável
por pinçar determinadas seqüencias de
aminoácidos antigênicos e se proliferar. Isso
acontece devido à grande variedade (ou clone) de
conformações espaciais apresentadas pelas
fendas dos receptores dos linfócitos (BCR e TCR).
Este variado repertório de receptores é de
extrema importância para a especificidade da
resposta imune humoral, uma vez que, por meio
deles, os linfócitos serão capazes de reconhecer
qualquer tipo de aminoácido antigênico.
A expansão clonal é, portanto, a
proliferação de linfócitos que reconheceram uma
determinada seqüência de aminoácidos e serão
responsáveis de responder apenas a ela e, para
cada seqüência estranha de aminoácidos, haverá
uma expansão clonal específica.
Fases da Resposta Imune Humoral
As respostas imunes humorais,
iniciadas nos órgãos linfóides periféricos
(como o baço ou linfonodos), apresentam
uma participação bastante significante do
LB.
O processo de ativação das células
B e a geração de células produtoras de
anticorpos consiste de distintas fases
seqüenciais. A fase de reconhecimento é
iniciada pela interação dos antígenos com
um pequeno número de linfócitos B
maduros expressando IgM e IgD
específicas para cada antígeno. Os
linfócitos B maduros responsivos a
antígenos desenvolvem-se na medula
óssea antes da estimulação antigênica. Essas células entram nos tecidos linfóides periféricos, que são os sítios
de interação com os antígenos estranhos. O antígeno, via APC, liga-se à IgM e à IgD de membrana nas células
B específicas (ou por meio da ativação de sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativação. A
ativação da célula B consiste de uma série de respostas que induzem a proliferação, resultando na expansão
clonal das células, e em diferenciação, resultando na produção de células efetoras que secretam anticorpos
ativamente e células B de memória.
A função dos plasmócitos oriundos da diferenciação dos LB são responsáveis, então, por produzir e
secretar anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um
amadurecimento da afinidade; produção de células de memória (células que não secretaram anticorpos).
OBS: Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de memória: ou o LB é efetor ou é
de memória.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Receptor da clula B (BCR)
A ativa
o dos linfcitos B antgeno-especficos iniciada pelo contato
do antgeno com as molculas Ig de membrana, que s
o os receptores de
antgenos das clulas B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na
superfcie das clulas B maduras est
o associadas a molculas invariveis de
Igα e Igβ, que contm ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motif =
motivos de ativa
o de imunoreceptores baseado em tirosina) nas suas caudas
citoplasmticas e que medeiam as funes citoplasmticas de sinaliza
o.
Esses pequenos complexos transmembranares (o Igα e o Igβ)
associados ao BCR s
o os reais transdutores de sinal para as regies mais
internas da clula: o BCR reconhece o antgeno, interage com estes pequenos
complexos e eles, por sua vez, transduzem o sinal transmembranamente por
meio das ITAMs, domnios ancorados na cauda citoplasmtica das Igα e Igβ. A
Igα e a Igβ s s
o capazes de transduzirem o sinal devido a presena de uma
cauda citoplasmtica considervel, diferentemente da BCR (Lis, Val, Lis).
Os receptores de antgenos dos LB exercem dois papis
importantssimos na ativa
o da clula B: (1) a agrega
o de receptores
induzida pelo antgeno libera sinais bioqumicos para as clulas B, que d
o incio ao processo de ativa
o; (2)
o receptor liga-se ao antgeno e o internaliza nas vesculas endossmicas, e, se uma protena, o antgeno
ser degradado em peptdeos a serem apresentados na superfcie da clula B para reconhecimento pelas
clulas T auxiliares.
Transduo de Sinal pelo Complexo Receptor de Antgeno do Linfcito B
Estudaremos agora o
mecanismo pelo qual o complexo
antgeno-receptor de linfcito B se
torna capaz de ativar esta clula.
O receptor de antgenos da
clula B (BCR) libera sinais de
ativa
o para a clula quando duas
ou mais molculas receptoras s
o
postas em conjunto ou estabelecem
uma liga
o cruzada por antgenos
multivalentes.
A IgM e a IgD de
membrana, que s
o os receptores
de LB em repouso, possuem curtas
caudas citoplasmticas consistindo
de apenas trs aminocidos (lisina,
valina e lisina). Essas caudas s
o
pequenas demais para a
transdu
o de sinais gerados pela
agrega
o da Ig. Os sinais
mediados pela Ig s
o realmente
transduzidos por duas outras
molculas, designadas Igα e Igβ
que s
o ligadas n
o
covalentemente Ig de membrana.
Desse modo, Igα e Igβ exercem nas clulas B as mesmas funes que as protenas CD3 e ζ (zeta) tm
nos linfcitos T (o que veremos no prximo captulo).
Os domnios citoplasmticos da Igα e Igβ contm motivos ricos em tirosinas (j conhecidos por ns e
chamados de ITAMs), que tambm s
o encontrados nas protenas CD3 e ζ e s
o necessrios para a
transdu
o de sinais. A liga
o cruzada da Ig de membrana mantm vrios ITAMs em proximidade, e este fato
desencadeia subseqentes eventos de sinaliza
o.
