DOENÇAS I

Prévia do material em texto

Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Faculdade de Medicina 
PCI Sistema Urinário: Fisiologia 
Professor Dr. Aníbal Gil Lopes 
Turma M3
Doenças Hereditárias I
RESUMO
Doença de Dent 1 e 2
Acidose tubular proximal
Acidose tubular distal
Por:
Larissa Bittencourt de Carvalho
Larissa Soares Santos
Leonardo Caruso
Leonardo Moreira Alves
Letícia Carrasco Garcez da Veiga
Lívia Camara
Lucas Correa
Lucas Leal
Luisa Teixera
Luiz Eduardo Magalhães
Luiza Sotero
Marco Antonio Negreiro
Maria Eduarda Bellotti
Maio - 2011
I. DOENÇA DE DENT
I.1) Introdução 
A doença de Dent é uma rara forma hereditária de nefrolitíase associada ao cromossomo X. Pacientes apresentavam proteinúria de baixo peso molecular (LMW), aminoacidúria, glicosúria, hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase e insuficiência renal progressiva e que alguns pacientes apresentavam também raquitismo.
Identificou-se o locus responsável pela doença na região 11.22 e 11.23 do cromossomo X, que afeta o gene CLCN5 e tem como consequência a inativação do canal de cloreto voltagem-dependente ClC-5, expresso nas células do túbulo proximal, principalmente, apesar de haver expressão dessas proteínas na porção espessa ascendente  da alça de Henle e ducto coletor.
Atualmente, já se sabe de um outro gene que pode ser mutado e também causa a doença de Dent, o OCRL1, que tem como locus afetado a região Xq25 .Essa seria um segundo tipo da Doença de Dent, que apresenta sinais clínicos renais similares à Síndrome de Lowe e Dent 1, como proteinúria de baixo peso molecular, deficiência na absorção renal de nutrientes como glicose, aminoácidos e fosfato, e falência renal.  No entanto, a sindrome de Lowe apresenta outros sintomas como catarata congênita e acidose metabólica, que não constituem sintomas da Doença de Dent 2, a qual se limita a uma catarata subclínica e um retardo mental ameno, quando presente.
I.2) Doença de Dent 1
I.2.1)Mutação no gene CLCN-5 e implicações no ClC-5
A mutação responsável por essa doença é recessiva ligada ao cromossomo X. Estudos revelaram a presença de três classes de mutações no ClC5:
Classe I: leva à retenção no reticulo endoplasmático e degradação de ClC5. 
Classe II: possui pequeno efeito na distribuição subcelular de ClC 5,mas causa prejuízo na função,resultando em defeitos severos na acidificação endossomal. 
Classe III: leva a alterações na distibuição endossomal de ClC 5 mas por outro lado é capaz de suportar acidificação endossomal. 
a) O gene CLCN5 , Expressão e localização do ClC5
Esse gene codifica o canal ClC5 voltagem-dependente, que realiza co-transporte antiporte de Cl- e H+; 
Nos rins, o canal ClC5 é encontrado predominantemente no túbulo proximal, sendo relevante quando há mutação, devido a doença de Dent.
c) Estrutura e função do ClC5
A seletividade ao fluxo de cloreto é catalisada pelo homodimero de ClC5, com cada subunidade do canal formando seu próprio poro. O ClC5 também possui dois domínios CBS( cistationina beta sintase) intracelulares que formam o chamado domínio Bateman, um módulo sensível a energia que se liga ao ATP se necessário para mediação de controle alostérico. 
ClC5 é um trocador eletrogênico, que faz um co-transporte de 2Cl- para 1H+. Sua expressão no túbulo proximal é muito grande. Como sabemos, o túbulo proximal é responsável pela endocitose absortiva de proteínas com baixo peso molecular e também de albumina que passaram pelo glomérulo. A figura abaixo visa enfatizar como se dá o transporte de cloreto e próton no CLC5 selvagem, presente em um endossomo primário normal
Acima temos dois modelos para o canal ClC5. A esquerda observa-se o modelo clássico- o que antes era tratado como verdadeiro. O modelo a direita, mostra o modelo mais aceitável atualmente, no qual se observa o influxo de dois cloretos e a saída de um próton.
