3 - Biotransformação e eliminação de fármacos

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Biotransformação e eliminação
de fármacos
Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
FSL225 - Farmacologia Geral e Aplicada
Santa Maria, Abril de 2013
Prof. Mauro Oliveira
Farmacocinética
� Estudo dos processos de absorção, distribuição,
biotransformação e eliminação dos fármacos
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Biotransformação
� É a modificação química de uma droga/fármaco 
por um organismo vivo
Droga ativa
Metabólito inativo
Metabólito ativo
Droga inativa Metabólito tóxico
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Biotransformação
Fase 1 Fase 2
Droga
ConjugadoDroga
Droga
Conjugado
Metabólito
com atividade
modificada
Lipofílico Hidrofílico
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Reações de fase I
� Conversão de moléculas lipofílicas em moléculas 
polares (OH, NH2, COOH) 
� Produtos geralmente mais reativos (tóxicos)
Reações de fase I
� Sistemas Enzimáticos:
- Retículo endoplasmático: monoxigenases 
citocromo P450
- Mitocôndria: monoaminooxidase
- Solúveis: amilases, amidases, transferases, 
esterases, desidrogenases
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Exemplo - fase I
Reações de fase I
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Citocromo P450
� Presentes no fígado
� Metabolismo de esteróides e xenobióticos
� 74 famílias de genes CYP
� Fármacos: CYP1, CYP2 e CYP3
Citocromo P450
Proporção de fármacos metabolizadas por 
enzimas do sistema P450
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Citocromo P450
Fármaco + NADPH + O2 Fármaco ─ OH + NADP+ + H2O 
NADPH-P450 redutase
Enzima P450
� Reações de hidroxilação
Reações de fase II
� Fígado, plasma, pulmão ou intestino
� Conjugação com grupos:
Glicuronil
Sulfato
Metil
Acetil
Glicil
Compostos polares inativos
mais hidrossolúveis
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Exemplo - fase II
Reação de conjugação
� Ácido glicurônico
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Fatores que interferem na 
biotransformação
• Espécie
• Idade
• Sexo
• Dieta/estado nutricional
• Polimorfismos genéticos
• Estados patológicos
Polimorfismos genéticos
� Variações na sequência de DNA que ocorrem na
população geral de forma estável, sendo encontradas
com freqüência de 1% ou superior, são denominadas
polimorfismos genéticos
� Polimorfismos P450 são responsáveis por grande parte
da variação individual na resposta à fármacos
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Polimorfismos P450
Polimorfismos P450
AAS Izoniazida
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Polimorfismos P450
Metabolizador
ultrarápido
Metabolizador
extensivo
Metabolizador
intermediário
Metabolizador
fraco
Co
n
ce
n
tra
çã
o
pl
a
sm
át
ic
a
Metabolismo de 1ª passagem
� Fenômeno pelo qual a quantidade de um fármaco
que atinge a circulação sistêmica é
significantemente reduzida devido à extenso
metabolismo
� Implicações:
- Dose maior quando o fármaco é administrado por
via oral, em relação a outras vias
- Imprevisibilidade da dose requerida: variação
individual
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Sistema
porta
hepático
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Indução e inibição enzimática
� Indução Enzimática: aumento na quantidade de CYP
Exemplos: Rifampicina, etanol, carbamazepina
� Inibição Enzimática: diminuição na quantidade de CYP 
Exemplos: Neostigmina, cimetidina, cetoconazol 
Indução e inibição enzimática
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Indução enzimática
� Aumenta a biotransformação
Aumenta a produção dos metabólitos e 
diminui as concentrações plasmáticas
Diminui ou aumenta efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
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Inibição enzimática
� Diminui a biotransformação
Diminui a produção dos metabólitos e 
aumenta as concentrações plasmáticas
Aumenta ou diminui efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
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Indução x inibição enzimática
Droga ativa
Metabólito inativo
Metabólito ativo
Droga inativa Metabólito tóxico
Biotransformação
Oxidação Conjugação
Fármaco
Conjugação
Fármaco
Conjugação
Metabólito Aduto estável
Intermediário
não-polar
Intermediário
polar
Eliminação renal Eliminação biliar e fecal
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Eliminação
� Refere-se a remoção do fármaco do organismo.
� Vias de eliminação: rins, bile, fezes, pulmões, 
secreções (lágrimas, suor, saliva, leite)
Eliminação de fármacos
� Fármacos e metabólitos de fármacos que sejam
suficientemente polares são, na sua maior parte,
removidas do corpo através da urina
� Fármacos lipossolúveis que não são metabolizados
são eliminados através das fezes e bile
� Fármacos voláteis são eliminados através da
expiração
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Eliminação renal
Cápsula de Bowman:
substâncias de baixo
peso molecular
Alça de henle:
Reabsorção de água
Tubos coletores:
Reabsorção de água
Túbulo proximal:
Secreção ativa de fármacos, 
reabsorção de água
Túbulo distal:
Excreção passiva e 
Reabsorção 
de drogas lipossolúveis
Reabsorção de água
Urina
Eliminação renal
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Eliminação renal
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Fatores que influenciam a eliminação
• Renal:
pH e grau de ionização
Concentração de proteínas plasmáticas e taxa de ligação
Volemia (desidratação, choque hipovolêmico)
Pressão sanguínea
• Biliar:
Distúrbios digestivos
Circulação entero-hepática
Fatores que influenciam a eliminação
• Renal:
pH e grau de ionização
Concentração de proteínas plasmáticas e taxa de ligação
Volemia (desidratação, choque hipovolêmico)
Pressão sanguínea
• Biliar:
Distúrbios digestivos
Circulação entero-hepática
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Eliminação X pH urinário