Resumo Patologia nutricional

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Patologia nutricional e ambiental
Resumo – Patologia geral
Robbins
 Doença e meio ambiente
	 A saúde ocupacional e a ambiental englobam o diagnóstico, o tratamento e a prevenção de lesões e de doenças resultantes de exposição a agentes exógenos de natureza química ou física. Tal exposição pode ocorrer no local de trabalho ou voluntariamente pelas pessoas como, por exemplo, abusando de bebidas alcoólicas, de drogas ou fumando. Esses hábitos pessoais podem conduzir á exposição involuntária de fetos e de crianças ao tabaco, a drogas e ao álcool.
	 As pessoas muitas vezes são mal informadas sobre a importância dos efeitos adversos á saúde dos agentes químicos e físicos. Existe uma preocupação generalizada sobre os efeitos potenciais crônicas ou tardios á exposição a baixos níveis de contaminantes do ar, da água, dos alimentos e, por isso, as pessoas buscam, frequentemente, aconselhamento e informação de profissionais de saúde sobre o risco de doenças associadas com exposições ocupacionais ou ambientais. Esse capítulo oferece fundamentos básicos sobre as mais importantes dessas doenças dando ênfase aos mecanismos que levam ao desenvolvimento delas. Esse conjunto de fundamentos ajudará médicos a reconhecer e tratar lesões e doenças resultantes de exposições ambientais e ocupacionais e a orientar seus pacientes sobre seus riscos. 
 Reconhecimento das doenças ocupacionais e ambientais
	 Acidentes, doenças e mortes prematuras ameaçam a saúde de 130 milhões de trabalhadores nos Estados Unidos. Tais riscos são ainda maiores nos países em desenvolvimento, nos quais mulheres e crianças constituem uma proporção maior da força de trabalho. Nos Estados Unidos, a taxa anual de lesões ocupacionais é de 7.400 por 100.000 trabalhadores (7,4%). A taxa de mortalidade é de 4,8% de trabalhadores. Os números mais altos ocorrem na mineração, na agricultura, na construção, no transporte e nas indústria de utilidades públicas. Somadas ás lesões físicas as exposições ocupacionais contribuem por uma ampla faixa de doenças que podem conduzir á morte prematura. A extensão das doenças ocupacionais é, possivelmente, subestimada porque tanto trabalhadores quanto seus empregadores temem pressões econômicas ou legais, porque os médicos podem não reconhecer a relação entre a doença e a ocupação do paciente e porque pode haver um longo período de latência entre a exposição e o desenvolvimento da doença clínica. Contudo, as doenças ocupacionais podem ser prevenidas se houver fiscalização adequada por parte dos governos estaduais e federais, liderança responsável na indústria e acesso a profissionais de saúde treinados em segurança e saúde no trabalho.
	 A extensão e a magnitude da doença relacionada a exposições ambientais são difíceis de serem calculadas. A Agência de Proteção Ambiental (Environmental Protection Agency) estima que mais de 80.000 substâncias químicas são utilizadas, correntemente, nos Estados Unidos; cerca de 1.500 são pesticidas e 5.500 são aditivos alimentares que afetam a água e os alimentos. No entanto, apenas 600 dessas substâncias foram testadas e 10% produziram câncer em pelo menos uma espécie de roedores. Substâncias químicas industriais, subprodutos e metais são detectados, comumente, em locais de despejo escolhidos ao acaso. Existem, atualmente, cerca de 11.300 locais designados para despejo de dejetos industriais. Os riscos potenciais para a saúde humana associados com a exposição a misturas químicas constituem uma preocupação maior.
	 Há consideráveis diferenças entre a magnitude de exposição nos cenários ocupacional e ambiental. A exposição ocupacional afeta um determinado grupo de trabalhadores que está exposta a substâncias químicas, numa faixa de partes por milhão (ppm); em contraste, as exposições ambientais a essas mesmas substâncias, espalhadas no ar, na água, ou nos locais de despejo de risco, podem estar na faixa de partes por bilhão (ppb) ou trilhões (ppt). Os efeitos de tais exposições crônicas de baixo nível na saúde são desconhecidos.