Assim, trabalhos mostram a localização subapical dos canais de cloreto(ClC5), estando na membrana de vesículas endocíticas, juntamente com a bomba de prótons responsável pela acidificação direta do endossomo. 
As V-ATPases necessitam de um fluxo contra-íon para sua efetiva operação; caso contrário, o influxo eletrogênico de prótons para a vesícula criaria um potencial positivo na membrana que impediria um maior bombeamento de prótons e, consequentemente, impediria a criação de um pH ácido o suficiente para a continuidade da via endossomal e para a reciclagem das proteínas receptoras de membrana apical da borda em escova, principalmente o complexo megalina e cubilina. Esse contra-íon é feito pelo ClC5 equilibrando as cargas dentro do endossoma e possibilitando a acidificação endossomal renal, crucial para uma posterior reabsorção de proteínas de baixo peso molecular, como a beta-microglobulina. 
Dessa forma, podemos afirmar que o principal propósito do ClC5 é a dissipação do gradiente de voltagem positivo criado pela V-ATPase, através da manutenção da eletroneutralidade, graças ao influxo de Cl realizado por esse trocador.
As proteínas da borda em escova citadas equivalem principalmente a megalina e cubilina. São receptores que se acoplam aos substratos a serem endocitados, ancorando os mesmos, primeiramente a membrana luminal. Após, por um processo de endocitose, vesículas contendo as proteínas receptoras mais a substância a ser endocitada e suas proteínas ligadoras, se fundem ao endossomo primário. Caso o endossomo possua um pH ácido o suficiente( por volta de 5), teremos uma reciclagem de megalina e cubilina novamente para a borda em escova das células do túbulo proximal, se posicionando para a próxima endocitose reabsortiva; caso haja algum problema no ClC5, por exemplo, o pH não será o ideal para a liberação das proteínas receptoras, e estas acabam seguindo a via lisossomal e são degradadas. 
e) Megalina e Cubilina
São glicoproteínas que estão localizadas na membrana da borda em escova das células do túbulo proximal e também em outros órgãos, como no intestino. São cruciais para o processo de endocitose.
f) Consequências para o túbulo proximal quando ClC5 não está em funcionamento
Nos ratos nocautes para ClC5, não há uma inibição da endocitose das proteínas de baixo peso molecular na borda em escova devido a reciclagem deficiente de megalina e cubilina, mas também existe uma transferência prejudicada de marcadores endocíticos para os lisossomos, contribuindo para a inibição da degradação de certos substratos internalizados, ou seja, podemos dizer que toda a via endossomal ficou prejudicada.
O esquema acima mostra uma reciclagem normal das proteínas receptoras da borda em escova, megalina e cubilina à membrana luminal ,e o mecanismo de endocitose. As proteínas que se localizam em torno do endossomo primário são clatrinas, responsáveis pela manutenção da forma da vesícula, visto que essas proteínas são constituintes do citoesqueleto.
Os distúrbios apresentados na doença de Dent são todos advindos da má reabsorção devido a falha na endocitose.	A endocitose é caracterizada como um mecanismo mediado pela clatrina e iniciado com a presença de receptores (megalina e cubilina) na membrana luminal, mais precisamente na borda em escova das células do túbulo proximal. Este complexo megalina-cubilina se liga aos solutos e internalizam, formando assim um vacúolo. Este se funde ao endossomo primário, o qual contém o ClC5 e V-ATPase em sua membrana. 
Alguns solutos seguem pela via endocítica, alguns serão reabsorvidos pelo organismo e outros para serem degradados. Caso tenhamos um pH ácido o suficiente, o complexo receptor será reciclado para a membrana luminal.
O gene CLCN5 está envolvido de duas formas com megalina e cubilina: ele influencia na expressão dessas proteínas receptoras de membrana, e quando está mutado, diminui a mesma; além disso, o CLCN5 codifica ClC5. 
