Aula 6

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Capítulo 6
Inflamações 
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Explicar o processo inflamatório. 
Explicitar os sinais cardinais da inflamação.
Descrever os fenômenos da inflamação.
Analisar os mecanismos antiinflamatórios.
Avaliar os tipos as formas de inflamações.
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Vídeos Sugeridos para melhor aprendizado:
http://www.youtube.com/watch?v=M_3LT8ELLAg&feature=&p=758094AB2172D443&index=0&playnext=1
http://www.youtube.com/watch?v=LrY-BnBOvRw
http://www.youtube.com/watch?v=m97JU9coGdc
Estímulos a lesão causam uma resposta protetora dos tecidos vascularizados denominada “inflamação”.
 Diluir
 Destruir
 Isolar
 Iniciar o reparo
Formas agudas e crônicas
O processo de inflamação é uma reação caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. As alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos. 
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Resposta imediata e precoce a lesão tecidual (física, química, microbiológica, etc)
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A inflamação aguda é uma resposta imediata e precoce a um agente nocivo. Em consequência dos leucócitos e anticorpos (os dois principais componentes de defesa contra patógenos) serem conduzidos na corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um importante papel neste tipo de inflamação.
Inflamação Aguda
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Inflamação Aguda
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Vasodilatação
Breve vasoconstricção arteriolar seguida de vasodilatação
Provoca rubor e calor
Leitos capilares abertos
Pressão intravascular aumentada causa uma transudação precoce (albumina) para
o interstício (permeabilidade vascular ainda não aumentou)
Permeabilidade vascular
Aumento da permeabilidade vascular 
Transudato dá lugar ao exsudato (rico em proteínas e células)
Aumento da pressão osmótica intersticial contribui para o edema (água e íons)
 Cinco mecanismos conhecidos
 Histaminas, bradicininas, leucotrienos causam uma resposta imediata transiente (15-30min) na forma de contração das células endoteliais que apresentam gaps intercelulares nas vênulas
Citocinas (TNF, IL-1) induzem a retração das junções das células endoteliais através da reorganização do citoesqueleto (4 – 6 hrs após a injúria, durando 24hrs ou mais)
Injúrias severas podem causar danos as células endoteliais imediatos (necrose) deixando enfraquecida a estrutura vascular enquanto não existe o reparo (resposta imediata mantida), ou dano por temperatura ou por radiação ou por toxinas bacterianas (resposta prolongada)
Marginação e adesão leucocitária podem ativar ou lesionar o endotélio através da liberação de radicais livres tóxicos ou enzimas proteolíticas (dano celular dependente de leucócitos) tornando o vaso enfraquecido.
Certos mediadores (VEGF) podem causar aumentada transcitose via vesículas intracelulares que transportam componentes do lúmen para a matricomponentes matriz subentotelial
Todos ou uma combinação destes eventos podem ocorrer em resposta a um determinado estímulo.
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Vasodilatação
O mecanismo de vasodilatação aumenta a temperatura no sítio inflamatório, dificultando a proliferação de microrganismos, estimulando a migração de células de defesa. Algumas das substâncias liberadas no local da inflamação alcançam o centro termorregulador localizado no hipotálamo, originando a febre (elevação da temperatura corporal). Apesar do mal-estar e desconforto, a febre é um importante fator no combate às infecções, pois além de ser desfavorável para a sobrevivência dos microorganismos invasores, também estimula muitos dos mecanismos de defesa de nosso corpo.
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Eventos leucocitários
Leucócitos migram através da vasculatura a partir de uma sequência de eventos:
 Marginação e Rolagem
 Ativação e Aderência
 Migração
 Livres e ativados no tecido participam da:
 Fagocitose ou desgranulação
 Dano tecidual induzido pelos leucócitos
Leia o artigo disponibilizado em http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/index.php?p=html&id=1330
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Marginação e Rolagem
Com a permeabilidade vascular aumentada, a perda de plasma do espaço vascular atrai os
leucócitos do fluxo central e marginam pela superfície do endotélio.
O endotélio e os leucócitos apresentam moléculas de adesão na superfície que rapidamente são expressas causando a rolagem dos leucócitos sobre o endotélio pela complementaridade das moléculas até o momento onde a adesão chega ao seu extremo.