Minutos aps a liga
o cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Igα e Igβ fosforilada,
provavelmente pela a
o das proteínas tirosina-quinases da famlia Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que s
o
associadas ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transdu
o de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em
seguida, via seus domnios Src de homologia-2 (SH2) aos resduos de fosfotirosina da Igα e da Igβ
(equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk ativada somente quando fosforilada em um resduo de tirosina em
particular; esta fosforila
o pode ser catalisada por quinases associadas ao receptor de antgenos da clula B
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(como o caso da prpria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, fosforilados pelas protenas tirosina-quinases, est
o
ativados e s
o capazes agora de desencadear uma srie de sinais que recrutam novas protenas tirosina-
quinases clssicas na ativa
o do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da clula B, por sua vez, ativam vrias
molculas de sinaliza
o consecutivamente. Uma dessas ativaes a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que
degrada bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3
mobiliza o Ca2+ inico das reservas intracelulares, induzindo uma rpida eleva
o de Ca2+ citoplasmtico, que
poder ser ainda aumentado pelo influxo deste mesmo on originrio do meio extracelular. Outra ativa
o que
ocorre concomitantemente a pr-citada, a ativa
o da Grb-2Sos, responsvel pela produ
o de outros
intermedirios bioqumicos (MAP-quinases) indispensveis para a transdu
o do sinal. H tambm a ativa
o
da SLP-65, protena adaptadora que, quando ativada, responsvel por ativar cada vez mais protenas
transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de comunicaes que, mesmo
localizadas rente membrana plasmtica, ser
o responsveis por atingir o ncleo da clula por meio de
fatores de transcri
o, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinaliza
o finalmente ativam os fatores de transcrio (NF-κB, NFAT e AP-1) que
induzem a express
o de genes cujos produtos s
o necessrios para a ativa
o funcional das clulas B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVAO DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO
A ativa
o das clulas B requer, alm do contato com o
antgeno, a emiss
o de um segundo sinal, que pode ser fornecido
pelas protenas do complemento. Um produto de degrada
o do
complemento liga-se ao receptor do complemento tipo 2 (CR2) das
clulas B e serve como importante segundo sinal para ativa
o do
LB. O CR2 um receptor para a protena C3d do complemento,
que gerada pela protelise do componente principal do
complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e antgeno liga-
se s clulas B, com a membrana Ig reconhecendo o antgeno e o
CR2 reconhecendo o C3d ligado. O CR2 expresso nas clulas B
maduras como um complexo composto de trs protenas integrais
de membrana (CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-
receptor (co-estimuladoes) da clula.
A liga
o do C3d ao receptor do complemento da clula B
recruta o CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmtica do CD19
(que tambm apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada
pelas protenas tirosina-quinase associadas ao complexo receptor
de antgenos das clulas B. Essa fosforila
o ativa outra protena, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das vias
de sinaliza
o iniciadas pela liga
o do antgeno Ig de membrana, e a resposta da clula B grandemente
facilitada.
CONSEQUNCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZAO PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANT
GENOS DOS
LB
Os eventos celulares iniciais, que s
o induzidos pela liga
o cruzada do complexo receptor da clula B
mediada pelo antgeno, preparam as clulas B para a subseqente prolifera
o e diferencia
o. Esses eventos
s
o:
Entrada de clulas, previamente em repouso, no estgio G1 do ciclo celular;
Aumento de tamanho da clula, do RNA citoplasmtico e da biossntese de organelas;
Favorecimento da sobrevivncia dos LB como resultado da indu
o de vrios genes antiapoptcos;
Aumento da express
o das molculas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86
(B7-2) e mais tarde o B7-1.
Aumento da express
o dos receptores para diversas citocinas derivadas das clulas T, que capacitam
os linfcitos B antgeno-especficos a responderem s clulas T auxiliares.
Eventos da Resposta Imune Humoral para Antgenos Proticos (TD)
A resposta de anticorpo aos antgenos proticos requer o reconhecimento do antgenos pelas clulas
T auxiliares e a coopera
o entre os linfcitos B antgeno-especficos e os LT. Quando o antgeno apresenta
uma natureza de carboidrato ou lipdica, o LB pode resolver por si s, mas quando se tratar de antgenos
proticos, deve haver uma resposta mais qualificada, sendo necessria a intera
o LB e LT auxiliar (sendo
este o responsvel por ativar o LB).
A intera
o das clulas T com os linfcitos B envolve seqencialmente a apresenta
o do antgeno aos
LT auxiliares diferenciados, ativa
o dos mesmos e express
o das molculas de membrana e secretadas
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
pelos LT auxiliares que se ligam aos LB. O resultado final
é a estimulação da expansão clonal das células B, troca
de isótipos, maturação da afinidade e diferenciação em
células B de memória.
No folículo primário dos linfonodos (porção onde
se concentra mais LB), o LB reconhece peptídeos
ancorados na superfície do antígeno. Fora do folículo
(região onde se concentra mais LT), o LT auxiliar é
apresentado ao mesmo peptídeo por uma APC. Depois
dessas apresentações, acontece uma interação entre as
células T e B nos limites entre os folículos linfóides e as
zonas de LT. Após essa interação, o LB se torna capaz
de se diferenciar em plasmócito e de produzir Ig,
terminando assim, os eventos iniciais.