	 Nos Estados Unidos, quatro agências reguladoras determinam os limites de exposição para riscos ambiental e ocupacional: a Environmental Protection Agency (EPA), a Food and Drug Administration (FDA), a Ocupational Safety and Health Administration (OSHA) e a Consumer Productos Safety Comission (CPSC). A primeira regula a exposição a pesticidas, substâncias químicas tóxicas, poluentes hídricos e aéreos e dejetos de risco. A FDA regula drogas, instrumentos médicos, aditivos alimentares e cosméticos. A OSHA determina aos empregadores (inclusive hospitais e médicos) prover condições seguras de trabalho para seus empregados. Todos os demais produtos vendidos para uso doméstico, escolar ou para recreação são regulados pela CPSC.
	 Os médicos devem familiarizar-se com as abordagens atualizadas usadas pelas agências reguladoras de seu país e estar preparados para informar, em termos não técnicos, as possibilidades e as limitações das evidências científicas. Os provedores de cuidados (cuidadores) de pacientes devem estar preparados para aconselhá-los sobre a maneira inicial de prevenir doenças relacionadas ás suas ocupações e ás exposições ambientais, levando em conta os efeitos sinérgicos potenciais da suscetibilidade genética a essas exposições. Evitar o uso do fumo (tabaco) preveniria 80% a 90% do câncer pulmonar; contudo, esse objetivo tem sido difícil de atingir, especialmente com os adolescentes. Estratégias para a prevenção secundária do câncer pulmonar, em fumantes anteriores ou atuais (e.g., prevenção química), têm sido, de qualquer modo, desapontadoras. A prevenção de doenças relacionadas com a ocupação apoia-se na definição e na imposição de níveis seguros de exposição e na identificação de substitutos menos tóxicos para os agentes químicos e industriais focalizados. Essas estratégias requerem uma compreensão dos mecanismos tóxicos bioquímicos e moleculares das substâncias em questão.
 Mecanismos de toxicidade
	A toxicologia é uma disciplina científica que estuda a detecção, os efeitos e mecanismos de ação de venenos e de substâncias químicas tóxicas. A toxicidade de uma substância é um fenômeno relativo que depende da estrutura inerente da substância em questão, de suas propriedades e de sua dosagem. Curvas tipo dose-resposta são tipicamente geradas em animais de laboratório expostos a várias quantidades da substância estudada. Uma amostra mensurável é definida como dose limiar. Á esquerda do dose limiar, em um gráfico (níveis sub-limiares), não se registram respostas mensuráveis. Para a substância química estudada, essa resposta constitui o nível em que efeitos não são observados e pode ser considerada como uma dose segura. Essa informação é utilizada para estabelecer um valor diário ou anual de exposição tolerável, para exposições ocupacionais. Frequentemente um platô é alcançado com doses mais elevadas; esse platô é definido como efeito teto. Ainda é incerto se os carcinógenos mostram ou não um efeito limiar ou se a curva dose-resposta deveria ser extrapolada linearmente para zero.
	 A despeito das limitações inerentes dos testes de toxidade em animais, vários princípios de toxicologia foram estabelecidos através dessa abordagem experimental. Substâncias químicas exógenas são absorvidas depois da ingestão, inalação ou contato cutâneo e então distribuída por vários órgãos. Tais substâncias são frequentemente metabolizadas, muitas vezes, por múltiplas vias ou sistemas enzimáticos, transformando-se em produtos que podem ser mais tóxicos ou menos tóxicos do que a substância inicial. Um ou mais desses produtos interage então com a macromolécula-alvo, resultando daí o efeito tóxico. O local da intoxicação coincide, frequentemente, com o local onde ocorre o seu metabolismo ou sua excreção. A dose externa administrada pode não ser a mesma que a dose biológica eficaz que alcançou o órgão-alvo e a macromolécula-alvo.
	 O princípio básico do metabolismo xenobiótico, com alguns exemplos específicos, serão discutidos
a seguir.
A maioria dos xenobióticos é lipofílica; essa propriedade facilita seu transporte pelas lipoproteínas da corrente sanguínea e sua penetração através das membranas lipídicas.