I.2.3) Consequências da doença de Dent:
A doença de Dent (tanto 1 quanto 2) é uma tubulopatia caracterizada por proteinúria de baixo peso molecular (LMWP), hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase e falência renal progressiva.Na minoria dos pacientes também pode estar presente raquitismo ou osteomalacia. A doença de Dent normalmente não desencadeia acidose tubular proximal.				Também podem aparecer outras disfunções como aminoaciduria, glicosuria, hiperfosfaturia, caliurese e uricosuria.						Inicialmente nessa doença, a função glomerular está intacta, portanto a filtração continua seletiva, mas a LMWP ocorre devido ao defeito na função dos endossomos, o que prejudica então a internalização e degradação dessas proteínas.				
Tanto CIC-5 quanto OCRL-1 estão envolvidos na endocitose para a reabsorção de proteínas de baixo peso molecular. O canal CIC-5 é crítico para a acidificação dos endossomos. Assim, defeitos nesse canal irão desencadear defeitos na reabsorção de solutos no túbulo proximal.
A LMWP é a primeira e mais constante manifestação clínica, as outras podem variar. 
Dificuldade de reabsorção de proteínas de baixo peso molecular na doença de dent.
 a) Nefrolitíase e Nefrocalcinosse
A nefrolitíase parece resultar da associação entre hipercalcinúria e manejo prejudicado de fosfato de cálcio e cristais de oxalato de cálcio no ducto coletor. Diferenciando uma da outra, nefrocalcinose é acúmulo de cálcio, em diversas formas, no parênquima renal; enquanto nefrolitíase é a doença conhecida como cálculos renais.
B ) PTH – Hipercalciuria- Hiperfosfatura:
1) Em condições normais, o PTH é livremente filtrado pelo glomérulo e parcialmente removido do fluido tubular por uma endocitose dependente de megalina no túbulo proximal, com conseqüente degradação intracelular. Nas condições da doença, essas moléculas de PTH não são reabsorvidas e se acumulam na parte mais distal do túbulo proximal. Esse acúmulo leva a uma estimulação aumentada dos receptores apicais de PTH nas células tubulares (PTH-R), acionando a internalização e degradação dos co-transportadores NaPi da membrana, e aumentando assim as concentrações de fosfato na urina.	NaPi são co-transportadores (influxo de 3 Na+ e um fosfato-HPO4 2- ou H2PO4 -) na membrana luminal, e são regulados por PTH.				
2) Outra conseqüência da não-reabsorção de PTH é em relação à vitamina D. As células do túbulo proximal convertem o precursor da vit.D inativa em vit.D3 ativa. A enzima responsável por essa conversão é a 1-alfa-hidroxilase mitocondrial, que é transcricionalmente ativada por ligação de PTH a seu receptor.As altas concentrações de PTH no túbulo proximal levam a uma maior ativação dos receptores de PTH luminais mais distais no próprio túbulo proximal..Esses receptores, mais ativos, levam a uma maior estimulação da transcrição de 1-alfa- hidroxilase, que calatisa a conversão do precursor da vit.D3 em vit.D3 ativa. A ação aumentada dessa enzima levaria a uma produção aumentada de vit.D3 ativa, que iria então causar hipercalcinuria indiretamente, por estimular a reabsorção intestinal de cálcio. Porém, vit.D3 inativa (presa à sua DBP –binding protein) é reabsorvida através de uma endocitose dependente de megalina e CIC-5.Depois de endocitada, a DPB é degradada nos lisossomos e a vitamina é ativada dentro da célula e vai para o sangue. Assim, o defeito da endocitose da doença de Dent leva a uma diminuição da oferta do substrato para a 1AHYD(1-alfa-hidroxilase). Assim, há um delicado balanço entre ativação da enzima e escassez do precursor da vit.D, o que pode levar a uma aumentada ou reduzida produção de vitD3 ativa. Isso leva a uma variação de hipercalcinuria observada nesses pacientes, assim como em modelos de nocaute de CIC-5.
