Aula LipoPtn e Aterosclerose - M2 2011-2

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BIOQUÍMICA 
Fisiologia – M2 
Lipoproteínas Plasmáticas e Aterosclerose 
Prof. Fred Medeiros, MsC 
fredmed@ioc.fiocruz.br 
LIPOPROTEÍNAS E ATEROSCLEROSE 
Bioquímica 
Diagnóstico e Complicações 
Principais lípideos: Ácidos graxos (AG)‏ 
 
 Triglicérides (TG)‏ 
 
 Fosfolípides (PL)‏ 
 
 Colesterol (Col) 
 
 Lipoproteínas (Lipoptn) 
Colesterol 
Livre: componente estrutural 
e funcional 
Esterificado: estocado no interior de 
células e de lipoproteínas 
Local de esterificação (ligação de AG)‏ 
Polar 
Biossíntese do colesterol 
Acetil-CoA 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) 
Mevalonato 
HMG-CoA redutase 
Esqualeno 
Colesterol Colesterol esterificado 
LCAT 
“Estatinas” inibem esta enzima 
Síntese do colesterol 
Regulação da síntese e 
captação de colesterol 
Apoproteínas 
 
 
- Componentes estruturais das lipoproteínas (solubilidade)‏ 
 
- Sítios de reconhecimentos para receptores de membranas 
 
Apo A: A-I e A-II (HDL) 
 
Apo B: 
- B-100: Fígado (LDL) 
- B-48: Intestino (QM remanescente) 
 
Apo C: C-I 
 C-II Cofatores de enzimas - LPLipase 
 C-III (VLDL e QM) 
 
Apo E: Ligante de receptores (VLDL e QM) 
Tipos de ApoProteínas 
Lipoproteínas plasmáticas 
 
QM, QMr, VLDL, IDL, LDL, Lp(a), HDL 
São classificadas de acordo com: 
 
* Composição química 
* Tamanho 
* Densidade 
QM < 
VLDL 
IDL 
LDL 
HDL > 
 
 < Densidade: >Teor de lipídeos 
 < Teor de proteínas 
 >Diâmetro 
 (possibilidade de entrar no vaso) 
 
QM < VLDL< IDL< LDL< HDL 
Apolipoproteínas nas LPs 
(a), B-100 Lp(a)‏ 
A (AI e AII) HDL 
B-100 (captação do LDL) LDL 
B-100, E IDL 
B-100 (interna), C, E VLDL 
B-48, C, E Quilomicron 
Apolipoproteina(s)‏ Lipoproteína 
Lipase lipoproteica 
Ácidos graxos 
livres 
Tecido adiposo, músculo 
Via exógena 
ApoE 
B-100 
IDL HDL 
ApoA-I 
A-II 
Colesterol 
ingerido 
Colesterol 
endógeno 
Via endógena 
LDL 
VLDL 
ApoE, C 
B-100 
ApoE 
B-48 
Lipase lipoproteica 
Ácidos graxos 
livres 
Tecido adiposo, músculo 
Remanecentes Quilomicrons 
ApoB -100 
Tecido extra-
hepático 
LDL-R 
Fígado 
Gordura da 
dieta 
Receptor 
Acidos biliares 
ApoE, C-II 
B-48 
Intestino 
Regulação da síntese e da captação 
do colesterol 
Membrana 
Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula 
Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor 
Síntese de 
Receptores de 
LDL 
Complexo de 
Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína 
Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de 
Colesterol
Cavidade 
Revestida
Armazenamento 
de Ésteres de 
Colesterol
Membrana Celular 
Hormônios 
Esteróides e Ácidos 
Biliares
DNA
Suprimento Excessivo 
de Colesterol
Membrana 
Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula 
Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor 
Síntese de 
Receptores de 
LDL 
Complexo de 
Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína 
Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de 
Colesterol
Cavidade 
Revestida
Armazenamento 
de Ésteres de 
Colesterol
Membrana Celular 
Hormônios 
Esteróides e Ácidos 
Biliares
DNA
Suprimento Excessivo 
de Colesterol
Membrana 
Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula 
Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor 
Síntese de 
Receptores de 
LDL 
Complexo de 
Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína 
Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de 
Colesterol
Cavidade 
Revestida
Armazenamento 
de Ésteres de 
Colesterol
Membrana Celular 
Hormônios 
Esteróides e Ácidos 
Biliares
DNA
Suprimento Excessivo 
de Colesterol
Endocitose - Receptor de LDL 
LDL x Colesterol ruim? 
Endotélio 
Luz do vaso 
LDL 
LDL entra na parede arterial onde pode ser modificada 
LDL 
Intima 
LDL modificada (LDLox) 
LDL modificada é Pró-inflamatória 
Outras modificações oxidativas 
Oxidação de lípides 
e da ApoB 
Glicação (DM) 
- Lipidograma - 
Importância Clínica 
Valores de Referência - Lípideos 
(indivíduos > de 16 anos) 
 CT : <200 ótimo 
 200-239 limítrofe 
 >240 alto 
 LDL - C : < 100 ótimo 
 100- 129 desejável 
 130- 159 limítrofe 
 160- 189 alto 
 >190 muito alto 
 HDL - C : <40 baixo 
 >70 alto 
 TG : <150 ótimo 
 150- 200 limítrofe 
 200- 499 alto 
 >500 muito alto 
Questões rápidas 
 Como as Lipoptn são classificadas? 
 
