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28/06/2013 1 METABOLISMO DA GLICOSE E C.K. Prof ª Claudia Andrade Universidade Federal de Mato Grosso Medicina •A maioria dos tecidos animais oxidam carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos para suprir suas necessidades energéticas. • A Glicemia mantém-se praticamente constante. 28/06/2013 2 Humanos Glicemia Cinco Fases da Homeostase da Glicose em Humanos 28/06/2013 3 28/06/2013 4 Definição: Podemos definir a Glicólise como a sequencia de reações que converte a Glicose em Piruvato, havendo a produção de Energia sob a forma de ATP No Citoplasma das Células Esquema Geral da Glicólise Saldo 2 moléculas de ATP 2 moléculas de NADH Glicose + NAD + 2ADP + 2Pi → 2Piruvato + NADH + H + 2ATP + 2H2O 28/06/2013 5 Glicólise 10 reações - A Glicólise divide-se em duas partes principais: 1- Activação ou Fosforilação da Glicose 2- Transformação do Gliceraldeído em Piruvato 28/06/2013 6 Fosforilação da Glicose Nesta Primeira Fase temos: - Gasto de ATP (2 Moléculas) -Formação de duas Moléculas de Triose-Fosfato: Dihidroxicetona Fosfato Gliceraldeído 3-Fosfato Transformação do Gliceraldeído em Piruvato - Formação de ATP - Oxidação da Molécula do Gliceraldeído 3-P - Redução do NAD+ - Formação do Piruvato Nesta Segunda Fase temos: 28/06/2013 7 ESTRUTURA DO NAD Nicotinamida adenina dinucleotídio NAD+ (oxidada) NADH (reduzida) Controle Da Glicólise A necessidade glicolítica varia de acordo com os diferentes estados fisiológicos Há uma ativa degradação após uma refeição rica em carboidratos e uma acentuada redução durante o jejum. Deste modo, o grau de conversão de Glicose para o Piruvato é regulado a fim de satisfazer as necessidades celulares. 28/06/2013 8 Controle Da Glicólise Alterações na quantidade de Enzimas glicolíticas, particularmente no fígado Alteração alostérica reversível das enzimas e também pela sua fosforilação. As enzimas controle são as que catalisam as reações irreversíveis: -Hexocinase -Fosfofrutocinase -Piruvato Cinase 28/06/2013 9 Destinos catabólicos do piruvato formado na glicólise 28/06/2013 10 glicose piruvato lactato Glicólise anaeróbica Uma das possíveis vias de degradação da glicose é a glicólise anaeróbica: importante fonte de ATP durante a atividade física muito intensa. Quando tecidos precisam funcionar anaerobicamente, especialmente o músculo esquelético em contração vigorosa, o piruvato formado na glicólise não pode ser oxidado devido à falta de oxigênio. Nessas condições o piruvato é reduzido a lactato. 10 reações 28/06/2013 11 Glicólise anaeróbica: Fermentação alcoólica: piruvato origina etanol. Em alguns microorganismos, como a levedura da cerveja, o piruvato formado a partir da glicose pela via glicolítica é convertido anaerobicamente em etanol e CO2. glicose piruvato etanol 10 reações Fontes de glicose em diferentes condições: Alimentado Jejum Jejum prolongado 28/06/2013 12 G lic o n e o gê n e se Sí n te se d e gl ic o se Gliconeogênese Síntese endógena de glicose O glicogênio é suficiente apenas para suprir a necessidade de com glicose por um período médio de 10 a 18h. Assim, em condições de jejum, a maioria das necessidades de glicose do organismo é suprida por meio da gliconeogênese a partir de precursores não glicídicos: Lactato Glicerol Propionato* AA glicogênicos 28/06/2013 13 Precursores para síntese de glicose: glicerol Oriundo da degradação de TG pode ser aproveitado para síntese de glicose. PS: Os ac. graxos não podem ser utilizados! 