Influência da reabsorção prejudicada de PTH em A) metabolismo da vit.D e B) reabsorção de fosfato.
I.3) Doença de Dent 2
a) Mutação
A doença de Dent 2 é um distúrbio ligado ao cromossomo X, assim como o tipo 1. Trata-se de uma mutação no gene OCRL1 e que codifica a enzima fosfatidilinositol 4,5–bisfosfato-5-fosfatase, principalmente,além de outras fosfatases. Essa enzima converte o fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 4-fosfato por meio da hidrólise do fosfato 5’ do PIP2.
           	
Manifestação Clinica: Semelhanças e Diferenças entre Dent 2 e Lowe
Os pacientes desse tipo da doença de Dent apresentam manifestações extra-renais, tais como deficiência intelectual leve, hipotonia e catarata, todos apresentando hipercalciúria e proteinúria de baixo peso molecular. Além desses sintomas, pode ocorrer nefrocalcinose, nefrolitíase, hematúria, hipofosfatemia e/ou insuficiência renal. 
       	Essa doença pode ser facilmente confundida com a síndrome de Lowe, visto que em ambas ocorrem mutações no gene OCRL1. Todavia, Lowe é caracterizada por catarata congênita, desenvolvimento motor atrasado, algum grau de comprometimento intelectual em quase todos os homens afetados, retardo de crescimento, raquitismo e tubulopatia proximal renal.
       	É preciso ressaltar, porém, que as mutações ocorridas em OCRL1 não coincidem nas duas doenças.
c)Papel do gene OCRL1 e influencia de nocaute
O fenótipo da doença de Dent 2 devido a mutações em OCRL1 pode em parte ser atribuído ao papel da OCRL1 no tráfego lisossômico e na triagem endossomal. 
O substrato preferencial da OCRL1 é fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), e este lipídio se acumula nas células do túbulo proximal renal dos pacientes com síndrome de Lowe. O PIP2 também tem papel fundamental na regulação da cinética do citoesqueleto, bem como nos diversos passos do tráfego de membrana. 
 OCRL1 está localizada em lisossomos nas células do túbulo proximal renal e na rede trans-Golgi em fibroblastos. Esta localização é coerente com o papel de OCRL1 no tráfego de enzima lisossômica da rede trans-Golgi para os lisossomas, e estudos mostram que as atividades de diversas hidrolases lisossômicas são elevadas no plasma de pacientes afetados. A distribuição de hidrolases lisossomais recém-sintetizadas é prejudicada em células onde falta OCRL1. 
 I.4) Diagnóstico
O diagnóstico clínico da doença de Dent é baseado na presença de todos os 3 critérios a seguir:
	1- A excreção de proteínas de baixo peso molecular na urina.
	2- Hipercalciúria ( > 4mg/ Kg em uma coleta de 24h ou > 0,25 mg de cálcio por MG de creatinina em uma amostra )
	3- E pelo menos um desses sintomas: Nefrocalcinose, nefrolitíase, hematuria, hipofosfatemia ou insuficiência renal.
I.5)Tratamento
Focando na prevenção da nefrolitíase. Diuréticos tiazídicos podem ser usados para tratar a hipercalciúria, apesar de ocorrerem efeitos colaterais, como hipovolemia e hipocalemia relacionados a tubulopatia primária.
II. ACIDOSE TUBULAR RENAL PROXIMAL (RTA)
II.1. Introdução Geral
O papel do rim no controle acido-base sustenta-se em dois processos: a reabsorção proximal de bicarbonato e a secreção distal de prótons (sendo este tamponado por fosfatos e amônia). 
Definição: “acidose hipercloremica com anion gap normal (diferença entre as concentrações plasmáticas de potássio e sódio somadas e cloreto e bicarbonato somadas) por motivo de compensação de bicarbonato via hipercloremia, e ritmo de filtração glomerular normal ou minimamente afetado e taxa de filtração glomerular normais, na ausência de diarréia”.