Na fase mais tardia, que acontece dentro do folículo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento
de afinidade do anticorpo.
Os eventos seqüenciais nas interações células B-T e os mecanismos pelos quais as células T
auxiliares estimulam os linfócitos B são os que seguem:
Interação LTa x LB (1ª etapa): os
linfócitos B antígeno-específicos
ligam o antígeno nativo às moléculas
de Ig de membrana, interiorizam e
processam o antígeno nas vesícula
endossômicas e apresentam
fragmentos peptídicos do antígeno
associados às moléculas do MHC de
classe II nas suas superfícies.
Assim, as próprias células B
funcionam como APCs. Isso
acontece para o LT produza
citocinas que induzem a proliferação
dos LB. Dessa forma, os dois
linfócitos cooperantes reconhecem o
diferentes epítopos do mesmo
complexo antigênico.
o Participação dos Co-estimuladores: a ligação do antígeno à Ig de membrana favorece a
expressão dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfócito B para ativar as
células T. Os principais co-estimuladores que são expressos nas células B ativadas são o B7-2
e B7-1, ambos ligando-se ao CD28 na células T. As células T auxiliares podem então
reconhecer os complexos peptídeo-MHC (sinal 1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que
ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo assim estimuladas para executar a sua
função efetora, que é a de promover o crescimento e diferenciação do LB.
Diferenciação de células B em células secretoras
de anticorpos (2ª Etapa): os anticorpos secretados
são as moléculas efetoras da imunidade humoral, e a
diferenciação das células B, desde o reconhecimento
do antígeno até a condição de célula efetora, envolve
uma mudança na expressão da Ig de membrana para
a forma secretada. As moléculas de Ig de membrana
e as secretadas diferem no seu carboxiterminal. A
transição da Ig de membrana para a Ig secretada
reflete uma mudança no processamento do RNAm da
cadeia pesada. O que acontece é uma não expressão
da seqüência TM (transmembranar) do gene produtor
das Ig. Uma vez carente da sua porção hidrofóbica
transmembranar, o anticorpo passa de uma forma
membranar para uma forma secretora.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o
CD40 e com as citocinas, algumas clulas B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo
de troca de isotipos (classe) das cadeias pesadas, induzindo a produ
o de anticorpos com cadeias
pesadas de diferentes classes, tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40
induzem a troca de isotipos n
o est
o bem definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de
isotipos das cadeias pesadas s
o constitudas de diferentes subpopulaes de clulas T auxiliares que
s
o geradas em resposta a distintos tipos de microrganismos. Para que haja altera
o no isotipo
mediante citocinas (e natureza do antgeno), deve haver uma altera
o na cadeia pesada (Fc),
ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um segmento do gene VDJ
rearranjado recombina-se com um gene da regi
o C e o DNA interposto deletado.
Resposta Primria x Resposta Secundria
Primeiramente, na resposta primria, h
uma grande produ
o de IgM, o qual vai sendo
gradativamente trocado por IgG, sendo
predominante da resposta secundria. Isso acontece
porque na resposta primria h uma secre
o basal
de IgM. J na resposta secundria, devido ao
grande nmero de clulas de memria que reagiram
mas n
o secretaram anticorpos durante a resposta
imune, h uma grande produ
o de IgG por estas
clulas.
Eventos Tardios da Resposta Imune Dependente de Clulas T
Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de clulas T auxiliar, incluindo a matura
o
da afinidade e a gera
o de clulas B de memria, ocorrem nos centros germinativos dos rg
os linfides. O
centro
germinativo uma regi
o levemente corada no folculo determinada por uma regi
o em que h grande
prolifera
o de LB. O tempo de duplica
o dessas clulas B em proliferaa no centro germinativo estimado
em 6 a 12 horas, de modo que dentro de 5 dias um nico linfcito poder dar origem a uma prognio de quase
5000.
A forma
o dos centros germinativos depende da presena de clulas T auxiliares e das interaes
CD40 com o CD40L, e por isso observada apenas nas respostas de anticorpo aos antgenos proticos
dependentes de clulas T auxiliares.
Nessa fase tardia, acontece dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral:
Maturação da afinidade dos anticorpos: ocorre
mutaes somticas nos genes da Ig e sele
o de
clulas de alta afinidade. Esta matura
o o
processo que induz o aumento da afinidade dos
anticorpos para um antgeno particular medida que
a resposta humoral T-dependente progride e
resultado da muta
o somtica dos genes de Ig,
seguida da sobrevivncia seletiva de clulas B que
est
o produzindo anticorpos com a mais alta
afinidade.
Geração de células B de memória e respostas
imunes humorais secundárias: algumas das
clulas B ativadas por antgenos n
o se desenvolvem
em clula secretoras de anticorpos. Em vez disso,
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos
perodos aparentemente sem estimula
o antignica,
formando as células de memória. possvel dizer
que as clulas de memria sejam continuamente
geradas e mantidas por um baixo nvel de
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
estimulação pelos antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas foliculares durante meses ou
anos.