Os tóxicos lipofílicos são metabolizados para os metabólitos hidrofílicos, em dois passos. Nas reações de fase I, um grupo funcional polar é acrescentado ao composto original. Frequentemente tratam-se de reações de oxidação que produzem intermediários reativos, eletrofílicos como um primeiro metabólito. Esse pode ser eliminado ou pode participar nas reações da fase II. Dessas reações resultam produtos de conjugação com substratos endógenos que são mais solúveis em água e mais facilmente excretados do que o composto original.
Existem variações genéticas no nível de atividade dessas enzimas metabolizadoras de xenobióticos. Por exemplo, o sistema oxidase de função mista, ou o sistema de mono-oxigenase dependente do citocromo P-450, tem múltiplas iso-enzimas. As enzimas do citocromo P-450 estão envolvidas na desintoxicação de hormônios endógenos e de produtos naturais, bem como na ativação de xenobióticos intermediários reativos ou carcinógenos finais. O gene do citocromo P-450 (CYPIA1) é induzido por hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, presentes na fumaça do tabaco. Fumantes que herdaram alelos do CYPIA1 gene que confere maior atividade e indução aumentada dessa enzima (P-450) podem apresentar risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão (capítulo 7). As transferares da glutationa-S são enzimas envolvidas na desintoxicação e metabólitos xenobióticos, através de sua conjugação com a glutationa (GSH). Pessoas com deficiência hereditária de GSMT1 (nenhum fenótipo) podem apresentar maior risco de câncer no pulmão, bexiga e do cólon. 
Múltiplas vias podem estar envolvidas no metabolismo de um químico tóxico. A predominância de uma via sobre outra pode ser responsável pelas variações na toxicidade e na carcinogênese apresentadas por diferentes espécies, grupos etários e sexos.
Fatores endógenos tais como estados nutricional e hormonal alteram as atividades enzimáticas envolvidas no metabolismo xenobiótico.
Fatores exógenos (e.g., químicos, drogas, etanol, estresse) podem induzir ou inibir as atividades de enzimas na metabolização de substâncias xenobióticas.
Outros processos reparadores podem modificar a interação entre o metabólito final e a macromolécula-alvo, disso resultando sensibilidade aumentada ou diminuída aos efeitos tóxicos e/ou carcinogênicos dos xenobióticos.
	 Com esse conhecimento básico dos princípios do metabolismo xenobiótico, vamos examinar, agora, algumas vias bioquímicas seguidas no processamento de químicos tóxicos, utilizando especificamente exemplos relevantes na doença de humanos. Cada uma das duas fases do metabolismo xenobiótico será discutida separadamente. As mais importantes reações da fase I são:
Sistema mono-oxigenase dependente do citocromo P-450. Esse sistema situa-se no retículo endoplasmático agranular e é composto por uma proteína “heme” (citocromo P-450); de NADPH P-450 redutase que transfere elétrons da forma reduzida do NADPH (nicotinamida adenina di-nucleotídeo fosfato) para o citocromo P-450 e fosfatidilcolina. A atividade desse sistema é mais alta no fígado, e, a seguir, na pele, pulmões e mucosa gastrintestinal. As diversas iso-enzimas P-450 têm diferentes distribuição tissulares e mostram atividades preferenciais para diferentes substratos. Um exemplo da ativação de um xenobiótico pelo citocromo P-450 é a metabolização do benzo[a]pireno, um dos vários carcinógenos químicos presentes na fumaça do cigarro, para um metabólito secundário que se liga por covalência ao DNA e causa tumores de pulmão e de pele. 
Sistema mono-oxigenase-flavina. Localizado no retículo endoplasmático agranular, no fígado. Esse sistema oxida a nicotina da fumaça dos cigarros, bem como outros aminas.
Cooxidação dependente da peroxidase. Essa reação é catalisada pela prostaglandina-H sintase, enzima envolvida no metabolismo do ácido araquidônico. Também se localizada no retículo plasmático agranular, apresentando a mais alta atividade nas vesículas seminais, rins e bexiga. Está envolvida no metabolismo da 2-naftilamina, substância química encontrada nos corantes sintéticos e associada a um aumento do risco de câncer na bexiga.