Os efeitos secundários da ATR variam entre os tipos da doença são; hipocalemia, hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase, raquitismo, osteomalácia, eritrocitose, perdas de audição (precoces ou tardias), retardos no crescimento, retardo mental, cegueira e osteopetrose. A acidose renal hereditária consiste em uma falha primária na secreção de prótons ou na reabsorção de bicarbonato. 
A RTA congênita pode ser classificada em: 
1)Distal clássica (tipo 1): caracterizada por uma redução na secreção de H+ no túbulo distal, com menor capacidade de acidificar a urina a abaixo de 5,5 mesmo em situação de acidose sistêmica. 
2) Proximal (tipo 2): causada por redução da reabsorção de HCO3- no túbulo proximal. 
3) Proximal e distal combinadas (tipo 3): caracterizada pela redução da reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal pela diminuição da secreção de prótons nas partes distais e da incapacidadede acidificar urina a um ph<5,5 em acidose. 
A reabsorção do HCO3 - filtrado ocorre principalmente no túbulo proximal, enquanto a excreção de H+ se da no néfron distal. 
Mecanismos de transportes envolvidos nas acidoses distais e proximais
II.2. Acidose tubular renal proximal (ATRp)
A causa da acidose tubular renal proximal (ATRp) é uma deficiencia na reabsorção de bicarbonato (HCO3⁻) no túbulo proximal levando a sua maior excreção o que , inicialmente, leva a um aumento do pH da urina. À medida que a concentração plasmática de HCO3⁻ diminui, assim como sua filtração glomerular, o pH da urina vai se tornando mais acido. Tal fato diferencia a ATRp da ATRd. Isso ocorre porque os mecanismos de acidificação distal estão intactos na ATRp e pode promover secreção de H+ produzindo de urina acida. 
Controle Renal do Balanço Ácido-Básico - Reabsorção Proximal de HCO3⁻:
O HCO3⁻ é livremente filtrado. Sua reabsorção é indireta, pois um bicarbonato da luz será consumido e outro aparecerá um no sangue a partir do seguinte processo: H+ e HCO3 são gerados nas células tubulares, em reação catalisada pela anidrase carbônica tipo II (CAII); o H+ e secretado no lúmen tubular via trocador Na+/H+ (NHE3) na membrana apical e o HCO3- é transferido pelo cotransportador Na+-HCO3- (kNBCe1) basolateral. Há também secreção de H+ via vH+-ATPase (1/3 da secreção total). Os íons H+ secretados reagem com HCO3- no lúmen, formando H2CO3, o qual e rapidamente convertido a CO2 e H2O pela anidrase carbônica (CAIV) presente na membrana luminal do túbulo proximal. Em humanos, a absorção proximal de NaHCO3 é de cerca de 340g/dia.
A classificação da ATR é baseada exclusivamente em observações clinicas e funcionais. O tipo proximal pode ser dividida em três categorias:
ATRp autossômica dominante, 
ATRp autossômico recessiva com anormalidades oculares e
ATRp autossômica recessiva com osteopetrose e calcificação cerebral.
II.3) ATRp autossômica dominante:
a)Trocador Na⁺/H⁺ Isoforma 3 (NHE3 Na+/H+ Exchanger Isoform 3):
O NHE3 é localizado na membrana apical das células epiteliais do túbulo proximal e das células do ramo grosso ascendente e distal convoluto. Realiza a troca eletroneutra de um Na⁺ e um H⁺, com efluxo de H⁺ e influxo de Na⁺. A energia para esse processo provem da Na⁺/K⁺ATPase na membrana basolateral que forma um gradiente de Na+. É codificado pelo gene SLC9A3.
Esquema dos canais que controlam o equilíbrio acido-base no túbulo proximal
Causas: A acidose apresentada não e grave porque há um aumento compensatório na reabsorção de bicarbonato no túbulo distal. 