A adesão na rolagem é mediada inicialmente pelas Selectinas:
E-selectina (endotélio), P-selectina (plaquetas), L-selectina (leucócitos) ligam-se a moléculas de superfície (ex.,CD34, gp modificada Sialyl-Lewis) que são ativadas no endotélio por citocinas (TNF, IL-1) nos sítios de injúria.
Como se pode ver pelo desenho, o leucócito é "capturado" pelo endotélio (capa de células que recobre o interior dos vasos), faz um "rolamento", pára, gruda, rasteja e, na maior cara-de-pau, sai do interior do vaso (transmigra), seja entre as células (paracelular) ou por dentro de uma das células do endotélio (transcelular). Não se perde nem uma gotinha de sangue (nenhuma célula vermelha) nesse processo! Os retângulos acima com siglas "hieroglíficas" representam as moléculas inflamatórias que o leucócito utiliza para realizar a "ancoragem". Veja quantas existem! Há medicações que bloqueiam ou estimulam a grande maioria delas e que podem atuar como anti-inflamatórios ou pró-inflamatórios dependendo do caso. 
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Transmigração (diapedese)
Ocorre após a adesão firme nas vênulas sistêmicas e nos capilares pulmonares via PECAM-1 (CD31via CD31)
Outros componentes que atravessam a matriz
 Colagenases
 Integrinas
Precocemente na resposta inflamatória os PMNs são as células predominantes.
Mas as citocinas e quimiocinas mudaMas mudam com a progressão da resposta inflamatória, com a alteração das moléculas de adesão expressas no endotélio, que ativam outras populações de leucócitos (monócitos, linfócitos, etc)
Quimiotaxia
Os leucócitos são atraídos para os sítios de inflamação por um gradiente de concentração
Produtos bacterianos solúveis
Componentes do complemento (C 5a)
Citocinas (família das quimiocinas, IL-8)
LTB4 (metabólito do AA)
Os agentes quimiotáticos se ligam a receptores de superfície induzindo a mobilização do cálcio e provocando alterações dos elementos do citoesqueleto
 Leucócitos:
Emitem pseudópodes após ligação com moléculas de adesão de superfície (integrinas)
Sobrevém a ativação:
 Metabolismo do AA a partir de fosfolipídios
 Prepara para degranulação e liberação das enzimas lisossomais (burst respiratório)
 Regula a expressão das moléculas de adesão
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Fagocitose
Nos sítios inflamatórios os leucócitos promovem:
Reconhecimento e fixação
Englobamento (formando o vacúolo fagocítico)
Morte (degradação)
Reconhecimento e Fixação
Opsonização por complemento, imunoglobulina (C3b, porção Fc da IgG)
Receptores correspondentes no nos leucócitos (FcR, CR1, 2, 3) levam a fixação
Ativam o burst respiratório, o engolfamento e a formação de um vacúolo (fagossomo) que se une a um vacúolo ao lisossomo (fagolisossomo)
Liberação de grânulos no fagolisossomo e extracelular (degranulação))
Burst Respiratório
Espécies reativas do oxigênio formadas durante o burst respiratório que incluem:
Consumo aumentado de oxigênio
Glicogenólise
Oxidação aumentada de glicose
 Formação de íon superóxido
 2O2 + NADPH 2O2-rad + NADP+ + H+
 (NADPH oxidase)
 O2 + 2H+ H2O2 
 (dismutase)
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Espécies reativas do oxigênio
Peróxido de hidrogênio – insuficiente
Mieloperoxidase-MPO (grânulos azurofílicos) convertem peróxido de hidrogênio a HOCl- (na presença de Cl ), um agente oxidante antimicrobiano
Assim, PMNs podem destruí-los por halogenação,
ou peroxidação de lipídios/proteínas
Leia o artigo disponibilizado em: http://www.jornaldepneumologia.com.br/portugues/artigo_detalhes.asp?id=1524
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Produtos finais reativos permanecem dentro do fagolisossomo.