28/06/2013 14 •Mobilização do triacilglicerol do adipócito pelos hormônios adrenalina, noradrenalina, adrenocorticotrófic o (ACTH) e glucagon. •Os ácidos graxos e o glicerol são liberados para a corrente sanguínea. Síntese de glicose a partir do glicerol •Glicerol liberado é captado pelo fígado: 28/06/2013 15 E os Ac. Graxos? Os mamíferos são incapazes de converter ácidos graxos em glicose: Porque não há via metabólica para a produção de oxaloacetato, piruvato ou outro qualquer intermediário gliconeogênico, a partir da acetil- CoA. •Aminoácidos que são degradados à piruvato, α- cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, e ou oxaloacetato podem ser converticos em glicose e glicogênio, são chamados de: aa glicogênicos Aproveitamento dos Aminoácidos •Aminoácidos que são degradados à acetoacetil-CoA e ou acetil-CoA podem produzir corpos cetônicos no fígado, são chamados de: aa cetogênicos 28/06/2013 16 Ciclo de Cori Lactato Glicose Ciclo de Cori: Cooperação metabólica entre o músculo esquelético e o fígado •O glicogênio muscular é degradado produzindo glicose, que por meio da via glicolítica produz lactato (em atividade intensa, fica sem suprimento de oxigênio). •Durante a fase de recuperação, o lactato é transportado para o fígado e é utilizado para a síntese de glicose que retorna ao músculo para reabastecer o estoque de glicogênio. •A via (glicose lactato glicose ) constitui o Ciclo de Cori 28/06/2013 17 28/06/2013 18 Depois da conversão a fosfoenolpiruvato as etapas até frutose-1,6-bisfosfato (FBS) são catalisadas pelas mesmas enzimas da glicólise operando em sentido inverso. As reações da glicólise catalisadas pela fosfofrutoquinase (PFK) e pela hexoquinase são substituídas por diferentes enzimas na gliconeogênese: -frutose-1,6-bisfosfato (FBS) é hidrolisada pela frutose-1,6-bifosfatase 28/06/2013 19 28/06/2013 20 Glicose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD + 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O Glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + 2 H+ Importante A gliconeogênese não é o contrário da glicólise 28/06/2013 21 Ciclo de Krebs O Ciclo de Krebs ou ciclo do ácido cítrico ou Ciclo dos ácidos tricarboxílicos Conjunto de reações que conduz à oxidação completa da glicose 28/06/2013 22 Precursores de AcetilCoA: Destinos da AcetilCoA: 28/06/2013 23 28/06/2013 24 Ocorre na mitocôndria (na matriz mitocondrial) Onde Ocorre O C.K.? 28/06/2013 25 Hepatócitos Cardiomiócitos Tecidos altamente aeróbicos têm maior número de mitocôndrias J É anfibólico participa tanto do catabolismo quanto do anabolismo J É a via metabólica central: interconecta a degradação e a síntese de proteínas, de carboidratos e de lipídeos Profª Claudia Andrade 28/06/2013 26 Metabólicos como: * glicose derivada dos carboidratos, * aminoácidos derivados das proteínas * ácidos graxos derivados dos lipídeos Entram no ciclo para serem oxidados a dióxido de carbono e água “suas energias” são transferidas a carreadores de elétrons e finalmente ao aceptor terminal que é o oxigênio 28/06/2013 27 “3 estágios da respiração” 1) Oxidação dos ácidos graxos, glicose e alguns aas produzem acetil-CoA. 2) Oxidação dos grupos acetil no ciclo do Ácido cítrico incluem 4 passos nos quais os elétrons são retirados. 3) Os elétrons retirados pelo NADH e FADH2 são levados para os carreadores de elétrons da cadeia mitocondrial, onde ultimamente o O2 é reduzido a H2O. Esse fluxo de elétrons impulsiona a produção de ATP. Em cada volta do ciclo um grupo acetil (2 carbonos) entra nele e duas moléculas de CO2 são eliminadas. Em cada volta, uma molécula de oxaloacetato é empregada para a síntese de citrato, mas depois de uma série de reações o oxaloacetato é regenerado novamente. Não ocorre, portanto, nenhum consumo de oxaloacetato pela operação do ciclo do ácido cítrico; teoricamente apenas uma molécula de oxaloacetato é suficiente para a oxidação de um número infinito de grupos acetil. 28/06/2013 28 O primeiro passo é a oxidação do piruvato a acetil-CoA e CO2 AS REAÇÕES DO CICLO 28/06/2013 29 Conversão do piruvato a acetil-CoA: Catalisado por um complexo enzimático denominado piruvato- desidrogenase composto por 3 enzimas: piruvato desidrogenase, diidrolipoil-transacetilase e diidrolipoil-desidrogenase Complexo Piruvato desidrogenase A reação global catalisada por este complexo é: Piruvato + NAD+ + CoA-SH acetil-CoA + NADH + CO2 28/06/2013 30 O ciclo do Ácido cítrico ocorre através de 8 etapas: 1. Formação de citrato: Condensação de acetil-CoA e oxalacetato para formar citrato. 28/06/2013 31 2. Isomerização do citrato a isocitrato: catalisada pela aconitase. 