Manifestações Clinicas
Apresentavam acidose metabólica hiperclorêmica com níveis de bicarbonato sanguíneo baixos, pH da urina acido e habilidade em acidificar a urina. Logo, apesar da alta excreção renal de bicarbonato, as funções renais eram todas normais.
II.4) ATRp autossômica recessiva com anormalidades oculares:
Transporte renal de HCO3⁻:
Os genes SLC4 e SLC26 codificam transportadores, como trocadores Cl⁻/HCO3⁻ (AEs) e cotransportadores Na⁺-HCO3⁻ (NBCs). O transporte renal de HCO3⁻, em humanos, é mediado por proteínas transportadoras que são derivadas por essas duas famílias de genes
a.1) NBCe1 (SLC4A4)
Um dos tipos de NBC eletrogênicos presentes nos mamíferos é o NBCe1. A forma renal localiza-se na membrana basolateral do túbulo proximal, é voltagem-dependente e opera transportando 1Na⁺ e 3HCO3⁻. 
O HCO3- transportado não necessariamente provem da reação de ionização do H2CO3 ; há geração de bicarbonato “extra” advindo da reação de degradação da glutamina que forma um α-cetoglutarato. Este, na sua degradação, gera íon amônio (secretado ao lúmen, via NHE3), glicose e um bicarbonato “extra”. 
b) Causas:
A primeira identificação da causa desta acidose foi a mutações no gene SLC4A4 que codifica kNBCe1. Algumas das mutações que já foram encontradas em pacientes com ATRp podem provocar deficiência na função ou endereçamento errôneo ou para o citoplasma ou para a m. apical.
c)Manifestações clínicas:
Caracterizada por profunda Prta com baixa concentração plasmatica de HCO3- e hipocalemia, baixa estatura, retardo mental, glaucoma bilateral com ou sem cataratas. Pode também ser acompanhada de baixa capacidade intelectual, retardamento psicomotor e falhas na formação dos dentes permanentes. 
II.5. ATRp autossômica recessiva com osteopetrose e calcificação cerebral (podendo ser classificada como MISTA)
Anidrase Carbônica:
O gene da família Anidrase Carbonica compreende enzimas que se caracterizam como metaloproteicas contendo zinco que catalisam a interconversao de CO2 e H20 em H2CO3. 
 A CAII é uma enzima presente no citoplasma, muito expressa nas células intercalares do ducto coletor e expressa em níveis mais baixos nos túbulos proximais, alca de Henle e células do ducto coletor principal. Já a CAIV é uma proteína de membrana e encontra-se presente na membrana apical de borda em escova e na membrana basolateral das células do túbulo proximal. 
A reação catalizada envolve duas etapas: 
1ª) reação de CO2 com uma hidroxila presa na quarta posição ligante no zinco. Isso leva a formação de HCO3⁻ que se difunde enquanto a posição ligante no zinco e preenchida por uma molécula de água.
2ª) Transferência de um próton da molécula de água ligante ( resíduo vizinho de histidina) o que faz com que a água ligante forme novamente OH⁻ pronta pra reagir com outro CO2.
b)Causas:
É causada por deficiência anidrase carbônica do tipo II (CAII) provocada por uma mutação no gene CA2 localizado no cromossomo 8. 
Deficiências nessa enzima reduzem a conversão de CO2 e H2O a bicarbonato e H+ no citoplasma das células tubulares. Dessa forma, a reabsorção proximal de bicarbonato fica prejudicada, levando a acidificação sanguínea, que é acentuada pela queda na secreção de H+ nas partes distais do néfron.
c)Manifestações Clinicas
	
II.6) Tratamento:
A ATRp Hereditárias são permanentes, requerendo terapia alcalina durante toda a vida. A suplementação de HCO3⁻ é dificultada, pois a capacidade de reabsorção do túbulo proximal esta muito reduzida, e a regulação compensatória da reabsorção de HCO3⁻ nos segmentos distais do néfron é limitada. 