Resposta de Anticorpos para Antgenos T-Independentes
Todos os mecanismos estudados neste capítulo até agora se tratava de respostas a antígenos
dependentes de células T, sendo estes antígenos de natureza protéica. Porém, muitos antígenos não
protéicos, tais como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T
auxiliares, esses antígenos são designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrário das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que são produzidos na ausência das
células T auxiliares são em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de
isotipos para alguns subtipos de IgG, e têm pouca memória nas situações experimentais.
A resposta aos antígenos protéicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de
natureza não-protéica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruílos. Os mais
importantes antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucléicos.
Ag TIMO DEPENDENTE Ag TIMO INDEPENDENTE
NATUREZA QUIMICA Proteínas Polissacarídeos , Glicolipídios
MUDANÇA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE, IgA) POUCO (IgM)
MATURAÇAO DA
AFINIDADE
SIM POUCO
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
(Profª Karina Carla)
Da mesma forma que acontece com a clula B, os linfcitos T tambm participam da resposta imune,
seja ela humoral ou celular. A ativa
o e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas clulas
T s
o desencadeadas pelo reconhecimento do antgeno especfico pelos LT.
Estgio de Maturao do Linfcito T
Assim como os LB, o LT oriundo da linhagem linfide originada a partir de uma stem cell, presente na
medula ssea, que apresenta marcadores fenotpicos prprios que a caracterizam como uma clula
imatura e indiferenciada: presena do CD44 e ausncia do CD25.
Em um prximo passo do desenvolvimento, j no timo, h um ganho do CD25, diferenciando-se na
chamada Célula Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a clula
apresenta CD25 (que um receptor de IL-2, principal citocina de ativa
o de LT), significa dizer que esta
se encontra no timo.
No timo, inicia a express
o das molculas co-estimuladoras nessas clulas (que eram previamente “duplo
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse
carter duplo positivo determina a sua semi-matura
o. Nesta fase, h o incio da express
o do TCR e do
CD3.
Em seguida, com os processos de sele
o
positiva e negativa do timo, h a perda de um
dos grupos de diferencia
o do LT, tornando-o
LT uno-positivo ou Linfócito T imaturo (LT
citotxico: CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-
CD4+).
No momento em que o LT imaturo cai na
corrente sangunea, ele sofre sua matura
o
final, tornando-se Linfócito T maduro. Estando
maduro, j como LTc ou LTa, estas clulas
seguem na corrente sangunea. A ativa
o
destas clulas necessita somente do
reconhecimento dos complexos peptdeo-MHC
pelo receptor da clula T (TCRαβ ou TCRγδ,
sendo o primeiro mais comum) e as interaes
das molculas acessrias das clulas T com
seus ligantes nas APCs.
OBS: A matura
o dos timcitos (LT) pode ser seguida de alteraes na express
o dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a anlise de fluxo citomtrico (FACS)
de duas cores do timcito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente flurocromo. As porcentagens de todos os timcitos que
contriburam para cada popula
o principal s
o mostradas nos quatro quadrantes e as
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
porcentagens das subpopulaes s
o indicadas nos colchetes. A subsrie menos madura a das clulas CD4-
CD8- (duplo negativas). Esses timcitos amadurecem em CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a
popula
o mais numerosa do timo, e essas clulas amadurecem em clulas CD4+CD8- uno-positivas ou em
CD4-CD8+.
Receptores e Co-Estimuladores dos Linfcitos
TCR: sintetizado por genes altamente polimrficos. O TCR
responsvel pelo reconhecimento do antgeno restrito ao MHC.
CD3: molcula que caracteriza os LT e est ligada n
o-
covalentemente ao TCR. Compe o complexo TCR juntamente a
cadeia ζ e TCR e particpa da transdu
o do sinal.
Cadeia ζ (zeta): tambm est ligada ao TCR, assim como o CD3, por
meio de uma ponte de dissulfeto. Tambm responsvel em parte
pelos eventos bioqumicos que induzem a ativa
o funcional dos LT.
CD4/CD8: s
o co-receptores envolvidos na ativa
o de clulas T
restritas ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
CD28: co-estimulador de membrana que transduz sinais que
funcionam em conjunto com os sinais liberados pelo complexo TCR
para ativar as clulas T virgens.
Integrinas: s
o protenas heterodimricas expressas nos leuccitos,
cujos domnios citoplasmticos ligam-se com o citoesqueleto da outra
clula que compe a sinapse imunolgica, aumentando assim a
dura
o do tempo de intera
o.
Ativao de LT Virgem e LT Efetor
Aps ser produzida na medula, amadurecida no timo
e chegar aos tecidos perifricos e linfonodos, a clula T
virgem encontra-se pronta e com os marcadores adequados
para ativar-se por meio da intera
o com antgenos. Para
isso, a APC, aps captar e processar o antgeno, realiza a
apresentao antignica, via MHC-peptdeo, apresenta e
ativa o LT. Essa apresenta
o deve ter o mximo de eficcia
possvel, uma vez que o LT ainda virgem. Para tanto, a
APC mais qualificada para esta tarefa a clula dendrtica
que, de fato, realiza esse papel.
