Anestésicos

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Laboratório de Neurotoxicidade e Psicofarmacologia
www.ufsm.br/neurotoxicidade
Anestésicos
Carlos Fernando de Mello – cf.mello@smail.ufsm.br
Departamento de Fisiologia e Farmacologia 
Universidade Federal de Santa Maria
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Introdução
 História da anestesia:
1804 – Hanaoka Seishu
Primeira formulação anestésica: 
tsusensan
Trombeta de anjo (Datura metel) 
Aconitum (Aconitum japonicum): escopolamina, hiosciamina e atropina, which are still used as sedatives and muscle relaxants, aconitina, a powerful neurotoxin (bloqueador de canal de sódio). Analgesic and sedative effects he added angelica, Szechuan lovage (Ligusticum wallichii) – tetrametilpirazina - and the arum Arisaema serratum.
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Introdução
 História da anestesia:
1845 – Horace Wells – óxido nitroso (1863).
1846 – William Thomas Green Morton 	 (1809-68)
“Inventor da inalação anestésica.
 Antes do qual, em todos os tempos, a cirurgia era agonia. Depois do qual a dor cirúrgica foi controlada e anulada. Desde o qual a ciência tem o controle da dor”
1929 – Ciclopropano
1935 – Tiopental (anestésico de campanha)
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O que é anestesia?
 Objetivo:
	“Criar uma condição de conforto reversível, quiescência, e estabilidade fisiológica em um paciente ANTES, DURANTE E APÓS a realização de um procedimento que, de outra forma, seria doloroso e assustador”.
	- Minimizar os efeitos deletérios potenciais dos agentes e técnicas anestésicas: ritmo cardíaco, termorregulação, tônus vascular, etc...
	- Manter a homeostasia durante o procedimento: perda de sangue, isquemia, reperfusão do tecido etc...
	- Melhorar a recuperação pós-cirúrgica
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Anestesia
 Estágios da Anestesia:
I – Estágio de analgesia (NMDA)
	depois: + amnésia (GABA e NMDA)
II – Estágio de excitação (agon. GABA)
	amnésia, respiração irregular, vômitos, incontinência
III – Estágio de anestesia cirúrgica
	 Respiração regular. 4 planos de estágio III baseado em 	 reflexos. Amnésia, analgesia (opióides), inconsciência, quiescência, relaxamento muscular.
IV - Estágio de depressão bulbar
	Depressão do centro vasomotor e respiratório: 
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Anestesia
- Indução anestésica: 
Inconsciência: hipnóticos-sedativos
Mecanismo?
Compostos diferentes:
Hidrocarbonetos halogenados*, éter, clorofórmio, N2O, Xenônio, álcoois, barbitúricos*, etomidato*, propofol*, quetamina*
Relação de lipofilicidade?????? NÃO!!!!!!!
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Anestesia
 RECEPTORES 
 GABAA; halogenados, barbitúricos, 
 Glutamato (NMDA – quetamina, N2O, AMPA –KA: barbitúricos);
 Glicina - Canais de Cl- (propofol), halogenados
 Nicotínicos (halogenados)
 NA, DA, Ach (muscarínicos) – ligados à canais de K+
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Barbitúricos
Barbitúricos:
Tiopental, tiamital, metohexital
1. Química e Formulação:
 Baixa solubilidade em pH ácido (precipita!)*
 Venoirritante: lidocaína 0,5-1 mg/kg (metohexital)
2. Farmacocinética:
 Volume de distribuição grande (acumula).
 Redistribuição determina o fim do efeito.
3. Uso Clínico:
- Tiopental 3-5 mg/kg Indução: 10-30 s Duração: 5-8 min
Ajuste de dose: BDZ, opióides, agonistas alfa2
Paciente pediátrico: uso retal dose 10 X maior
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Barbitúricos
Barbitúricos:
4. Mecanismo de ação:
 GABAA, AMPA/KA
5. Outros efeitos (além de crises de porfiria): 
SNC
 Diminui taxa de utilização de O2 pelo SNC (neuroprotetor?).
 Diminui pressão ocular e intracraniana.
 Anticonvulsivante.
 Pode causar excitação na indução e recuperação.