III. ACIDOSE TUBULAR RENAL DISTAL
III.1 Introdução
	Para manutenção do pH sanguíneo, a secreção de H+ no néfron é de extrema importância. Alguns desses mediadores da secreção de prótons foram identificados: H+-ATPase, H+-K+ ATPase ( em células epiteliais do néfron distal). Até hoje, 3 genes foram identificados nos quais mutações podem levar a dRTA. Esses genes são: 
SLC4A1: codifica o trocador AE1 (atua na reabsorção de bicarbonato),
ATP6V1B1: codifica a subunidade B1 do domínio V1 da H+ ATPase das células intercalares alfa do ducto coletor que participa da clivagem do ATP
ATP6V0A4: codifica a subunidade A4 do domínio V0 da H+ATPase também das células intercalares o ducto coletor e participa da traslocação do H+
	A acidose renal tubular distal é uma doença das células intercalares secretoras de H+ do ducto coletor.
Em se tratando de causas genéticas, a forma recessiva da doença se relaciona a mutações na H+ATPase e no CL-/ HCO3- . Já a forma dominante, se relaciona a mutações no Cl-/HCO3-.
Tabela com classificação, características e defeitos moleculares de transporte na dRTA hereditária
 Diagnóstico Laboratorial:
 - Hipercloremia;
 - Bicarbonato da urina situado entre 12 a 20mEq/l;
 - Cálcio sérico normal ou ligeiramente baixo 
 - Hipocalemia;
III.4. A relação da RTAd com mecanismo de transporte iônico
O trocador cloreto-bicarbonato é codificado pelo gene SCL4A1. Uma mutação nesse gene acarreta na doença acidose tubular renal distal, pois esse trocador, também chamado AE1, apresentará deficiência em seu transporte de bicarbonato relacionado, por sua vez, com a secreção luminal de próton. Isso acarreta dificuldades na acidificação da urina. Essa tubulopatia pode ser autossômica dominante ou recessiva.
A acidose do túbulo renal distal está envolvida também com a H+ ATPase.Em sua estrutura molecular são observados dois domínios: 
a) V1- domínio citosólico que contém oito subunidades e hidrolisa ATP
b) V0-domínio transmembrana, que transloca prótons e contém, no mínimo, seis subunidades.
 A tubulopatia é resultante de mutações nas subunidades dos domínios já referidos. A ATRd autossômica recessiva com surdez advém de mutação dos genes ATP6V0A4 e ATP6V1B1, respectivamente, codificam a subunidade B1 do domínio V1 e a subunidade A4 do domínio V0, esta modalidade da doença se refere somente a H+-ATPase. Já seu caráter autossômico recessivo sem surdez ou com surdez tardia abrange a referida H+ATPase com mutação na subunidade A4 codificada pelo gene ATP6V0A4-.
III.5. RTAd autossômica dominante ou recessiva: Deficiência no AE1
Para cada H+ secretado, há o balanço de um HCO3- que desaparece do lúmen (este vem do filtrado e é removido do fluido tubular na forma de CO2 e água) e de um HCO3- que vai para o sangue (de origem intracelular formado pela anidrase carbônica citosólica). 
Esses transportes correlacionados explicam as características apresentadas na tubulopatia: acidose hiperclorêmica metabólica espontânea com baixa secreção tubular de próton e, consequentemente, urina alcalina sem bicarbonatúria.
Camundongo SLC4A1 -/- que apresentou:
acidose metabólica severa com baixo pH sanguíneo
baixa quantidade de bicarbonato no sangue
pequeno crescimento nos níveis de cloreto e fosfato no sangue
elevados níveis de ureia sanguinea apontam uma moderada deficiência renal
elevada osmolaridade sugerem uma moderada desidratação sistêmica.
urina alcalina com reduzida excreção de ácido. 
A ausência completa da expressão do gene SLC4A1leva a uma acidose metabólica hiperclorêmica e a uma intolerância letal à ingestão de carga ácida, o que é contornável pela heterozigose.
III.6. RTAd Recessiva: Mutações relativas à H+-ATPase
	A principal bomba de próton responsável pela acidificação urinária pelas células intercalares alfa, é a H+ ATPase.