Aps este processo de apresenta
o e ativa
o no
linfonodo, o LT ativo deve migrar para os possveis focos de
infec
o por este antgeno e sofre outra
apresenta
o ao agente invasor, mas esta
apresenta
o n
o necessita ser t
o eficaz,
podendo ser realizada por qualquer tipo de APC
(macrfago, clula dendrtica ou LB), ativando
ainda mais
o LT o qual exercer a sua fun
o
efetora.
O fato do LT estar ativo, faz com que
ele possa seguir duas funes distintas: (1) agir
e realizar a sua fun
o citotxica (LT CD8+) ou
sua fun
o auxiliar e ativadora de LB e
macrfagos (LT CD4+); (2) reconhecer e
diferenciar-se em clulas de memria para que,
na prxima infec
o por este antgeno, haja
uma resposta de forma mais rpida e eficaz.
Na ativa
o da clula T, h uma
transdu
o do sinal que tem como uma de suas
respostas efetoras, uma maior express
o do
CD25, receptor de IL-2 (esta citocina tambm
passar a ser produzida pelo prprio LT). Isso gera, cada vez mas, uma maior e mais eficaz ativa
o desses
linfcitos T, desencadeando uma expanso clonal, para uma resposta mais eficaz contra o agente invasor.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
PAPAEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇAO DOS LT
A prolifera
o e diferencia
o das clulas T requer sinais que as molculas co-estimuladoras enviam
para as APCs, alm dos sinais induzidos pelo antgeno. H, como j vimos, um mecanismo envolvendo dois
sinais: (1) o primeiro sinal expedido pelo MHC-peptdeo e TCR (e ao co-receptor CD4 ou CD8), culminando
no sinal 1; (2); o segundo sinal para a ativa
o da clula T fornecido por molculas chamadas co-
estimuladoras, porque funcionam em conjunto com o antgeno para estimular as clulas.
A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativa
o da clula T envolve o CD28, uma molcula
de superfcie das clulas que se liga s molculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas
nas APCs ativadas. O CD28 libera sinais que facilitam muitas respostas das clulas T ao antgeno, incluindo a
sobrevivncia da clula, a produ
o de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma clula que o
produziu via CD25), e a diferencia
o das clulas T virgens em clula efetoras.
Quando o LT ativado, h a express
o de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que j estava expresso
na APC. Quando ocorre a intera
o
do CD40-CD40L, h um sinal para a
APC para que ela expresse mais co-
estimuladores, como o B7, que
interage com o CD28 pr-existente no
LT, aumentando ainda mais a
intera
o na sinapse imunolgica.
Este conjunto de interaes, somado
secre
o de IL-2 e citocinas (que
ativam ainda mais o LT), o
suficiente para a ativa
o extrema e
efetiva das clulas T.
Transduo de Sinal na Ativao dos LT
A transdu
o de sinais pelo TCR estabelece a rela
o entre o antgeno e as repostas funcionais. O
reconhecimento do antgeno inicia uma seqncia de sinais bioqumicos nas clulas T que resultam na
ativa
o transcricional de genes especficos e a entrada das clulas no ciclo celular.
A resposta celular das clulas T aos antgenos consiste de distintos estgios: eventos de membrana,
que ocorrem dentro de segundos aps o reconhecimento do antgeno; vias de transdu
o de sinais
citoplasmticas, que s
o ativadas dentro de minutos; e transcri
o de novos genes, que detectvel dentro de
algumas horas.
Inicialmente, h a apresenta
o
antignica: MHC-peptdeo-TCR. O CD4/CD8,
por sua vez, liga-se a uma regi
o especfica
n
o-polimrficas do MHC da APC por sua
extremidade extra-citoslica, ao passo em que
a sua extremidade citoslica (cauda) apresenta
uma protena tirosina-quinase (representada na
figura pela Lck, da famlia da Src). Esta Lck
colocada ent
o na proximidade dos ITAMs nas
cadeias CD3 e da ζ, fosforilando as tirosinas
desses ITAMs.
A tirosina fosforilada das ITAMs na
cadeia ζ torna-se local de ancoramento
especfico para uma tirosina quinase chamada
de ZAP-70 (semelhante ao Syk os LB), uma
protena tirosina-quinase diferente da famlia da
Src. Esta ZAP-70 contm dois domnios
conservados, designados como domnios Src
de homologia-2 (SH2), que podem se ligar s
fosfotirosinas. Cada ITAM da cadeia ζ deve
possuir pelo menos dois resduos de tirosina
fosforilada para servir de doca para uma
molcula de ZAP-70. Ao sofrer intera
o por
estes resduos fosforilados, a ZAP-70 se fosforila e adquire sua prpria atividade de tirosina-quinase e ent
o
capaz de atuar sobre um certo nmero de molculas citoplasmticas sinalizadoras. Dentre elas, a ZAP-70 ativa
fosforilando duas protenas adaptadoras que servir
o como chave para vrias outras cascatas de sinalizaes
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
dentro da ativa
o dos LT: a LAT e a SLP-76. D
o-se incio, ent
o, as cascatas bioqumicas intermedirias
para a produ
o dos fatores de transcri
o:
Vias da protena quinase Cγ (PKCγ): a sinaliza
o do TCR induz a ativa
o da isoforma γ1 da enzima
fosfolipase C (PLCγ1), e os produtos da hidrlise dos lipdeos de membrana mediada pela PLCγ1
ativam enzimas que geram fatores de transcri
o adicionais nas clulas T. Dentre os produtos finais,
temos o IP3 (que produz um rpido aumento do Ca2+ citoslico livre, dentro de minutos de ativa
o de
ativa
o do LT) e o DAG (segundo produto da degrada
o do PIP2, ativa a enzima PKC, que tambm
participa na gera
o de fatores de transcri
o ativos).
