Teórica 08 - HIV

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“HIV/AIDS”
Luciana Arruda
Depto de Virologia
IMPPG, UFRJ
• 1981: Homossexuais →
 → → → Infecções oportunistas →→→→ Nova doença
• 1983: Isolamento de um novo Retrovírus 
� Montagnier - (LAV – vírus associado a linfoadenopatia)
� Gallo - (HTLV-III – vírus linfotrópico de célula T humana III)
• 1986: Comitê de Taxonomia (ICTV) - HIV-1
• 1986: Isolamento do HIV-2
AIDS - Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
HISTÓRICO
Doença infecciosa crônica e progressiva que leva a destruição do
sistema imunológico. Caracterizada por alta carga viral e diminuição do
número de linfócitos T CD4+
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Relações filogenéticas entre os diferentes tipos de SIV e HIV
AIDS = Zoonose
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Relações Evolutivas entre o SIVcpz e o HIV-1
Luciana B. de Arruda, UFRJ
HIV-1 e HIV-2
• HIV-1
– Epidemia Global
– 3 grupos geneticamente
distintos
• Grupo M (Majoritário)
• Group O
� Camarões, Gabão, 
Guine Equatorial
• Group N
� Camarões
• HIV-2
– Menos patogênico?
– Taxa de transmissão
mais baixa
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Dados da OMS relatando a extensão da infecção por HIV
Western Europe
850 000
North Africa
& Middle East
310 000
Sub-Saharan 
Africa
22.4 million
Eastern Europe 
& Central Asia
1.5 million
South 
& South-East Asia
3.8 million
Australia 
& New Zealand
59 000
North America
1.4 million
Caribbean
240 000
Latin America
2 million
East Asia & Pacific
850 000
Indivíduos com HIV/AIDS
Novas infecções no ano de 2009
Mortes causadas por HIV/AIDS em 2009
33 milhões
3 milhões
2 milhões
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Desafios para o século XXI: 
Tratamento, Prevenção e Controle
Since the start of the epidemic, HIV has infected more than 60 million
men, women and children and AIDS has cost the lives of nearly 20
million adults and children. Despite the intense international response to the
HIV/AIDS pandemic, HIV continues to spread, causing more than 14,000 new
infections every day, 95% of these are in the developing world.
Today AIDS is the leading cause of death in Africa, and the fourth
worldwide. As it is the case with other infectious diseases, a safe, effective
and available vaccine is ultimately required to complement and enhance the
effectiveness of existing prevention strategies to control the HIV/AIDS pandemic,
especially in developing countries.
WHO, 2009
Luciana B. de Arruda, UFRJ
O Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV
Família: Retroviridae (presença da enzima transcriptase reversa)
Gênero: Lentivirus (envelopado, capsídeo em forma de cone)
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Estrutura do HIV
� Lentivirus, família Retroviridae
� Tamanho: 100 nm
� Envelope Glicoproteolipídico esférico
� Core cilíndrico
� Genoma: 2 RNA (+), fita simples 3,5 a 9 Kb
� DNA-pol-RNA-dependente 
� Replicação por DNA intermediário
� Integra ao acaso no hospedeiro
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Genoma viral e proteínas formadas
Elementos
regulatórios
Proteínas
do core
Transcriptase reversa
Protease
endonuclease
Necessária para 
produção de vírus
Regulação da expressão viral
anti-repressão
Trans-ativação
Glicoproteínas
do envelope
Downregulação da 
expressão viral
revrevvpr
tatVif tatgag
LTR LTR
envpol
vpu nef
p55
p17
p24
p15 p150
p66
p53
p31
gp160
gp120 gp41
p27p14p23
Elementos
regulatórios
↑ Liberação viral
Transporte nuclear
do CPI
p15 p19
Luciana B. de Arruda, UFRJ
A infecção por HIV: células alvo e receptores envolvidos
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Biossíntese Viral
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Luciana B. de Arruda, UFRJ
•••• Ausência de atividade revisora
•••• Taxa de mutação da RT: ~ 2,5 x 10-4 mut / 
nt / ciclo replicativo
•••• Geração de partículas: 109 a 1010 virus/dia.
Diversidade Genética do HIV: 
•Atividade da rt → mutações
•Recombinação (saltos da rt) → inserções e deleções
•Rna polimerase II e Dna polimerase celular
A enzima Transcriptase Reversa - RT
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Garber,DA. 2004. Lancet infect Dis., 4: 397–413
Diversidade Genética do HIV
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Células Alvo da Infecção pelo HIV
Linfócitos T CD4 Monócitos/macrófagos
Células dendríticas
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Infecção
Morte celular
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Adaptado de Rohr, O., et al., 2003. J. Leuk. Biol.,74:736.