É importante lembrar que a maior massa da H+ é secretada proximalmente pelo trocador Na+/H+, contudo, esse H+ será tamponado, não contribuindo, portanto, para a acidificação urinária
III.6.1. Mutações da subunidade B1: RTAdr Com surdez
	Estudos mostraram que essa subunidade é, de fato, necessária para a hidrólise do ATP. 
	Em ratos KO para a subunidade B1 (ATP6V1BQ -/-), o pH da urina fica mais alcalino e acidose metabólica mais intensa após carga ácida, demonstrando uma deficiência na acidificação da urina. 
Ainda nesses ratos, o aumento da acidificação da urina induzida por uma DP lúmen negativa, em resposta à infusão de furosemida, é inibido. Nesses ratos KO, há aumento da expressão de subunidade B2, no entanto, a acidose severa nesses ratos indica que a subunidade B2 não pode substituir funcionalmente a subunidade B1.
A organização das estruturas do ducto coletor não é influienciada pela mutação na subunidade B1
III.6.2. Mutação na subunidade A4, e associação com a subunidade B1: dRTA recessiva com ou sem surdez
O gene que codifica a subunidade A4 é o gene ATP6V0A4. Essa subunidade faz parte do complexo V0, envolvido na translocação de prótons pela membrana.
	 Dois tipos de acidose tubular distal autossômica recessivas (rdRTA) podem ser diferenciados pela ausência ou presença de perda de audição neurossensorial.
	Essa doença é caracterizada por deficiência na acidificação urinária, levando à acidose metabólica hiperclorêmica, calcificação e raquitismo.
Dados experimentais levaram à conclusão de que, de fato, a perda auditiva neurossensorial predominava em ATPV1B1, enquanto a ausência de anormalidade auditiva (pelo menos na infância) se relacionava com ATPV0A4. 
III.7. Perfil clínico da acidose tubular distal
	 O diagnóstico ocorre com base na acidose metabólica hiperclorêmica, sem anion gap. A hipercloremia ocorre visando à manutenção do ânion gap, e ocorre por desestimulação do trocador Cl-/HCO3- basolateral, visto que o pH está ácido, e, com isso, mais Cl- ficará no sangue, substituindo o HCO3- que será perdido.
	Alguns outros sintomas da doença são:
	Hipercalciuria : A absorção de Ca2+ ocorre principalmente pelo TRPV5, que é inibido pelo pH intracelular baixo. Aumenta-se a carga de Ca2+ distal, aumentando o risco de precipitação. Além disso, a deficiência de acidificar a urina no ducto coletor aumenta o risco do cálcio precipitar. Isso explica também a alta incidência de nefrocalcinose (presença de depósitos de cálcio em placas difusamente distribuídos no parênquima renal em decorrência de uma variedade de doenças sistêmicas) em pacientes com dRTA. 
	Deficiência na concentração da urina: A estimulação por hipercalciuria do receptor-sensor de Ca2+(CaSR) na membrana luminal de células intercalares normalmente estimula a H+-ATPase, o que não ocorre na dRTA. No entanto, a estimulação do CaSR pode ainda antagonizar o estímulo da vasopressina à AQP2, resultando em uma deficiência na concentração da urina.
	Hipocalemia : A presença ou ausência de hipocalemia depende de um complexo balanço entre processos regulatórios em pacientes com dRTA. 
III.8. Tratamento
	dRTA pode ser tratada com suplementação oral de base, sendo que a dose necessária diminui com a idade. Em crianças, a solução da acidose, se feita cedo o suficiente, geralmente corrige a taxa de crescimento. 
Megalin/cubilin handling in the proximal tubular cells.
Ludwig M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2006;21:2708-2717
© The Author [2006]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org
Megalin/cubilin handling in the proximal tubular cells. Ligands bound to megalin/cubilin () are released from their receptor by the low pH in the endosomes and the receptor recycles to the membrane; figure according to [83].