Via das MAP-quinases: tambm denominada da via de sinaliza
o Ras e Rac nos linfcitos T. Esta
via nas clulas T ativada depois da liga
o da protena Ras s molculas adaptadoras que foram
fosforiladas pela agrega
o do TCR, e a ativa
o de Ras finalmente leva ativa
o dos fatores de
transcri
o.
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAÇAO DO LT
A protena adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente,
a Grb-2, segunda protena adaptadora presente na cascata da
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma
protena Sos, responsvel por trocar uma molcula inativa
(Ras•GDP) em uma molcula ativa (Ras•GTP). A Ras, uma vez
ativa (na forma de Ras•GTP), atua em outras protenas que
entram no ncleo e atuam em fatores de transcri
o.
O Ras•GTP age, indiretamente, sobre a protena ERK
citoslica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar
no ncleo da clula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar
outra protena denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK
entra no ncleo da clula e ter e fun
o de atuar diretamente
sobre o gene da protena Fos. Esta Fos, quando transcrita,
compe (juntamente a protena Jun, oriunda da cascata da
Rac•GTP) o fator de transcri
o chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com outros fatores de transcri
o
(NFAT e NF-κB, associados a Via da PKCγ) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: FATORES DE
TRANSCRIO NA ATIVAAO DO LT).
VIA DA PLC NA ATIVAÇÃO DE LT
A protena adaptadora LAT recruta
protenas citoslicas para suas redondezas no
intuito de dar incio a esta via de ativa
o por
meio da PLC. Inclusive esta, a PLCγ1,
recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela
LAT quanto pela ZAP-70) e ativada.
Uma vez ativa, a PLCγ (como o prprio
nome j indica: fosfo-lipase C) quebra lipdios
PIP2 (bifosfato inositol) da prpria membrana
plasmtica, gerando como subprodutos o IP3
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol).
O IP3, depois de se dirigir ao citoplasma,
responsvel por ativar o retculo
endoplasmtico celulares e faz-lo liberar
ons Ca2+, aumentando a concentra
o
desse on no meio citoslico, importante
para a ativa
o da clula.
O DAG lipoflico, permanecendo na membrana lipdica, para ativar a PKC. O DAG capaz de ativar a
PKC quando se liga ao Ca2+ citoplasmtico, o que demonstra a importncia da intera
o dessas duas
vias. Quando o PKC est ativo, torna-se responsvel pela estimula
o de outras vias (como as que
foram vistas previamente) que, em conjunto, auxiliam na ativa
o do LT.
Esta via da PLC de extrema importncia para a sntese dos fatores de transcri
o NFAT e NF-κB,
responsveis por formarem um complexo com o AP-1 (que j foi estudado anteriormente) para a forma
o do
fator
de transcri
o da IL-2.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FATORES DE TRANSCRIO NA ATIVAAO DO LT
Via AP-1: como vimos previamente, a AP-1 produzida por meio da via das MAP-quinases.
Via NF-κB: Existe uma protena citoslica
inativa chamada de iNF-κB (κ=kappa), sendo
constituda de um trade: o IκB (inibidor de
κB+NF-κB). Com a a
o de uma PKC, que
fosforila o inibidor da κB, a NF-κB torna-se
capaz de se desprender de seu inibidor e se
tornar ativo. Dessa forma, o NF-κB capaz
de atravessar a membrana nuclear e
alcanar o ncleo para tambm constituir
(juntamente ao AP-1) o fator de transcri
o
da IL-2, responsvel pela ativa
o efetiva do
LT.
Via NFAT: por esta via, h a forma
o do
NFAT, o terceiro fator de transcri
o da IL-2.
A protena citoplasmtica NFAT encontra-se
inativa quando fosforilada. Com isso, ela
deve ser desfosforilada pela enzima
calcineurina (que ativa quando associada
ao complexo Ca2+-Calmodulina) formando a
NFAT ativa. Esta capaz de penetrar no
ncleo do LT, se unir ao AP-1 e ao NF-κB,
para constituir o fator de transcri
o do IL-2.
A maioria dos medicamentos
imunossupressores atua inibindo esta via
(inativando a a
o desfosforiladora da calcineurina).