 Quais testes são feitos no lipidograma? 
 
 Caracteriza uma LDL. 
 
 
Dislipidemias 
e 
Aterosclerose 
Dislipidemia 
 Alterações metabólicas decorrentes de 
distúrbios em qualquer fase do 
metabolismo lipídico, relacionados aos 
níveis séricos das lipoproteinas 
 
. Primárias: origem genética 
. Secundárias: causadas por fatores de risco 
Hipercolesterolemia Familiar 
C,TG 
B 
VLDL 
T
e
c
i
d
o
 
P
e
r
i
f
é
r
i
o
 
L
P
L
 
C,TG 
B 
IDL LDL 
C 
C 
B 
Receptores 
para B-100 
 LDL 
 HDL 
TG , Colesterol  
 Obesidade 
 
 RISCO 
 CARDIOVASCULAR 
 GRAVÍSSIMO 
 
‏ 
ATEROSCLEROSE E AVALIAÇÃO DO RISCO
CARDIOVASCULAR
 Prevenção primária e secundária da aterosclerose
 Abordagem da dislipidemia
 Uso de antiagregantes plaquetários no idoso
DOENÇA INFLAMATÓRIA CRÔNICA, SISTÊMICA,
PROGRESSIVA, ACOMETENDO AS ARTÉRIAS DE
GRANDE E MÉDIO CALIBRE.
REMODELAMENTO progressivo da parede arterial
(PLACA ATEROSCLERÓTICA), causando
OBSTRUÇÃO (isquemia) e/ou DILATAÇÃO
(aneurisma/ruptura), calcificação, hemorragia intra-placa,
embolização distal e trombose intraluminal.
ATEROSCLEROSE 
ATEROSCLEROSE 
NÃO É SIMPLESMENTE UMA CONSEQÜÊNCIA
INEVITÁVEL DO ENVELHECIMENTO, E SIM, UMA
RESPOSTA GENERALIZADA ÀS INJÚRIAS.
FATORES DE RISCO 
Aterosclerose: 
Uma doença multifatorial 
HEREDITARIEDADE 
Susceptibilidade genética: 50% 
 
IDADE 
Homens com  45 anos 
Mulheres com  55 anos 
 
AMBIENTE 
Fatores de risco modificáveis 
Hipertensão arterial Tabagismo Dislipidemia e DM 
O processo aterogênico inicia-se com a injúria vascular 
Associado ao depósito de lipoproteínas circulantes e outros 
fatores
de risco 
Relação log-linear: 
Homens: aumento de 10 mg/dL no LDL-colesterol aumenta 
o risco de ACV em 10% 
Principais causas de 
mortalidade (Brasil, 2000) 
260.555 
120.493 
118.367 
47.278 
44.496 
Doenças Cardiovasculares 
Causas externas 
Neoplasias 
Infecciosas 
Endócrinas 
Total de mortes 
946.392 
DATASUS 2000 
Mecanismos da Aterosclerose 
Passagem do LDL-colesterol 
para região sub-intimal 
OXIDAÇÃO DO LDL 
Anti-oxidantes????? 
LDL oxidado 
Fatores quimiotáxicos 
RECRUTAMENTO DE 
Monócitos - Linfócitos - 
Plaquetas 
Aumento da permeabilidade endotelial 
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL 
Os monócitos-macrófagos 
transformam-se em 
“macrófagos espumosos “ ou 
foam cels 
 
Esta fase é caracterizada pela presença de 
“ESTRIAS‏GORDUROSAS” , usualmente 
presentes na aorta (primeira década de vida), nas 
coronárias (segunda década de vida) e artérias 
cerebrais (terceira ou quarta décadas de vida). 
As “estrias gordurosas” são clinicamente 
silenciosas, mas precursoras de lesões mais 
avançadas caracterizadas pelo acúmulo de debris 
necróticos resultantes da apoptose dos 
macrófagos gordurosos, matrix extracelular e 
células musculares lisas (placas fibrosas). 
 