	 Todas essas reações oxidativas podem gerar radicais livres (oxigênio) como subprodutos. Alguns dos metabólitos primários são também radicais fortemente reativos com elétrons sem par (e.g., nitrogênio e radicais de carbono centralizados, derivados de 2-naftilamina). Como foi discutido no capítulo 1, nossas células apresentam muitos mecanismos de defesa contra radicais livres, incluindo enzimas tais como superóxidos-desmutases, catalases e glutationa-peroxidase. As vitaminas C e E, bem como o beta-caroteno também atuam como antioxidantes endógenos. O hormônio estimulante gonadotrófico (HEG) reduzido e o sistema da tioredoxina dos mamíferos são os mecanismos principais de defesa contra os antioxidantes. O HEG também retira toxicidade dos metabólitos xenobióticos catalisados pela glutationa S-transferase. O metabolismo xenobiótico pode provocar a depleção do HEG celular devido ao reciclamento-redox excessivo de químicos tais como o herbicida paraquat. Esse composto sofre oxidação cíclica e redução nos pulmões, resultando na geração de excesso de oxigênio reativo que, por sua vez, causa lesão pulmonar aguda e edema pulmonar. O estresse oxidativo ocorre quando os mecanismos de defesa contra radicais livres endógenos são superados.
 Como foi mencionado anteriormente, os produtos das reações da fase I são, muitas vezes, conjugados com substratos endógenos para formar produtos finais hidrossolúveis que podem ser excretados do corpo. Exemplos de reações da fase II seguem:
Glucuronidação. Um processo alternativo para o metabolismo da naftilamina é a oxidação pelo citocromo P-450, seguida pela glicuronidação no fígado. O metabólito glicuronídeo secundário é excretado na urina e, devido á acidez desta, dá origem á substância final, carcinogênica (N-hidroxi-2-naftilamina). Essa sequências de reações metabólicas leva, no final, a um aumento da incidência de câncer de bexiga em trabalhadores expostos a corantes sintéticos.
Biometilação. O mercúrio inorgânico, usualmente na forma de HgCl2, causa necrose nos túbulos renais proximais. A exposição ocupacional a compostos de mercúrio inorgânico ocorre, usualmente, em indústrias que manufaturam germicidas, fungicidas, eletrônicos e plástico. O mercúrio pode ser metilado por microrganismos aquáticos que, subsequentemente, podem ser ingeridos por peixes herbívoros. Esses peixes são ingeridos por peixes carnívoros que podem ser comidos por humanos. Esse é um exemplo de bio-acumulação de substância química no ambiente. As trágicas consequências da exposição humana ao metil-mercúrio foram percebidas nos anos 1950 e 1960, depois de uma epidemia de envenenamento em Minamata, no Japão. A descarga de mercúrio numa baía resultou em bio-acumulação do tóxico, um milhão de vezes nos peixes, alcançando contrações maiores do que 10 ppm. Pessoas que se alimentavam desses peixes desenvolveram paralisia tardia e morte (Doença de Minamata). O metil-mercúrio é mais facilmente absorvido no trato gastrintestinal do que o mercúrio inorgânico e cruza, rapidamente, a barreira hemato-encefálica e a placenta. O feto é especialmente suscetível ao metil-mercúrio; as consequências da exposição materna são a lesão cerebral do feto, retardo mental e morte. Em vista dessa constatação, a FDA recomendou, recentemente, que as mulheres grávidas deveriam evitar o consumo de certos tipos de peixe (peixe-espada, peixe-batata, tubarão, cavala) que contêm mercúrio em níveis de até 1 ppm. Um desinfetante mercurial (timerosal) ou etil-mercúrio era amplamente utilizado em vacinas e por isso foi eliminado de todas elas nos Estados Unidos, no ao 2000, devido á preocupação sobre os efeitos do mercúrio na saúde infantil. 
Conjugação com glutationa.
Uma via comum de desintoxicação de metabólitos primários é sua combinação com glutationa reduzida; esses metabólitos secundários são hidrossolúveis e, portante, prontamente excretados pela bile e pela urina. O monômero cloreto de vinil é amplamente utilizado na fabricação de plásticos e pode causar angio-sarcoma do fígado em trabalhadores expostos. No fígado, o cloreto de vinil é ativado e transformado pelo citocromo P-450 num intermediário reativo. Esse intermediário pode formar uma ligação covalente com macromoléculas celulares ou ser metabolizado para clorocetoaldeído que se conjuga com a glutationa reduzida e, assim, pode ser excretado.