Peróxido de hidrogênio é transformado em água e oxigênio pela catalase
Microorganismos destruídos pela ação das hidrolases ácidas lisossomais
Grânulos leucocitários
Dano tecidual induzido por leucócitos
Enzimas destrutivas podem atingir o espaço extracelular :
Degranulação prematura
 Fagocitose inadequada
 Substâncias membranolíticas (cristais de urato)
 Ativação leucocitária persistente (enfisema)
Defeitos na função leucocitária
Defeitos na aderência:
 Subunidades de LFA-1 and Mac-1 defeituosas levam a incorretas interações
Ausência de Sialyl-Lewis X, e defeitos nos epítopos da E- e P-selectina
Defeitos na quimiotaxia e fagocitose:
Defeitos no acesso aos microtúbulos levam a movimentação e degranulação lisossomal incorretas (Síndrome de Chediak-Higashi)
Defeitos na atividade microbicida:
Deficiência de NADPH oxidase que gera superóxido, assim nenhum mecanismo de morte por radicais (doença granulomatosa)
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Derivados do Plasma:
Complemento, cininas, fatores de coagulação
Muitos requerem ativação (clivagem enzimática)
Derivados das Células:
Pré-formados, seqüestrados e liberados (histamina)
Sintetizados quanto necessários (prostaglandinas)
Mediadores Químicos
Utilizam ou não receptores de superfície específicos para sua ação
Podem sinalizar células alvo para liberar outras moléculas efetoras que irão amplifica outras amplificar ou inibir as respostas iniciais (regulação)
São finamente reguladas:
Decaem rapidamente (metabólitos do AA), são inativados enzimaticamente (cininases), ou são seqüestrados (antioxidantes)
Mediadores Específicos
Aminas Vasoativas
 Histamina: vasodilação e contração das células endoteliais, abertura das junções; liberada por mastócitos, basófilos, plaquetas em resposta a lesão (trauma, aquecimento), reações imunes (IgE-receptor FcR mastócitos), anafilatoxinas (fragmentos C3a, C5a), citocinas (IL-1, IL-8), neuropeptídeos.
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Serotonina: vasodilatador com semelhantes efeitos a histamina; grânulos densos das plaquetas; liberados na agregação plaquetária
 Proteases Plasmáticas:
 Sistema de Coagulação
 Complemento
 Cininas
Cascata de Coagulação
Cascata de proteases plasmáticas
Hageman (fator XII)
Colágeno, matriz, plaquetas ativadas convertem XII em XIIa
Finalmente converte fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel (coagulada)
Fator XIIa simultaneamente ativa os mecanismos de controle da propagação da coagulação
Sistema de Cininas
Formação de bradicinina a partir da clivagem de precursores (HMWK- cininogênio de alta massa molecular)
 Permeabilidade vascular
 Dilatação arteriolar
 Contração da musculatura lisa não vascular (ex., musculatura brônquica)
 Causa dor
 Rapidamente inativada (cininases)
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Sistema Complemento
 Complementos C1-C9 presentes na forma inativa
 Ativação da via clássica (C1) ou alternativa (C3) geram o MAC (C5 – C9) que forma poros na parede bacteriana
 Na inflamação aguda:
 Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, degranulação de mastócitos (C3a, C5a)
Quimiotaxia de leucócitos, aumento na avidez das integrinas (C5a)
Como opsoninas, melhoram a fagocitose (C3b)
FIBRINÓLISE E SISTEMA COMPLEMENTO
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Mediadores Específicos
Metabólitos do Ácido Araquidônico (eicosanóides)
Prostaglandinas e thromboxana: via cicloxigenase; causam vasodilatação e edema prolongado; mas também protegem a mucosa gástrica; a COX é bloqueada pelo ácido acetil salicílico e os AINES.
Leucotrienos: via lipoxigenase; são quimiotaxinas, vasoconstrictores, causam
aumento da permeabilidade vascular, e broncoespasmo
PAF (Fator ativador de plaqueta): Derivado de fosfolipídios de membrana, causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, aumento da adesão leucocitária
Citocinas
Produtos celulares que agem como mensageiros para outras células, dirigindo seu comportamento.
 IL-1, TNF-a e -b, IFN-g são essencialmente importantes na inflação.