ACV
 Diminui a PA (vasodilatação e cronotropismo - )
 Diminui a sensibilidade dos barorreceptores
AR
- Depressão respiratória central (cuidado com opióides)
- Diminui a FR e sensibilidade de quimioceptores (PO2 e PCO2)
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Propofol
Propofol*:
1. Química e Formulação:
 Suspensão em fosfolipídio e óleo de soja (contaminação!)
 Venoirritante: lidocaína
2. Farmacocinética: 
- Semelhante aos barbituricos, mas eliminação mais rápida**
 Volume de distribuição grande (acumula).
 Redistribuição determina o fim do efeito.
3. Uso Clínico:
1,5-2,5 mg/kg Indução: 10-30 s Duração: 4-8 min Manut.: 5 min ou 
 300 ug/kg/min
*mais comum nos EUA
**metabolismo hepático e extra-hepático
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Propofol
Propofol:
4. Mecanismo de ação:
 GABAA e glicina
5. Outros efeitos: AÇÃO ANTIEMÉTICA
SNC
 Diminui taxa de utilização de O2 pelo SNC (neuroprotetor?).
 Diminui fluxo sangue no cérebro.
 NÂO é Anticonvulsivante.
 Diminui pressão intracraniana e ocular
ACV
 Diminui a PA (vasodilatação e cronotropismo - )
 Diminui a sensibilidade dos barorreceptores
AR
- Depressão respiratória central (cuidado com opióides)
- Diminui a FR e sensibilidade de quimioceptores (PO2 e PCO2)
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Etomidato
Etomidato*:
1. Química e Formulação:
 D-isômero, insolúvel, mas não precipita, dor à injeção
2. Farmacocinética: 
Semelhante aos barbituricos, mas eliminação mais rápida** pouca lig às prot.
 Redsitribuição acaba com o efeito.
3. Uso Clínico:
0,2-0,4 mg/kg Indução: 10-30 s Duração: 4-8 min Manut.: 10 ug/kg/min
4. Mecanismo de ação: GABAA
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Etomidato
Etomidato:
5. Outros efeitos: AÇÃO EMÉTICA e suprime esteroidogênese
SNC
 NÃO é neuroprotetor.
 NÂO é Anticonvulsivante.
 induz mioclonia CV? – dar opióides e BDZ !
ACV
 NÃO diminui a PA (vasodilatação e cronotropismo - )
 Diminui o consumo de O2 do miocárdio
AR
- Não causa depressão respiratória (comparativamente...)
USO CONTÍNUO PODE LEVAR AO ÓBITO
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Quetamina
Quetamina:
1. Química e Formulação:
 S-isômero, insolúvel, mas não precipita, dor à injeção
2. Farmacocinética: 
Redistribuição acaba com o efeito.
Clearance rápido – pouca lig. A proteínas
3. Uso Clínico:
0,5-1,5 mg/kg Indução: 10-30 s Duração: 10-15 min Manut.: 25-100 							 ug/kg/min
4. Mecanismo de ação: antagonista NMDA
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Quetamina
Quetamina:
5. Outros efeitos: AÇÃO alucinógena – anestésico “dissociativo”
SNC
 Analgesia e amnésia proeminentes.
 induz mov. Involuntários, nistagmo, dilatação pupilar*, salivação
 aumenta a pressão intracraniana e ocular
 aumenta o fluxo cerebral
 delírios na recuperação (delirium)
ACV
 AUMENTA a PA*
 AUMENTA o consumo de O2 do miocárdio
AR
- BRONCODILATADOR 
*adrenérgico (diminui a recaptação)!
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Resumo de indicações
Tiopental: Bem conhecido
Propofol: recuperação rápida e antiemético
Etomidato: pacientes com risco de hipotensão e isquemia
Quetamina: Crianças e asmáticos
It took 20 years of experiment before Hanaoka found the right formula. He started by combining different herbs at different doses, testing his draughts on cats and dogs. The difficulties were all too evident: if the drug wasn't powerful enough, the animals still felt pain; if it was too strong they suffered nerve damage or died. When he thought he had arrived at a safe dose, he tried it on his wife. She went blind, transforming a story of wifely devotion into one of medical heroism. 1853 – Abertura do Japão.