	 	 
 Nutrição e doença
Segurança dos alimentos: aditivos e contaminantes
	 Alimentos são essenciais á vida e, no entanto, contêm numerosos constituintes naturais e aditivos que ameaçam a saúde. Essa mistura de compostos naturais com aditivos químicos é a mais complexa e variável das exposições ambientais que os seres humanos experimentam. Uma ampla variedade de substâncias químicas são constituintes naturais dos alimentos, incluindo carcinógenos tais como o açafrão na noz-moscada e na salsa, e o estragão no basilicão e na erva-doce. O café contém mais de 200 compostos incluindo os taninos que podem ser carcinogênicos. Pesticidas naturais também são encontrados nas plantas como, por exemplo, o 5- e 9-metoxopsoralen no rabanete, na salsa e na pastinaca (parsnips). Alguns cientistas afirmam que os pesticidas e os carcinógenos naturais das plantas são mais ameaçadores aos humanos do que o são os resíduos de pesticidas agrícolas ou os tóxicos industriais. Os alimentos podem estar contaminados por tóxicos naturais, ou por microrganismos, por exemplo, pelo carcinógeno hepático aflatoxina B1 ou pela fatal toxina botulínica. A contaminação alimentar por vírus e bactérias patogênicas continua sendo uma ameaça á saúde pública. Vírus da hepatite A, Salmonella enteriditis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes e Cryptosporidium são exemplos comuns de infecções alimentares. Tóxicos adicionais podem ser acrescentados aos alimentos durante sua preservação e sua preparação. A fervura dos alimentos produz gorduras oxidadas, produtos da pirólise de aminoácidos e hidrocarbonos policíclicos aromáticos. Alimentos preservados por defumação ou por aditivos nitrosos podem conter precursores de N-nitrosaminas. Essas substâncias químicas são potentes carcinógenos, para muitas espécies animais, nas quais produzem cânceres de boca, esôfago, laringe, fígado e rins. 
	 Substâncias químicas adicionais são acrescentadas aos alimentos diretamente (adoçantes químicos, preservativos, corantes) ou indiretamente. Aditivos indiretos incluem resíduos de drogas ou de hormônios administrados aos animais, pesticidas agrícolas, contaminantes industriais e resíduos do empacotamento dos alimentos. Baixos níveis de metais tais como mercúrio, chumbo, PCBs e hidrocarbonos clorados estão presentes em nosso suprimento alimentar. Outros metais como o arsênico e o cádmio podem ser contaminantes naturais da água e do solo, em algumas localidades geográficas. Nos Estados Unidos, o FDA monitora os níveis de pesticidas, de metais e de contaminantes industriais em amostras de alimentos. O nível de alguns contaminantes tais como o dieldrin aproxima-se do consumo diário tolerado e estabelecido como dose limiar segura. A despeito da considerável preocupação com os aditivos e contaminantes, a regulação de seu conteúdo nos alimentos, é complicada pela detecção do limite potencial carcinógeno, pela confiabilidade em ensaios toxicológicos que usam altas doses das substâncias químicas nos roedores e pelas incertezas da extrapolação dos riscos encontrados nesses animais de laboratório para seres humanos, expostos durante uma vida inteira a baixas doses dessas substâncias tóxicas. 
 
 Deficiências nutricionais
	 Embora o potencial de ameaça á saúde associado com os aditivos e contaminantes alimentares seja preocupante, muito mais significantes são os problemas de saúde associados com a nutrição inadequada. Nos países do Terceiro Mundo, a subnutrição ou má nutrição proteico-energética (PEM) continua sendo um problema comum nas sociedades industrializadas as doenças mais frequentes (arteriosclerose, câncer, diabetes e hipertensão) todas foram ligadas a alguma forma de impropriedade dietética.