Óxido Nítrico
Gás solúvel de curta-duração oxidante com múltiplas funções
Produzido por células endoteliais e macrófagos causa:
Relaxamento da musculatura lisa vascular - vasodilatação
Destrói microorganismos em macrófagos ativados
Melhora a adesão plaquetária e a degranulação
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Mediadores específicos
Componentes Lisossomais
 Proteases ácidas (ativadas somente nos lisossomos)
Proteases neutras como a elastase e colagenase
Diagrama simplificado da hemostasia e inflamação com base nos eventos importantes no local da picada de um determinado carrapato. 
À esquerda estão mostrados os mediadores liberados a partir da lesão tecidual. Ao centro o fenômeno causado por cada mediador.  
À direita a contribuição dos leucócitos na hemostasia e na inflamação. ANAP, anafilatoxina; H, histamina; 5-HT, serotonina; IG, imunoglobulinas; AgIG, imunocomplexos; PAF, fator ativador de plaquetas; PG, prostaglandinas; TXA2, tromboxane A2.   
As setas pontilhadas, a partir das prostaglandinas, indicam o efeito de potenciação da bradicinina pelas prostaglandinas (principalmente E2). Os desenhos e números de carrapatos indicam atividade salivar inibitória em I. scapularis:  
(1) apirase salivar destrói ADP e ATP liberados pelas células lesadas;  
(2) e (3) a saliva inibe colágeno e PAF induzindo agregação plaquetária; a apirase pode contribuir para esse efeito, mas outros componentes semelhantes estão para ser descobertos;   
(4) prostaglandina E2 abundante é um antagonista fisiológico dos vasoconstritores tais como TXA2 e 5-HT.  
(5) Anticoagulante parcialmente caracterizado que inibe a via intrínseca da coagulação.  
(6) carboxipeptidase B salivar que inativa a anafilatoxina e bradicinina.  
(7) Atividade anti-C3 convertase inibe ativação de complemento.  
(8) peptídeos imunossupressores previnem ativação de macrófagos e linfócitos.  
Leia o artigo disponibilizado em: http://www.cnpgc.embrapa.br/publicacoes/tese/carrapato/02revisao.html
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Possíveis destinos da inflamação aguda
Resolução completa:
Pouco dano tecidual
Capaz de regenerar
 Cicatrização (fibrose):
 Em tecidos sem capacidade regenerativa
 Depósitos de fibrina excessivos e organizados em tecidos fibrosados
Destino da Inflamação aguda:
Formação de abscessos ocorre em algumas infecções bacterianas ou fúngicas
Progressão a inflamação Crônica
Cenário Inflamatório 
Citocinas – conversação entre as células
Caminhos da Dor (SNC)
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 Neurônios primários nociceptivos.
O soar da campainha seria o “transmitir a dor” e o botão da campainha representaria os receptores localizados na membrana dos neurônios sensitivos primários (nociceptores distribuídos por todas as vísceras e tecidos do organismo). Uma campainha é energizada eletricamente (bateria neste caso) e o botão simplesmente interrompe a corrente. 
Esquema Geral
Quando se aperta o botão, o circuito fecha (eletrifica o circuito) e a campainha toca. Isto é, quando o nociceptor é ativado, gera localmente um potencial de ação que se transmite pelo neurônio até a medula, onde o sinal é transferido para o segundo neurônio. 
Os nociceptores para detecção de estímulos ambientais obviamente se apresentam em maior número na pele. As vias nervosas da nocicepção ambiental (alo-nocicepção), semelhantemente às campainhas, já estão energizadas (bateria pronta). Basta um toque para que a campainha soe, porém, o botão desta campainha é duro de apertar (nociceptores de alto limiar). Na inflamação ocorre sua sensibilização (hiperalgesia, alodinia ou hipernocicepção). Nestas condições, um estímulo que era pouco ou inefetivo passa a ser doloroso. 
Há um grupo de receptores que parecem ser os mais relevantes para a dor inflamatória. São os chamados de receptores silenciosos ou dormentes (sleeping nociceptors), que representam 30% dos nociceptores da pele. Estes não são ativados mesmo com um estímulo forte, necessitando
serem previamente sensibilizados para sua ativação. 