Regulação da expressão gênica
Interação com fatores de transcrição celulares
Ação indireta em LTR
Ação direta em LTR
Ativação celular
X
Infecção
Disponibillidade de ribonucleotideos, 
deoxiribonucleotideos, trifosfatos e ATP
Regulação por fatores de transcrição 
celulares
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Efeitos do vírus sobre a célula hospedeira
in vitro Efeito Citopático
Formação de sincícios 
in vivo poucas evidências de CPE
Diferentes mecanismos de morte celular
CÉLULAS ATIVADAS - produzem vírus imediatamente e morrem em 1-2 dias. 
Essa produção é responsável pela grande maioria dos vírus presentes no 
plasma.
CÉLULAS EM REPOUSO só produzem vírus após estimulação; essas 
células têm uma meia-vida de pelo menos 5-6 meses. Essas populações 
representam o principal desafio para terapia anti-retroviral
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Adaptado de Stebbing, J. 2004. N Engl J Med., 350:1872; e Kooyki, Y. 2003. Nature Rev. Immunol., 3:697.
Células dendríticas: 
infecção, transferência e ativação de linfócitos T
Transmissão para células T
Infecção de DC
Transmissão para células T
Apresentação de Ag
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Etapas iniciais da infecção:
Importância das células dendríticas
Células Dendríticas
Captura na porta de entrada
Carreamento para órgãos linfóides
Transmissão e ativação de T CD4+
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Subversão do Sistema Imune
Órgãos Linfóides
Células ativadas
Citocinas pró-inflamatórias
Células com infecção latente
↑↑↑↑ Pool de células
susceptíveis
Células em repouso
↑↑↑↑ Pool de células 
c/ infecção produtiva
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Hiperplasia 
de linfonodo
Involução 
de linfonodo
Dissolução da 
rede de FDC
Estágio da infecção Agudo Inicial Intermediário Tardio
Viremia
Linfonodo (10 x)
Linfonodo (100 x)
Disseminação viral
Alteração da arquitetura de órgãos linfóides
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Adaptado de Cohen O, et al. 1997. Springer Semin Immunopathol.,18:305
Disseminação viral
Alteração da arquitetura de órgãos linfóides
Hiperplasia Folicular Involução Folicular
HIV nos GC Ausência de HIV nos GC
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Subversão do Sistema Imune
Alteração da arquitetura linfóide
aumento da susceptibilidade a infecções oportunistas
Involução folicular; fibrose, 
depleção de linfócitos, 
infiltração de tecido adiposo
perda funcional do tecido linfóide
imunodeficiência
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Patogênese
Reservatórios 
cérebro
Sangue periférico
Células Gastro-
IntestinaisMedula óssea
Sistema 
RetículoEndotelial
Nódulos Linfáticos pele
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Dano ao trato GI mediado pelo HIV
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Dano ao trato GI 
mediado pelo HIV
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Subversão do Sistema Imune
� Lise celular direta de células do SI
� Alteração da função de células e tecidos linfóides
Luciana B. de Arruda, UFRJ
� Morte celular induzida por ativação
FASE I II III IV
Infecção, 
“eliminação” dos 
vírus pelo 
sistema imune
Poucos sintomas Perda parcial da 
imunidade
Perda total da 
imunidade
Concentração 
de HIV
Contagem 
de linfócitos T
Patogenia – Dinâmica da Infecção
Luciana B. de
Arruda, UFRJ
Infecção inicial
• Assintomática - maioria
• Síndromes auto-limitantes: síndrome gripal, MI (febre, calafrio, artralgia, 
mialgia, mal-estar, anorexia, náusea, diarréia, faringite, eritema)
• Pode se estender por 2 a 3 semanas
Latência
• variável →→→→ cofatores (2 - 10 anos)
Período de doença
• Linfadenopatia e febre crônica, sudorese noturna, diarréia, 
emagrecimento e mal-estar
• Infecções oportunistas 
• Neoplasias (Sarcoma de Kaposi, linfoma não Hodgkin)
• Debilitação
• Demência relacionada à AIDS
Síndromes Clínicas
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Infecções Oportunistas
Protozoários: toxoplasmose, criptosporidose
Fungos: Pneumocystis carinii, candidíase, cryptococose,
histoplasmosis, coccidiodomicose
Bactérias: Mycobacterium avium
Micobacteria atípica
Septicemia por Salmonela
Infecção múltipla ou recorrente por bactéria 
Vírus: CMV, HSV, VZV
HIV - Manifestações clínicas
Luciana B. de Arruda, UFRJ
HIV - Manifestações clínicas
• Sarcoma de Kaposi, associado a
HHV-8: mais frequente, é observado
em 20% dos pacientes com AIDS
• Linfomas Malignos também são
frequentes
• Algumas manifestações que não são explicadas por
infecções ou tumores
• A desordem neurológica mais frequente é a encefalopatia,
observado em 2/3 dos casos.