OBS: A trade de transcri
o da IL-2 composta:
NF-κB + NFAT + AP-1 (Fos e Jun)
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
VACINAS E SOROS
(Profª Karina Carla)
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja,
geneticamente herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua fun
o protetora n
o
especfica); (2) imunidade adquirida (induzida e especfica).
Porm, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade
ativa, as clulas do indivduo s
o ativadas pelos microrganismos, ocorrendo prolifera
o de clones especficos
de linfcitos T e B, que s
o mantidos no organismo, durante anos, como clulas de memria. Na imunidade
passiva, as clulas do indivduo n
o s
o ativadas, mas os produtos da ativa
o dos LB, ou seja, os anticorpos,
s
o recebidos prontos.
A aquisi
o da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida,quando os anticorpos da classe
IgG passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criana tem apenas capacidade de,
ativamente, produzir IgM (sendo que este n
o apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas
formas:
Ativa, pelo uso de vacinas, que s
o formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da
infec
o, o que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu prprio mecanismo de
defesa (como a produ
o de clulas de memria para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, especficos ou n
o.
Vacinas
Por meio das vacinas, aplica-se o patgeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativar seu
sistema imunolgico, passando a produzir clulas de memria que v
o previnir uma futura infec
o desse
patgeno. Baseia-se, portanto, em um mecanismos de preven
o.
As vacinas (cujo nome advm de vaccinia, o agente infeccioso da varola bovina, que, quando
injectado no organismo humano, proporciona imunidade varola no ser humano) s
o substncias, como
protenas, toxinas, partes de bactrias ou vrus, ou mesmo vrus e bactrias inteiros, atenuados ou mortos, que
ao serem introduzidas no organismo de um animal, suscitam uma rea
o do sistema imunolgico semelhante
que ocorreria no caso de uma infec
o por um determinado agente patognico, desencadeando a produ
o de
anticorpos que acabam por tornar o organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e s
doenas por ele provocadas).
S
o, geralmente, produzidas a partir de agentes patognicos (vrus ou bactrias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substncias, fazemos com que o corpo
combata o agente levando estimula
o a sntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, alm de
desenvolver a chamada memria imunolgica, tornando mais fcil o reconhecimento do agente patognico em
futuras infeces e aumentando a eficincia do sistema imune em combat-lo. Quando o corpo atacado por
algum agente patognico o organismo encontra-se protegido.
HISTÓRICO
430 a.C.: o historiador Tucdides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste
bubnica, causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infec
o fatal.
2 mil anos depois, no final do sculo XVII: a idia da imuniza
o artificial comeou a se delinear,
resultando numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
1720 – Variola
o: preven
o da varola em indivduos por meio do uso de secrees oriundas das
pstulas de pacientes acometidos pela doena, porm de maneira branda.
1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variola
o pelo contato com o material proveniente de
indivduos com uma forma mais branda da doena.
1796: O mdico ingls Edward Jenner, observando ordenhadeiras, aps o contato com a varola bovina
(cowpox-vacnia), ficavam protegidas da varola humana (smallpox), iniciando uma prtica que um
sculo mais tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra
a varola, foi, de fato, Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas
iguais s provocadas pela varola no corpo de humanos. Os animais tinham uma vers
o mais leve da
doena, a varola bovina. Ao observar que as moas responsveis pela ordenha, que comumente
acabavam infectadas pela doena bovina, quando expostas ao vrus humano tinham uma vers
o mais
suave da doena, ele recolheu o lquido que saa destas feridas e o passou em cima de arranhes que
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de febre e algumas lesões leves, tendo
uma recuperação rápida.
Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos
virulentos por envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante
de uma infecção virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes
infecciosos atenuados com a finalidade de produzir vacinas.
OBS: Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927
Tuberculose; 1927 Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964
Sarampo; 1970 Rubéola; 1981 Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos
os tipos apresenta vantagens e desvantagens.
Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este
tipo de vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência indutores de reação cruzada (por
eio de um vírus que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir,
o que leva à ativação de clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada), Ex: vacina
contra febre tifóide; bem como podem ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em
cultura (consiste na atenuação do agente infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura),
Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo, podemos destacar duas técnicas distintas:
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura
para que haja a perda da
patogenicidade e a ativaçao do sitema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia
no tipo de agente a ser inoculado: (1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o
microorganismo por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo
com que ele perca a sua patogenicidade.
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de microorganismos de espécies diferentes (e
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos
patogênicos, o que gera uma reação cruzada do organismos que, ao mesmo tempo que fabrica
anticorpos para lutar contra um peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra
peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba,
poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas: tuberculose.
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Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos
determinantes antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante,
tem-se propiciado que peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um
peptídeo sintético seja produzido, o seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou
bactérias para que estas secretem grande quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos
são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e quando são inoculados, se não forem degradados
totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um número suficiente de moléculas se acople
diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os peptídeos são associados a
moléculas carreadoras protéicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes (como citocinas),
que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune.
Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulência: os genes indutores da
expressão de peptídeos antigênicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes são então
introduzidos em microrganismos de baixa virulência natural, como o BCG e o vírus da vacínia. Esses
microrganismos nos quais o gene é introduzido são chamados de quiméricos, pois expressam
determinantes antigênicos não normalmente presentes em sua estrutura. Os microrganismos
quiméricos são inoculados e fagocitados, processados e apresentados pelas moléculas de MHC.
Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infecção e propiciam que as respostas
celulares (MHC-I apresentam aos LT citotóxicos) e humorais (MHC-II apresentam aos LT auxiliares).
Vacinas baseadas em toxóides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem
ser inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua
imunogenicidade) denominadas toxóides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânicas e
antidiftérica. Faz-se uso das toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de
patogenicidade se dá por essas toxinas. E esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie
mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex: vacina contra difteria e tétano.
Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídios contendo cDNA codificando proteínas importantes na
indução à imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao
DNA, aumentando a resposta imune.
Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por
agentes químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus
determinantes antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais:
poliomielite, raiva, hepatite A, inflenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
FATORES IMPORTANTES NA ADMINISTRAÇÃO DA VACINA
Doses da vacina: dependendo de como a vacina foi produzida e de sua capacidade de produzir
respostas imunes, a vacina pode ser administrada em uma única dose ou em doses reforçadas. Uma
única dose de vacina é suficiente no caso de microrganismos vivos atenuados. Já no caso da
administração de poliovíruos, caso ocorra infecção enteroviral intercorrente ou a administração de três
tipos de vírus, devem ser repetidas as imunizações, pela redução na atividade da vacina. Em relação
ao intervalo entre a primeira e as doses de reforço, este depende tanto de considerações teóricas
quanto de observações clínicas.
Microsganismos Vivos Atenuados:
o Vantagens: são administrados por
meio de uma única e forte dose
(mas, dependendo do paciente,
pode haver a necessidade de
novas doses); ativam a R.I. tanto
humoral quanto a celular.
o Desvantagens: pode haver
reações Inflamatórias locais e
sistêmicas; pode haver mutação
do microorganismo e este se
tornar mais virulento.
Microsganismos Inativados
o Vantagens: por desencadear uma
fraca R.I. humoral e celular, é
praticamente ausente a incidências
de reações inflamatórias.
o Desvantagens: Doses repetidas.
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Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção
natural ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e
bactérias que infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol,
estimulando o sistema imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o
hidróxido de alumínio, devem ser administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na
porção antero-lateral da parte superior da coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar
necrose tecidual.
Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a
liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior
migração celular e resposta imune mais eficiente.
Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a
capacidade de ativar os macrófagos induzindo à
produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta
a resposta imune. Entre os adjuvantes de depósito usa-
se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos
duplos de potássio e de alumínio (alúmen), fosfato de
cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O
complexo formado entre a adjuvante+antígeno
apresenta as seguintes funções:
Fazer com que o antígeno seja liberado de
forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno
permanece exposto ao organismo, favorecendo
uma efetiva resposta imune.
Ativa macrófagos;
Induz citocinas pró-inflamatórias
Resposta Imune mais eficiente
Estado de saúde do paciente: a ocorrência de efeitos
adversos após a administração de vacinas é muito rara
na maioria das pessoas com sistema imune saudável. Podem ocorrer problemas no caso de reações
alérgicas a componentes antigênicos, os adjuvantes e conservantes, a proteínas da gema de ovo
(sarampo, caxumba, influenza e febre amarela) ou aos antibióticos presentes nas vacinas. Como
efeitos adversos mais comuns, relatam-se:
Reações alérgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibióticos)
DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local
SABIN: paralisia (quando o antigeno sofre mutação: forma avirulenta forma virulenta)
DIFICULDADE DA PRODUÇAO DE NOVAS VACINAS
Existência de reservatórios animais: o fato de um microrganismo apresentar como reservatório natural
um animal, dificulta bastante a produção de vacinas;
Alta infectividade;
Complexos ciclos de vida do microorganismo;
Variabilidade Antigênica: quanto maior o número de determinantes antigênicos, maior a dificuldade na
produção.
Custo
Soro
O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o
anticorpo ao paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da
infecção. Baseia-se, portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunização passiva é usada em casos
de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o
paciente apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado.
Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina
normal ou comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As
imunoglobulinas podem ser administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A
tecnologia empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das
imunoglobulinas; as concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
ou endovenosa e a concentração de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da
administração são: dor no local, mal-estar, febre, reações anafiláticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser
usado na profilaxia da hepatite A e B, rubéola, sarampo, varicela.
As imunoglobulinas específicas são obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas
submetidas recentemente à vacinação contra determinado microrganismo ou convalescentes da doença que
se quer evitar. Faz uso da Técnica de Purificação e purificação Ig específica e escolha da via intramuscular ou
endovenosa. Esse tipo de imunoglobulina é usado nos casos de Hepatite B, raiva, tétano, varicela.
SOROS ESPECÍFICOS
Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes,
em cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em
relação às humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do
complexo imune em casos de administrações consecutivas.
A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie
(como de um cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas.
Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação)
Uso: Antidiftérica, antirábica, antitetânica