3. Formação do -cetoglutarato e de CO2: Primeira oxidação: descarboxilação do isocitrato, catalisada pela isocitrato- desidrogenase. 28/06/2013 32 4. Formação de succinil-CoA e de CO2: Segunda Oxidação Catalisada por um complexo multienzimático: -cetoglutarato- desidrogenase A remoção de CO2 torna o ciclo irreversível 5. Formação de succinato: ocorre a fosforilação de um GDP a GTP Enzima: succinil-CoA-sintetase 28/06/2013 33 6. Formação de fumarato: oxidação ligada ao FAD Enzima succinato- desidrogenase: é uma proteína integral da membrana mitocondrial interna 28/06/2013 34 7. Formação de malato: enzima fumarase, catalisa a adição de uma molécula de água ao fumarato 8. Regeneração do oxalacetato: Passo final da oxidação: enzima malato- desidrogenase 28/06/2013 35 Os 12 pares de elétrons liberados durante a oxidação da Glicose: Não são transferidos diretamente para o O2, Mas sim para as coenzimas NAD+ e FAD para formar: 10 NADH e 2 FADH2 nas reações catalisadas pelas enzimas glicolíticas e pelas enzimas do ciclo de Krebs. 28/06/2013 36 Localização da glicólise e do ciclo de Krebs (tricarboxilicos ou dos ácidos cítricos) e do transporte de elétrons e fosforilação Citoplasma Interior da mitocôndria Integração Metabólica Ciclo jejum-alimentação Alterações no metabolismo Entendimento das relações entre as vias metabólicas Entrada variável de combustíveis Armazenagem de combustíveis Demanda metabólica variável ADP ATP uréia 28/06/2013 37 Estados Metabólicos • Estado absortivo ou pós-prandial – de 2 a 4 horas após refeição • Estado pós-absortivo – 4 a 12 horas após refeição • Estado de jejum – inicial - 12 a 48 horas – prolongado - de 2 a 10 dias • Inanição - acima de 10 dias sem ingesta calórica • Estado de realimentação Adaptações metabólicas à situações distintas ESCASSEZ ABUNDÂNCIA NUTRIENTES ASPECTOS BIOQUÍMICOS RELEVANTES NA REGULAÇÃO DOS PROCESSOS METABÓLICOS 28/06/2013 38 Necessidades diárias de energia para adultos ENERGIA DIÁRIA = TMB + Atividade TMB – Taxa Metabólica Basal = peso(Kg) x 25 kcal TMB = 25kcal/kg/dia Atividade: –Leve = 0,3 x TMB –Moderada = 0,4 x TMB –Pesada = 0,5 x TMB Necessidade total de energia Necessidades diárias de energia para adultos • Indivíduo adulto atividade moderada 70 Kg x 25 kcal = 1750 kcal TMB 0,4 x 1750 kcal = 700 kcal Atividade Necessidade total = 1750 + 700 = 2450 kcal 28/06/2013 39 Calorias Metabólicas Derivadas dos Alimentos Classe Kcal por grama Reservas Energéticas de um Homem Adulto Tecido Composto armazenado Quantidade (kg) % peso corporal Energia (kcal) Fígado Glicogênio 0,070 0,150* <1 <1 280 600 Músculo Glicogênio 0,300 <1 1200 Músculo Proteína 6-12# 9-17 24000-48000 Adiposo Triacilgliceróis 11-15## 16-21 100000-135000 Líquidos Corporais Glicose 0,020 <1 80 * Após refeição rica em carboidratos # Em jejum extremo 50 % pode ser degradado ## Supre calorias por 40 dias de inanição 28/06/2013 40 Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue de indivíduos em vários estados nutricionais Substrato ou Hormônio Estado Absortivo Pós-absortivo (12 h) Jejum (3 dias) Inanição (5 semanas) Insulina (U/mL) 40 15 8 6 Glucagon (pg/mL) 80 100 150 120 I/G (U/pg) 0,5 0,15 0,05 0,05 Glicose (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6 Ác. Graxos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4 Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3 -hidroxibutirato (mM) 0,03 0,1 1,4 6,0 Piruvato (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03 Alanina (mM) 0,8 0,3 0,3 0,1 - em 1 semana de jejum o cérebro pode obter metade de sua energia dos corpos cetônicos - na inanição os ácidos graxos fornecem 75 % e os corpos cetônicos 25 % da energia para células que não exigem glicose Cinco Fases da Homeostase da Glicose em Humanos 28/06/2013 41 Metabolismo Tecidual INTEGRAÇÃO Especialização metabólica dos orgãos Expressão diferencial de genes Cada orgão desempenha um papel particular no metabolismo 28/06/2013 42 ESTADO ABSORTIVO ABSORÇÃO glicose aminoácidos INTESTINO Veia porta gordura quilomícrons Vasos linfáticos Ducto torácico TECIDOS PERIFÉRICOS FÍGADO Quilomícrons remanescentes