Inflamação - Eventos Moleculares - Mediadores Químicos

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Aspectos Moleculares da Inflamação : Mediadores Químicos 
Resumo – Alberto Galdino - Biomedicina 
Inflamação 
São uma série de eventos programados que permitem com que Leucócitos e outras proteínas 
migrem do sistema vascular para o local onde o agente lesivo está presente. 
(ou simplesmente: É A REAÇÃO LOCAL DOS TECIDOS À AGRESSÃO). 
 
Inflamação 
 EVENTO Reação CONSEQUENCIAS Sistêmica 
 
Reação local de defesa do organismo contra um agente agressor (agente inflamatório), pode 
se acompanhar de manifestação regional ou sistêmica. 
 
SINAIS CARDINAIS 
1)Calor 2)Rubor 3)Tumor 4)Dor e 5)Alterações Funcionais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Classificação, Padrões de Resposta Inflamatória 
 Inflamação Aguda 
Resposta rápida (quase imediata) com uma curta duração ao agente lesivo, sendo 
caracterizada pela infiltração de leucócitos, majoritariamente neutrófilos e proteínas 
do plasma. 
 Inflamação Crônica 
Inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, injuria 
tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. (com a presença 
de linfócitos e Macrófagos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quem comanda as vias de ativação do processo inflamatório? 
MEDIADORES QUÍMICOS, que são moléculas, proteínas ou sub-produtos celulares, que 
permitem com que: 
-Aumentem o fluxo sanguíneo 
-Aumentem a permeabilidade 
-Realizem o extravasamento dos leucócitos da circulação 
 
podem ser de origem 
 Plasmática (geralmente produzidos pelo fígado) 
 Secretado por células 
 
Crônica Aguda 
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Emigração de Leucócitos 
Sequências de eventos na jornada dos leucócitos do lúmem vascular para o interstício do 
tecido. Pode ser dividido em fases: 
 Marginação 
 Pavimentação 
 Rolamento 
 Adesão 
 Transmigração/diapedese. 
No sangue que flui normalmente através das vênulas, os eritrócitos estão confinados a 
uma coluna axial central, deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo 
no início da inflamação ocorre uma diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo (estase), as 
condições hemodinâmicas mudam e aumenta o número de leucócitos na periferia do fluxo, 
próximo à superfície vascular. Esse processo de acúmulo dos leucócitos é chamado de 
MARGINAÇÃO. Subsequentemente, os leucócitos, inicialmente uma pequena quantidade 
seguida de um grande aumento desse número, vão rolando aos saltos pelo endotélio, 
aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de ROLAMENTO) e finalmente param em 
um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adesão). O endotélio 
pode ficar virtualmente coberto de leucócitos, o que é chamado de PAVIMENTAÇÃO. 
A ADESÃO leucocitária e a TRANSMIGRAÇÃO são reguladas principalmente pela 
ligação de moléculas de adesão complementares no leucócito e na superfície endotelial, e 
pelos mediadores químicos (quimiotoxinas e determinadas citocinas) que afetam esses 
processos modulando a expressão na superfície ou a avidez dessas moléculas de adesão. Os 
receptores de adesão envolvidos pertencem a quatro famílias moleculares: as selectinas (P-
selectina, E-selectina); a superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1); as integrinas 
(glicoproteínas como a Mac-1 e VLA-4); e as glicoproteínas semelhantes à mucina (como o 
heparan sulfato). 
 
 
Família das Moléculas de Adesão 
 Família 1: Selectinas 
E-selectina, P-selectina, L-selectina. 
 Família 2: Glicoproteínas semelhantes à mucina 
CD-34, Glycam-1. 
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 Família 3: Integrinas 
LFA, MAC-1, VLA-4. 
 Família 4: Ig de adesão 
ICAM-I, ICAM-II, PECAM-I, VCAM-I. 
 
 
SELECTINAS 
L-selectina: presente na maioria dos leucócitos. 
E-selectina: confinada ao endotélio. 
P-selectina: presente no endotélio e plaquetas 
 
Apresentam uma região N-terminal (domínio extracelular) com capacidade de se ligar a 
carboidratos (lectina). 
ligam-se à carboidratos que estão associados com várias glicoproteínas (semelhante à 
mucina) presentes na superfície dos leucócitos ou do endotélio, por meio do 
Oligossacarídio Sialil-Lewis X. 
 