O PROCESSO INFLAMATÓRIO resultante do 
acúmulo de LDL-oxidada e 
 macrófagos gordurosos volumosos, 
 contribui mais ainda para o RECRUTAMENTO 
de CÉLULAS MUSCULARES LISAS, 
monócitos, linfócitos e plaquetas 
gerando um ciclo vicioso. 
 
ATEROSCLERITE 
•Proteína C-Reativa de alta sensibilidade 
< 1: Baixo risco 
Entre 1 e 3: Médio risco 
> 3: Alto risco 
DIMINUIÇÃO 
DO 
FLUXO SANGÜÍNEO 
RUPTURA DA 
PLACA 
A ruptura da placa expõe extenso 
material pró-coagulante subintimal, 
ativando a cascata de coagulação, 
proporcionando a oclusão total da artéria 
por trombo. 
 
TROMBOSE INTRALUMINAL 
SÍNDROME CORONARIANA 
 AGUDA: 
Angina Instável 
Infarto Agudo do Miocárdio 
 
Principal causa de 
MORTALIDADE 
INSUFICIÊNCIA VASCULAR 
CEREBRAL AGUDA: 
Ataque Isquêmico Transitório 
Acidente Vascular Cerebral 
 
Principal causa de 
INCAPACIDADE 
 
RUPTURA DA 
PLACA ATEROSCLERÓTICA 
 
 
ISQUEMIA PROLONGADA 
INFARTO 
 
Aterosclerose: 
Uma doença multifatorial 
Outros Fatores de Risco para Doença Cardiovascular
PROTEINA C REATIVA
(High-sensivity C -
reative‏protein‏–‏hs-
CRP)
 Proteína inflamatória de fase aguda;
 Sintetizada pelo fígado
 Liberação estimulada pela Interleucina-6 (IL-6) e outras citocinas pró-
inflamatórias
 Preditor biológico de doença ateroclerótica;
 Aterosclerite  Instabilidade da placa;
 Problemas: baixa especificidade (artrite reumatóide, infecção, etc);
 Estatinas e AAS podem reduzir os níveis de PCR;
 Níveis de corte:  1mg/L, entre 1 e 3 mg/L e 3mg/L;
 
LIPOPROTEÍNA - Lp(a)
 Partícula LDL-like;
 Função biológica não definida;
 Proteína inflamatória de fase aguda;
 Liberação estimulada pela Interleucina-6 (IL-6) e outras citocinas pró-
inflamatórias
 Lp(a) liga-se avidamente às células endoteliais, macrófagos, fibroblastos
e plaquetas, promovendo a proliferação das céls. Musculares lisas e
quimiotaxia para monócitos circulantes;
 Inibição da fibrinólise;
 Dosagem ainda não estandartizada,
FIBRINOGÊNIO
 Glicoproteína circulante envolvida na coagulação (trombose);
 Proteína inflamatória de fase aguda;
 Envolvida na regulação da adesão celular, quimiotaxia e proliferação,
vasoconstricção nos sítios de injúria vascular, estimulação da agregação
plaquetária e na determinação da viscosidade sangüínea;
 Níveis de fibrinogênio tendem a ser maiores em hipertensos, diabéticos,
obesos, sedentários e fumantes;
HOMOCISTEÍNA
 Envolvido no metabolismo da metionina, através de enzimas do
complexo B ( ácido fólico, B12 e piridoxina);
 Homocisteína pode induzir a dano vascular através da ativação
plaquetária, stress oxidativo, disfunção endotelial, hipercoagulabilidade,
proliferação de células musculares lisas vasculares, etc;
 Papel a ser melhor definido
Como reduzir formação da placa 
Intervenção - fatores de risco 
Aprendeu?! 
Tem certeza?! 
Então... 
Até a próxima!