 
Para a campainha inflamatória tocar, é necessário ativar a bateria (daí, então, o botão pode fechar o circuito e tocar a campainha). Os neurônios nociceptivos inflamatórios primários (NNIP) estão “afuncionais” ou com limiar muito alto (o botão da campainha é duro de apertar!). 
Alo-Nocicepção 
Receptor mecano-termo-sensitivo, Polimodal de Alto Limiar (PMAL)
Os mediadores secundários ou segundos mensageiros – presentes no interior da célula neuronal – são responsáveis pela fosforilação de canais localizados na membrana celular, tornando os nociceptores funcionais. 
 
No estado sensibilizado dos NNIP, os mediadores ionotrópicos, presentes no local da inflamação, conseguem ativar os nociceptores mesmo em pequenas quantidades. Mas, talvez mais importantes que os mediadores, são os estímulos mecânicos, que em condições normais não produzem dor e agora são capazes de causá-la (lembrem-se da espinha no rosto e da queimadura de sol). Estes mediadores ativadores dos nociceptores são denominados de mediadores primários nociceptivos ionotrópicos. São ionotrópicos porque a geração (potencial gerador) e a condução (potencial de ação) do estímulo envolvem fundamentalmente trocas iônicas, principalmente entre Na+ e K+. 
Um estímulo nocivo causa uma injúria tecidual induzindo mudança do cenário celular decorrente da liberação de mediadores inflamatórios, que são basicamente de 3 tipos: os mediadores nociceptivos “intermediários” (MNI), os primários (MNP), e os segundos mensageiros ou secundários (MNS). Os mediadores nociceptivos “intermediários” (MNI) - citocinas e quimiocinas - originam se de células locais ou migratórias, estimulando a liberação de outros mediadores intermediários ou de mediadores primários. 
Silenciosos ou PMAL
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Cascata de Citocinas
O esquema abaixo ilustra observações experimentais. Uma inflamação induzida por uma substância irritante chamada carragenina ou por uma toxina bacteriana (lipopolisacarídeo – LPS) estimula as células residentes do tecido a liberarem uma citocina denominada TNF-a (Fator de Necrose Tumoral) que, por sua vez, induz a liberação de outras duas citocinas: interleucina 1-Beta (IL-1b) e Interleucina-8 (IL-8). A IL-1b promove a ativação de uma enzima denominada ciclooxigenase (COX) responsável pela produção de prostaglandinas. A IL-8 promove a produção local de aminas simpatomiméticas (p. ex. dopamina e noradrenalina). As prostaglandinas e as aminas simpatomiméticas atuam nos receptores dos neurônios sensitivos primários (NSP) induzindo a sua sensibilização. 
As substâncias denominadas glicocorticóides inibem a liberação de várias citocinas e a ativação das ciclooxigenases, que são enzimas responsáveis pela liberação de prostaglandinas. Portanto, os corticóides são analgésicos por bloquearem a liberação de várias citocinas hiperalgésicas. 
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Dor inflamatória
A figura acima sumariza os conceitos até agora desenvolvidos. Na inflamação há liberação de mediadores primários que causam sensibilização de nociceptores ou sua ativação. Esta sensibilização promovida pelos mediadores secundários (mecanismo metabotrópico), ocorre pelo abaixamento do limiar de ativação dos nociceptores e pela facilitação da condução neuronal por tornar funcionais uma família de canais de sódio denominadas tetrodotoxina-resistentes (TTX-r). Estes canais parecem ser específicos dos neurônios nociceptivos inflamatórios. Atualmente estes canais constituem um dos alvos mais importantes para o desenvolvimento de analgésicos (inibidores de canais de sódio TTX-r). A hipernocicepção (hiperalgesia) é um denominador comum de todos os processos inflamatórios. Os analgésicos do tipo da aspirina funcionam por inibirem a formação de prostaglandinas. Estes analgésicos são também chamados de drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINES), os quais previnem a sensibilização dos nociceptores. Na inflamação há duas “prostaglandinas” sensibilizadoras principais, a PGE2 e a prostaciclina. A prostaciclina produz uma sensibilização imediata e de curta duração do NNIP. Ao contrário, quando a PGE2 estiver presente na inflamação, causará uma sensibilização demorada. Na dor de cabeça é possível que a prostaciclina liberada pelo endotélio seja a substância sensibilizadora. Nesta eventualidade, o uso de uma droga do tipo da aspirina tem um efeito rápido. Isto não ocorre em outras eventualidades. Na dismenorréia (cólica menstrual), por exemplo, consegue-se prevenir o desenvolvimento da dor como tratamento preventivo. Todavia, quando ela já está estabelecida, o efeito das drogas do tipo da aspirina não é imediato e somente após sucessivas administrações alcança-se um efeito analgésico. Entretanto, administrações irregulares podem deixar de controlar a dor, pois pode ocorrer a formação de prostaglandinas que sensibilizam novamente os NNIP. 