GLICOPROTEÍNAS SEMELHANTES À MUCINA (G.S.M) 
São glicoproteínas de membrana que estão associadas a 
carboidratos 
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34 
Oligossacarídio: Sialil-Lewis X 
 
 
 
 
 
 
 
A E-selectina não está presente no endotélio normal, sendo 
necessária sua produção durante o processo de adesão. 
Citocinas (mediadores químicos) induzem a produção da E-selectina 
pelas células endoteliais: 
TNF e IL-1. 
 
 
IMUNOGLOBULINAS 
Existem duas Ig principais que participam do 
processo de adesão leucocitária-endotelial: 
• ICAM-1 (molécula de aderência intercelular 1) 
• VCAM-1 (molécula de aderência às células 
vasculares 1). 
 
As Imunoglobulina se ligam às INTEGRINAS presentes no leucócitos. 
 
 
INTEGRINAS 
Integrinas são glicoproteínas heterodiméricas. 
Apresentam duas cadeias peptídicas (α e β) que estão envolvidas na adesão ao endotélio e à 
matriz extracelular nos leucócitos. 
 
 
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Classificadas em três famílias, conforme a cadeia beta: 
- β1: envolvidas na ligação das células à MEC. 
- β2: envolvidas na adesão de leucócitos ao endotélio ou a outras células do sistema imune. 
- β3: envolvidas nas interações de plaquetas e neutrófilos nos sítios inflamatórios. 
 
Durante o processo inicial de adesão, as integrinas não se 
encontram firmemente ligadas as Ig. 
Para poder realizar a adesão firme (avidez), as integrinas 
passam por modificações moleculares (mudança na 
conformação protéica). 
Essa modificação é mediada pela ativação dos leucócitos 
quando em contato com citocinas (QUIMIOCINAS). 
 
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade 
 
Então, de forma rápida: 
1) Ativação endotelial - aumento da expressão superficial e produção de selectinas P e E 
(atuação de citocinas). 
2) Rolagem - aderência rápida e frouxa: (interação inicial entre as selectinas e G.S.M) 
3) Aderência Firme: os leucócitos estão ativados (por quimiocinas) e permitem que as 
integrinas tenham mais avidez as Ig. 
4) Transmigração: Emigração leucocitária é predominantemente através das junções 
intercelulares, Mediada por interações entre ICAM-1/integrinas e PECAM-1. 
 
A migração celular depende da: 
- Carga na superfície das células em interação 
- Força hemodinâmica do leito vascular 
- Expressão de moléculas de adesão 
Ocorrem principalmente nas vênulas (nos pulmões ocorrem nos capilares também) 
 
Neutrófilos: - Migração precoce. Duração de 4 a 12 horas e predominam nos infiltrados 
inflamatórios agudos por até 24h. 
Monócitos: - Substituem os neutrófilos em 24h a 48h 
Leucócitos entram em contato com a membrana basal 
Digestão: enzimas digestivas de colágenos (colagenases) são mobilizadas para superfície 
celular, permitindo a quebra da membrana basal e os leucócitos ganhem o tecido. 
 
Agentes que reduzem a Migração 
 A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o 
USO DE AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS- os targets/alvos podem ser as moléculas de 
adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1. 
 Outra opção na redução da inflamação passa pelo USO DE CORTICOESTERÓIDES- 
derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem 
também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs.
 DROGAS NÃO-ESTERÓIDES ANTI-INFLAMATÓRIAS (NSAIDS) são mais uma opção no 
tratamento da inflamação aguda e crônica. 
 
DOENÇAS por defeitos na adesão e transmigração leucocitária 
-Deficiência da aderência leucocitária do tipo 1 
-Defeito na cadeia beta da integrina (LFA-1 e MAC-1) 
-Deficiência da aderência leucocitária do tipo 2 
-Ausência de sialil-Lewis X (metabolismo da fucose errado). 
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MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
São moléculas solúveis produzidos pelo fígado ou sintetizados por células específicas do nosso 
organismo. Tais mediadores devem promover: 
 Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo 
 Aumento da permeabilidade vascular 
 Rolagem, aderência e transmigração leucocitária 
- Ativação endotelial e leucocitária. 
 Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos 
 Ataque ao agente lesivo 
 Opsonisação. 
 
-Medeiam respostas vasculares e celulares 
-Agem juntos ou em seqüência influenciando a evolução da resposta inflamatória. 
 