• Erupções cutâneas e diarréia persistentes.
Outras Manifestações
Tumores Oportunistas
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Luciana B. de Arruda, UFRJ
PROGRESSÃO DA INFECÇÃO PELO HIV
• Perda progressiva de linfócitos CD4+
• A maior parte dos pacientes evolui de forma assintomática durante vários anos 
• Alguns pacientes permanecem com contagens estáveis de CD4+ por vários anos
• 5% evolui para AIDS em 1 ou 2 anos após a infecção primária
MARCADORES DE PROGRESSÃO DA INFECÇÃO PELO HIV
• Número de células CD4+
• Quantificação do RNA (HIV-1) plasmático
• Progressores rápidos: AIDS em 2 ou 3 anos (10%)
• Progressores típicos: AIDS em 10 anos (80-85%)
• Não progressores: clínica e imunologicamente estáveis, 7 a 10 anos 
após a infecção primária (5-10%)
Luciana B. de Arruda, UFRJ
• Contato com Sangue Contaminado (transfusão de sangue/hemoderivados, 
compartilhamento de agulhas contaminadas, inoculação acidental por objetos 
perfuro-cortantes contaminados).
� controle dos bancos de sangue e órgãos, não compartilhamento de agulhas, 
uso de material estéril
• Contato sexual (vírus presente no sêmem e secreções vaginais; exposição 
mucosas retais, genitais e orais).
� Uso de preservativo
• Transmissão Vertical (materno-fetal: transplacentária ou durante o parto. e 
por amamentação)
� Exame pré-natal, uso de antiretrovirais em caso de soropositividade, 
controle do parto e amamentação
• Ocupacional (inoculação acidental por profissionais de saúde)
� normas de biossegurança
Prevenção e Controle x Vias de Transmissão
Luciana B. de Arruda, UFRJ
CONSIDERAÇÕES NA TERAPÊUTICA ANTI-
RETROVIRAL HIV
Objetivos clínicos
• Melhorar a sobrevida
• Reduzir o impacto da doença pelo HIV
• Melhorar a qualidade de vida
• Aumentar o peso corporal
Objetivos laboratoriais
• Reduzir a carga viral (RNA viral, antígeno p24)
• Melhorar a função imunológica (número de células CD4)
Luciana B. de Arruda, UFRJ
ALVOS DE DROGAS ANTIRETROVIRAIS 
INIBIDORES DE 
FUSÃO
(enfuvirtide(T20))
INIBIDORES 
INTEGRASE
(raltegravir)
ANTAGONISTA CCR5
(maraviroc)
INIBIDORES NNRT 
DE RT
(nevirapina, efavirenz)
INIBIDORES DE 
PROTEASE
(indinavir, ritonavir)
INIBIDORES NRT 
DE RT
(AZT, ddC, ddI)
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Adaptado de Gougeon, Nature Rev. Immunol., 2003, 3:392-404
Efeito do Tratamento com drogas anti-
retrovirais sobre a Resposta Imune
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Efeito do Tratamento com drogas anti-
retrovirais
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Complicações do Tratamento com 
drogas anti-retrovirais
• Efeitos colaterais
• Adesão do paciente
• Surgimento de resistência
• Alto custo
� Falência terapêutica
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Imunidade Esterelizante
•Proteção completa contra a 
infecção
•Ausência de HIV 
•Ausência de transmissão 
Infecção transiente
•Ocorre infecção, mas o SI é capaz de 
detectar e eliminar as células infectadas 
•SI controla a infecção e o processo de 
doença não avança 
•HIV indetectável em períodos tardios (6-
12 meses após infecção) 
•Soroconversão (HIV+) pode ocorrer ou 
não
•Transmissão pode ocorrer num período 
de tempo, ou pode ser completamente 
controlada
Controle Prolongado da Infecção
•Carga viral indetectável ou extremamente 
baixa por toda a vida 
•Sem queda de CD4
•Sem AIDS
•Espécie de soroconversão
•Prevenção ou grande diminuição de 
transmissão
Vacina Altruistica
•Pouco benefício para os indivíduos 
vacinados; mas há prevenção da 
transmissão 
•Carga viral em secreções de mucosa 
se mantém baixa, e o indivíduo pode se 
manter saudável por períodos mais 
prolongados
Desenvolvimento de Vacinas
Objetivos
Luciana B. de Arruda, UFRJ
Ativação do Sistema Imunitário
• Resposta celular
• Resposta humoral
• Resposta de mucosa
Principais dificuldades
• Variabilidade de cepas e isolados
• Alta taxa de mutação
Modelo animal
• SIV e SHIV - AIDS espécies de macacos asiáticos
Desenvolvimento de Vacinas
Considerações
Luciana B. de Arruda, UFRJ