	 Uma dieta adequada deveria fornecer: (1) energia, na forma de carboidratos, gorduras e proteínas, (2) aminoácidos essenciais, bem como os não essenciais, e ácidos graxos para serem utilizados na síntese de proteínas e de lipídios estruturais e funcionais como blocos de construção; e (3) vitaminas e minerais que funcionam como co-enzimas ou hormônios em processos metabólicos vitais ou, como no caso do cálcio e do fosfato, como importantes componentes estruturais.
	 Em caso de má nutrição primária, um ou todos os componentes citados estão em falta na dieta. Em contraste, na má nutrição secundária ou condicional, o suprimentos dos nutrientes é adequado mas a má nutrição pode ser o resultado da má absorção dos nutrientes em questão, impedimento deficiente do uso ou armazenamento de nutrientes, excesso de perdas, ou aumento da necessidade de nutrientes.
	 Nas nações em desenvolvimento, a incidência de fome declarada é alta e a incidência de formas mais sutis é ainda maior. A deficiência de vitamina A é desmedida, em certas partes da África; a deficiência de iodo ocorre em regiões onde o sal iodado não é disponível e a deficiência de ferro é, muitas vezes, encontrada em crianças que são alimentadas, exclusivamente, com dietas lácteas. Portanto, a ignorância sobre o valor nutricional dos alimentos também desempenha um papel importante na manutenção da má nutrição. Nos Estados Unidos, o NRC recomenda quantidades diárias de proteínas, de vitaminas e de minerais para adultos saudáveis, especificando as variações quantitativas para ambos os sexos. Esses padrões representam o consenso geral, cientificamente baseado, de quantidades seguras (não mínimas) de cada nutriente, necessárias para manter uma boa saúde. Os debates em torno dos níveis ótimos de gorduras e de fibras, para evitar doenças cardiovasculares e cânceres intestinais continuam e esse assunto será discutido sucintamente, mais a seguir.
	 As sociedades afluentes não estão imunes a uma incidência significante de subnutrição. As causas comuns, listadas a seguir, de subnutrição nos Estados Unidos, esclarecem sobre esse ponto:
Ignorância e pobreza. Pessoas sem-teto, indivíduos idosos e crianças de família pobre demonstram os efeitos da PEM, bem como das deficiências de oligoelementos, e mesmo as pessoas de melhor nível sociocultural e econômico podem deixar de reconhecer que crianças, adolescentes e mulheres grávidas têm necessidades nutricionais aumentadas.
Alcoolismo crônico. Alcoólicos podem, muitas vezes, sofrer de PEM mas apresentam, mais frequentemente, deficiência específica de várias vitaminas, especialmente tiamina, piridoxina, folatos e vitamina A, devido á combinação de deficiência dietética, absorção intestinal defeituosa, uso anormal de nutrientes e má conservação dos mesmos, aumento das necessidades metabólicas e um aumento na taxa de perdas nutricionais. A falha em reconhecer a possibilidade de deficiência de tiamina, em alcoólicos crônicos, pode resultar em danos cerebrais irreversíveis (e.g., psicose de Korsakoff, discutida posteriormente).
Doenças agudas e crônicas. O metabolismo basal torna-se acelerado em muitas doenças (em pacientes com queimaduras extensas, pode dobrar) o que resulta em requerimento alimentar diário aumentado para todos os nutrientes. A falha no reconhecimento de tal fato pode comprometer a recuperação.
Restrição dietética auto-imposta. A anorexia nervosa, a bulemia nervosa e outras desordens alimentares menos claras, afetam grande parte da população de indivíduos preocupados em demasia com a imagem corporal ou que sofrem de um medo irracional de doença cardiovascular.
	 Outras causas
menos comuns de má nutrição incluem as síndromes de má absorção, doenças genéticas, terapia com drogas específicas (as que bloqueiam o aproveitamento ou o uso de determinados nutrientes) e nutrição parenteral total.
	 Nas seções a seguir, nós apenas arranhamos a superfície das desordens da nutrição. Incluídas na discussão estão a má nutrição proteico-energética, deficiências da maioria das vitaminas e dos oligominerais, obesidade e uma breve visão da relação da dieta com a aterosclerose e com o câncer. Vários outros nutrientes e fatos nutricionais serão discutidos no contexto das desordens específicas através do texto.