 Mediadores Plasmáticos (FÍGADO) 
Estão geralmente presentes no plasma sob um forma percursora (inativa) da molécula. 
Devem passar por um processo para que sejam ativados (através de quebras 
enzimáticas) 
 
Precursor (Mediador) ENZIMAS Inativo (Ativo) 
 
 Mediadores provenientes de células (plaqueta, neutrófilos, monócitos/macrofágos, 
mastócitos, cél. endotéliais, musculares lisas, fibroblastos) 
Presentes em grânulos: Desgranulação 
Nova síntese: Em resposta ao estímulo 
Mediadores químicos podem ser: 
1. Ligantes de receptores celulares 
2. Enzimas 
3. Mediadores de lesões oxidativas 
Os mediadores após sua ativação apresentam uma vida curta: 
Rápida decomposição; Rápida remoção; Rápida inativação (enzimática); Rápida inibição. 
 
A ação dos mediadores químicos da inflamação é sensivelmente regulada. 
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CLASSE DE MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
1) Aminas vasoativas 
2) Porteasse Plasmáticas 
3) Fator Ativador Plaquetário (FAP) 
4) Metabólitos do ácido araquidônico (A.A.) 
5) Citocinas 
6) Óxido Nítrico 
7) Produtos do O2 
8) Neuropeptídeos 
9) Lisossomos 
 
 AMINAS VASOATIVAS 
Ambas estão pré-formadas e estocadas em grânulos intracelulares. 
-Histamina 
Produção: ‘MASTÓCITOS’ e Basófilos, Plaquetas, Neurônios histaminérgicos, Linfócitos 
Estímulo para Produção: Lesão física - traumatismo, frio, calor; Estimulação por anti-
corpos direta aos mastócitos; Sistema complemento - através das anafilatoxinas (C3a e 
C5a); Proteínas de liberação da histamina derivada dos leucócitos; Neuropeptídios; 
Citocinas (IL-1, IL-8). 
Função: Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular nas vênulas/ 
Mediador de fase imediata e atuam sob o receptor HR. 
Efeitos: Edema, Contração da musculatura lisa, Aumento da frequência e Arritmias 
cardíacas. 
-Serotonina 
Produção/Fonte: ‘PLAQUETAS’ 
Estímulo para Produção: Agregação plaquetária; Após o contato com a trombina, 
colágeno, (ADP) e complexo Ac-Ag. 
Função: Aumento da permeabilidade vascular nas vênulas. 
 
 PROTEASES PLASMÁTICAS 
-Sistema Complemento 
Composto de aproximadamente 30 proteínas instáveis, sensíveis ao aquecimento e 
estão presentes no soro na forma inativa. 
Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal. 
Produção: no fígado e por macrófagos. 
Há 3 maneiras para ocorrer ativação: 
 Via Clássica - depende de Ac 
 Via Alternativa 
 Via Lectina 
• Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo 
• Aumento da permeabilidade vascular 
• Rolagem, aderência e transmigração leucocitária 
 - Ativação endotelial e leucocitária. 
• Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos 
• Ataque ao agente lesivo 
• Opsonisação 
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 Via Clássica 
É ativada por uma interação (Ag-Ac) 
A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, 
que abre um sítio de ligação para C1. 
• C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r 
• C1 liga-se a IgM ou 2 IgG 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Efeitos do Sistema Complemento – Consequências - FUNÇÕES 
 Opsonização (FAGOCITOSE) 
- C3b é uma importante opsonina e o produto de sua quebra iC3b (C3b inativado) quando 
fixados à parede celular bacteriana, agem como opsoninas e promovem fagocitose pelos 
neutrófilos e macrófagos 
- Ou seja, Reveste o microrganismo e se liga aos receptores (CR1-4) nos macrófagos e 
neutrófilo 
 Recrutamento celular e ativação (INFLAMAÇÃO) 
- C3a, C5a (anafilotoxinas-desgrunalização) - C4a em menor grau. 
- C3a, C5a (quimiotáticos) 
- Estimulam a liberação de histamina dos mastócitos e assim, aumentam a permeabilidade 
vascular e causam vasodilatação. C5a ativa a via da LIPOXIGENASE, causando mais liberação de 
mediadores inflamatórios. 
 Lise Celular (bactérias, vírus envelopados) 
A deposição de MAC (Complexo de Ataque à Membrana) nas células torna estas células 
permeáveis à água e íons e resulta em morte (lise) das células. 
 