TECIDOS PERIFÉRICOS CK VLDL Glicose Gli6P Glicogênio Aminoácidos Piruvato Via Pentoses Proteína Acetil-CoA Ácido Graxo Triacliglicerol Piruvato Aminoácidos Ácido Graxo Gli AA Quilomícron Remanescentes VLDL ESTADO ABSORTIVO Fígado GLUT2 28/06/2013 43 Glicose Quilomícron (do intestino) Glicose Gli6P Piruvato Via dasPentoses Ácido Graxo TAG ESTADO ABSORTIVO Adipócito Quilomícron remanescentes Glicerol-fosfato VLDL (do fígado) GLUT4 CK Acetil-CoA Glicose AA Aminoácidos Proteína Glicose Gli6P Glicogênio Piruvato ESTADO ABSORTIVO Músculo GLUT4 CK Acetil-CoA Repouso – 1as horas após alimentação os glicídios contribuem com 80 % do combustível utilizado 28/06/2013 44 CK Glicose Glicose Gli6P Piruvato Acetil-CoA ESTADO ABSORTIVO Cérebro GLUT3 CK CK CK CK FÍGADO MÚSCULO CÉREBRO ADIPÓCITO VLDL Glicose Gli6P Glicogênio Aminoácidos Piruvato C. Pentoses Proteína Acetil-CoA Ácido Graxo Triacliglicerol Piruvato Aminoácidos Ácido Graxo Gli AA Quilomícron Glicose Gli6P Piruvato C. Pentoses Acetil-CoA Ácido Graxo TAG VLDL Gli AA Aminoácidos Proteína Glicose Gli6P Glicogênio Piruvato Acetil-CoA Glicose Gli6P Piruvato Acetil-CoA Ácido Graxo TAG ESTADO ABSORTIVO 28/06/2013 45 CK CK CK CK Glicose Gli6P Glicogênio Acetil-CoA Ácido Graxo Piruvato Gli Acetil-CoA Aminoácidos Proteína Gli6P Glicogênio Piruvato Acetil-CoA Glicose Gli6P Piruvato Acetil-CoA Ácido Graxo TAG Corpos Cetônicos AA Corpos Cetônicos Corpos Cetônicos Corpos Cetônicos Glicerol Precursor Gliconeogênico ESTADO DE JEJUM FÍGADO ADIPÓCITO CÉREBRO MÚSCULO O ATP: 28/06/2013 46 Ciclo ATP-ADP Gasto diário de ATP ATP / ADP ATP + água Pi ADP + + Miosina ATPase (pH~7,0) O ATP presente no músculo, se não regenerado, poderia manter o exercício por apenas 1,2 segundos. 28/06/2013 47 Fontes de energia aeróbia e anaeróbia em exercícios de duração variada: Fontes de energia durante o exercício Energy sources during exercise. Note the sequential use of stored high-energy phosphate bonds, glycogen, circulating glucose, and circulating free fatty acids (FFA). The latter dominate in sustained exercise. 28/06/2013 48 O ATP não é uma boa molécula energética para estocar em quantidade, pois muitas reações são alostericamente ativadas ou inibidas pelos níveis de ATP, especialmente aquelas que geram energia. Células musculares “resolveram” este problema estocando ligações de fosfato de alta energia na forma de creatina fosfato. Quando energia é requerida, creatina fosfato doa um fosfato ao ADP, levando a regeneração do ATP para a contração muscular. Creatina fosfato: Creatina A fosfocreatina ou creatina fosfato, é um composto fosfatado de alta energia que desempenha um papel único na energética do músculo, cérebro e coração, atuando como forma de armazenamento temporário de grupos fosfato de alta energia. 28/06/2013 49 A fosfocreatina pode transferir seu grupo fosfato para o ADP em uma reação catalisada pela enzima denominada Creatina quinase: Fosfocreatina + ADP creatina + ATP Creatina quinase catalisa a transferência reversível de um fosfato do ATP para a creatina, para formar a fosfocreatina e ADP. A reação é uma parte importante do metabolismo energético no coração, músculo e cérebro. Sempre que o ATP da célula muscular é utilizado para contração, forma-se ADP. Através da reação da creatina quinase, a fosfocreatina doa rapidamente o seu grupo fosfato para o ADP, restaurando o nível normal de ATP. Portanto as células podem usar a fosfocreatina para regenerar o pool de ATP. Concentrações de ATP, fosfocreatina e lactato no músculo em diferentes intensidades de exercícios As biópsias musculares foram obtidas após 3 min de exercício com bicicleta em cada taxa de trabalho. 28/06/2013 50 Produção de ATP nos primeiros 30 seg da contração muscular A Glicogenólise e a glicólise são ativadas juntas durante o exercício, pois tanto a fosfofrutoquinase quanto a glicogênio fosforilase são ativadas por AMP. O AMP é um ativador ideal porque sua [ ] é mantida baixa pela Adenilato quinase (também chamada, mioquinase) e toda vez que O ATP diminui, mesmo que sutilmente, a [AMP] aumenta muitas Vezes.