 
Há um grupo de substâncias que em contra-posição às drogas do tipo da aspirina são capazes de bloquearem diretamente a sensibilização dos nociceptores. Estas atuam por um mecanismo molecular que bloqueia a diminuição do limiar dos nociceptores, portanto antagoniza a dor inflamatória. Este é o grupo ao qual pertence a dipirona (Novalgina®). 
Concluindo, neste texto discutimos três mecanismos da analgesia periférica: a) o dos corticóides, que bloqueiam a cascata de citocinas, b) o dos inibidores da ciclooxigenase (drogas do tipo da aspirina), que previnem a sensibilização dos nociceptores, e, finalmente, c) drogas que inibem diretamente a sensibilização, como a dipirona.  
Talvez no futuro possamos inventar uma terapia gênica que acabe com os genes responsáveis pela produção de substâncias fabricadas pelos tecidos e que são responsáveis pela dor. O problema é que estas substâncias são importantes em muitos processos fisiológicos fundamentais para o nosso organismo, mas a sorte pode estar do nosso lado em encontrarmos outras maneiras de controlar a dor. 
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Inflamação Crônica
Infiltração de macrófagos, linfócitos e plasmócitos (células mononucleares)
 Destruição tecidual por células inflamatórias
Visa o reparo e a cicatrização co com angiogênese
Quando a fase aguda não pode ser resolvida:
 Injúria persistente ou infecção (úlcera, TB)
 Exposição prolongada a agentes tóxicos
 Doenças autoimunes AR (Artrite Reumatóide ), LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico )
Células
Macrófagos
Outros nomes (microglia, células de Kupffer, histiócitos, macrófagos alveolares, etc.
Circulam como monócitos e atingem os sítios de injúria em 24 a 48hrs diferenciando-se
São ativados por citocinas liberadas por células T, endotoxinas, e outros produtos da inflamação
 Linfócitos T e B
Ativação via antígenos (via macrófagos ou células dendríticas)
Liberação de citocinas (do contrário, as citocinas dos macrófagos são liberadas até
que o agente lesivo tenha sido removido) 
Plasmócitos
Linfócitos B diferenciados
Produção de anticorpos
Eosinófilos
Encontrados especialmente em sítios de infecção parasitária ou alérgicos (mediados por IgE)
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Inflamação Granulomatosa
Subgrupos de linfócitos T ativados por macrófagos, que englobaram e circundaram partículas indigeríveicircundaram indigeríveis (micobactéria, H. capsulatum, material de sutura).
Originam histiócitos epitelióides, que formam células gigantes multinucleadas da inflamação granulomatosa.
 
 
Infiltrado inflamatório mostrando inflamação crônica em doença pulmonar. * indica o acúmulo de células inflamatórias crônicas; a cabeça das setas indica que a destruição do parênquima pulmonar esta substituído por epitélio cubóide; as setas indicam o processo de fibrose. 
Interação entre o macrófago e o linfócitos mediados por interferon gama. 
Granuloma tuberculoso típico com formação de células de Langhans. 
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PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO E CRÔNICO
Esquema bioquímico da enzima ciclooxigenase (COX) tipo 1 e tipo 2. 