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-Proteases plasmáticas (sistema de cininas e fatores da coagulação) 
 Sistema de Cininas 
Gera peptídeos a partir de proteínas plasmáticas chamadas cininógenos através de 
proteases específicas chamadas calicreína. 
Geração de peptídeos vaso ativos: BRADICININA 
 
Efeitos: 
-Aumenta a permeabilidade vascular; 
-Aumenta a contração do músculo liso; 
-Dilatação dos vasos sanguíneos; 
-Hipotensivo; 
-Também associada com o mecanismo da dor. 
 
 Coagulação e Inflamação 
Culmina na produção de trombina e fibrina 
Outros componentes importantes: Fator Xa e XIa 
 
Efeitos: 
Trombina: Aderência leucocitária, proliferação de fibroplastos 
Fator XIa: Aumento da permeabilidade vascular 
Fator Xa: Aumento da permeabilidade vascular, Exudação leucocitária 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO (FAP) 
Origem: Derivado de fosfolipídio acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC) 
Produção: Mastócitos/basófilos, neutrófilos, 
monócitos/macrofágos, endotélio e plaquetas 
Função: Agregação plaquetária, Aumento da permeabilidade 
vascular, Aderência leucocitária 
Quimiotaxia de leucócitos, Vasoconstrição e Brococonstrição. 
 
Realiza seu efeitos por meio de um receptor 
acoplado a proteína G. 
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 METABÓLITOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO 
-AA é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos 
-Não são encontrados livres nas células (Fazem parte dos fosfolipídios da membrana) 
-Liberado pelos fosfolipídeos de membrana pela fosfolipase A2 
-A fosfolipase A2 é ativada por estímulos físicos, químicos ou por outros mediadores 
químicos 
-Os principais metabólitos do AA são os eicosanoides. 
 
Síntese dos metabólitos 
• Via da Ciclooxigenase: 
Prostaglandinas e Tromboxanos 
• Via da Lipoxigenase: 
Leucotrieno e Lipoxina 
-Síntese/Origem: corpúsculos lipídicos 
-Efeitos na Inflamação: exercem seu papel localmente 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 CITOCINAS 
São proteínas secretadas por células, primordialmente do SI, que realizam inúmeras 
funções imunoreguladoras. 
Síntese: São produzidas por diferentes tipos celulares e atuam também sobre 
vários tipos celulares durante o processo inflamatório e resposta imunes. 
Função: Proliferação,
Inibição, Síntese e Ativação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ÓXIDO NÍTRICO 
É um gás solúvel com tempo de meia vida muito curto. 
Produção: células endoteliais, macrófagos e neurônios a partir da L"arginina, oxigênio, 
NADPH e outros co-fatores pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). 
Funções: 
 Promove vasodilatação !potente# 
 Inibe agregação e aderência plaquetárias 
 Inibir a ação dos mastócitos 
 Pode inibir o processo de rolamento e aderência leucocitária. 
 Propriedades antimicrobianas 
-Mediador pleotrópico e com ação paracrína !tempo de vida curto# 
-Influxo de cálcio pode ativar rapidamente a eNOS e nNOS= rápida produção de NO. 
-iNOS é induzido por meio de citocinas 
 
 CONSTITUINTES LISOSSÔMICOS 
-Presentes em grânulos intracelulares de Neutrófilos, monócitos 
-Grânulos Específicos (secundários): 
Lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, 
histaminas e fosfatase alcalina. 
-Grânulos azurófilos (primários e potencialmente mais destrutivos) 
mieloperoxidase, lisozimas, defensinas, hidrolases ácidas, protease neutras 
(elastase, catepsina G) 
-A liberação do conteúdo granular pode ser durante o processo de fagocitose 
ou morte celular. 
 
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 RADICAS LIVRES DERIVADOS DE OXIGÊNIO 
Ânion superóxido (O2
-) 
Peróxido de Hidrogênio (H2O2) 
Radical Hidroxila (OH-) 
 
 Quando liberados em baixa concentração: 
Podem aumentar a expressão de quimiocinas, citocinas e moléculas de 
aderência endotélial 
 Quando liberados em alta concentraçã0: 
Lesão tecidual 
do endotélio " aumento da permeabilidade vascular