O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos (5,8,11,14 ácido eicosatetraenóico) - derivado da alimentação ou
por conversão do ácido graxo essencial, o ácido linolêico 
O ácido araquidônico sofre ação de duas enzimas essenciais: ciclooxigenase (formação das prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase (formação dos leucotrienos e lipoxinas). -Síntese aumentada na inflamação. -Estimulado pelo fator de agregação plaquetária (PAF) - atuam na síntese do ácido araquidônico juntamente com a fosfolipase A2. - A ciclooxigenase bem como a lipoxigenase geram compostos classificados por letras: PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI e PGJ; além de serem atribuídos números que representam as ligações duplas presentes no composto. -Participações enzimáticas: - TXA2 (instável) -------------------- TXB2 (inativo). Essa transformação é rapidamente efetuada na participação da enzima tromboxano sintetase (de origem plaquetária). - PGI2 ------------------------- PGF1a (composto estável). A transformação é efetuada pela enzima prostaciclina sintetase (de origem endotelial). - PGE2, PGD2, PGF2a são produtos da ciclooxigenase (COX). Estes compostos coletivamente denominados prostaglandinas geram vasodilatação, febre, dor e edema. - A lipooxigenase (LO) é predominante nos neutrófilos interage com a proteína ativadora da 5-LO denominada FLAP formando o complexo ativo 5-HETE responsável pela quimiotaxia dirigida à neutrófilos formando um grupo de compostos denominados leucotrienos. - LTB4 - responsável pela quimiotaxia. - LTC4, LTD4, LTE4. - responsáveis pela vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade capilar/vascular
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Obs. As interações celulares devem sempre ser considerada na síntese destes compostos, há uma participação de mais de um tipo celular para produção dos produtos bioquímicos envolvidos na inflamação. * Lipoxinas -     - São produtos do ácido araquidônico.     - Formadas na interação entre diversos tipos celulares: plaquetas-leucócitos.     - São classificadas em 2 tipos: LXA4 e LXB4.     - Sintetizadas na presença da enzima 12-lipoxigenase.     - São pró-inflamatórias bem como antiinflamatórias dependendo dos sinalizadores e contextos fisiopatológicos.     - Exercem diminuição na quimioatração dos neutrófilos mas aumento na aderência dos monócitos para mais tarde, transformarem-se em macrófagos (tecido).     - LXA4 exerce um efeito vasodilatador balanceando-o com o efeito vasoconstritor do LTC4. * Fator Ativador Plaquetário (PAF) -     - Derivado do fosfolipídeo acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPEC).     - Desencadeiam vasoconstrição e broncoconstrição.     - Em pequena quantidade geram vasodilatação. 
* Citocinas -     - A interleucina (IL) 1, IL-6 bem como o fator de necrose tumoral alfa (a-TNF) induzem uma resposta inflamatória de fase aguda sistêmica associada a infecção ou lesão gerando febre, anorexia, sono de ondas lentas, aumento de ACTH e corticosteróides.     - O a-TNF exerce importante papel no controle da massa corporal normal. * Quimiocinas -     - São secretadas por macrófagos, células endoteliais e outros tipos celulares.     - As quimiocinas são classificadas em C-X-C ou a contendo resíduos de aminoácido separando os dois primeiros resíduos de cisteína conservados. As quimiocinas C-C ou ß exibem os dois primeiros resíduos de cisteína adjacentes conservados. Incluem a proteína quimioatratora de monócitos (MCP-1), eotaxina, proteína inflamatória de macrófagos-1a (MIP-1a) e RANTES. As quimiocinas C ou ? não possuem duas das quatro cisteínas conservadas (linfotactinas). As quimiocinas podem ser classificadas em CX3C (também denominada fractalcina).     - As quimiocinas são importantes para a manutenção do gradiente quimiotático necessário para o recrutamento de leucócitos que migram da circulação para o tecido.     - Estas substâncias atuam em receptores acoplados à proteína G em receptores CRCR ou CCR. Óxido Nítrico (NO) -     - Produzido pelo endotélio, macrófago e neurônios.     - Causa vasodilatação.     - Possuem meia-vida curta, por isso, atuam localmente.     - Sintetizado a partir da L-arginina, oxigênio molecular, NADPH e co-fatores na presença da enzima NOS (Óxido Nítrico Sintetase).     - Há três tipos conhecidos de NOS:         - Endotelial (eNOS)         - Neuronal (nNOS)         - Induzido por citocinas (iNOS) 
PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO E CRÔNICO
Efeitos Sistêmicos da Inflamação - A febre é o processo mais comum associado à infecção. - O processo de hipertermia é coordenado pelo hipotálamo envolvendo também o sistema endócrino - reação de fase aguda: 1. Endócrino e metabólicos: secreção de proteína de fase aguda pelo fígado (proteína C reativa - PCR; proteína amilóide A sérica - SAA; proteína amilóide P sérica - SAP; fatores do sistema complemento e do sistema de coagulação). Há aumento da secreção de glicocorticóide e diminuição na liberação de ADH. 2. Autonômico: redireciona o fluxo sangüíneo dos leitos cutâneos para os profundos; aumento da freqüência cardíaca e pressão arterial bem como redução da sudorese. 3. Comportamentais: calafrios, tremores, anorexia e sonolência. - A elevação da temperatura esta associada ao aumento da atividade dos leucócitos dificultando a replicação de microorganismos. - A IL-1, IL-6, INF e a-TNF penetram o cérebro em locais onde conseguem ser transportados através de barreira hematoencefálica ou mesmo pelo nervo vago onde atuam sobre os vasos do encéfalo estimulando a produção de PGE, NO ou IL-1ß provocando febre. - Leucocitose: 15000-20000 células/mL podendo atingir até 100000 cél/mm. As elevações extremas podem nos indicar uma reação leucemóide. A maioria das infecções bacterianas causa neutrofilia mas devemos estar atentos para algumas exceções: caxumba, mononucleose infecciosa e rubéola causam linfocitose. A infecção por parasitas ou asma brônquica freqüentemente se apresenta por eosinofilia. Obs. As infecções de curta duração podem estar associadas a leucopenia como observamos na febre tifóide e em infecções virais causadas por riquétsias e também por certos protozoários. 
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Linfonodos e Vasos Linfáticos
 Nos tecidos linfáticos observa-se:
 Fluxo aumentado na inflamação
 Transportam antígenos para os linfonodo
 Toxinas, agentes infecciosos, ocorrendo desta forma:
 -Linfadenite, linfangite
 - controle usual da bacteremia
 -presença de macrófagos teciduais residentes que devem então prevenir a disseminação da infecção
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Padrões de Inflamação Aguda e Crônica
 Serosa
 -Líquida, efusão pobre em proteínas
 Fibrinosa
 -Acúmulo de fibrina
 -Fibrótica
 Supurativa
 -Presença de pus (bactérias piogênicas)
 -Frequentemente geram lesão persistente
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Padrões
Úlcera Da Perna
Úlcera de pressão
A Úlcera se caracteriza por um defeito local ou escovação da superfície de um órgão ou tecido, produzido por uma descamação de tecido inflamatório necrótico. 
 Ulceração (características):
 -Superfície epitelial erodida e necrótica
 -Sobrevém da inflamação aguda ou crônica
 -Trauma, toxinas, insuficiência vascular
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Efeitos Sistêmicos da Inflamação
Febre ou pirexia (características: artralgia, mialgia, calafrios, tremores, cefaléia, letargia, fraqueza, convulsões e coma)
Um dos eventos mais facilmente reconhecidos desencadeado por citocinas
(especialmente IL-1, IL-6, TNF) nas reações de fase aguda.
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Inflamação: Visão Integrada do Processo
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Efeitos Sistêmicos da Inflamação
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Efeitos Sistêmicos da Inflamação
 Sono e Anorexia
 -Estímula estado de sonolência – letargia
 -Inibem a fome: perda do apetite
 Perda de Peso
 -Catabolismo e má absorção de nutrientes
 -Anorexia
Como a anorexia afeta seu corpo
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Efeitos Sistêmicos da Inflamação
(Eritropoietina)
Anemia (por doença crônica)
 A.) Citocinas atuantes em nível renal geram a inibição da EPO
 
B.) Indisponibilidade das reservas celulares de Ferro dificulta a síntese de Hb (Hemoglobina)
Apesar do diagnóstico de anemia ser facilmente caracterizado no exame hematológico pelo menor número de hemácias, descoradas (hipocrômicas),
com tamanho menor (microcítica) (veja figura com o sangue normal no detalhe), este achado laboratorial obriga criteriosa investigação etiopatogênica. 
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