Resumo Inflamação aguda e crônica

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Inflamação aguda e crônica
Resumo – Patologia geral
Robbins
 
 
 Características gerais da inflamação
	 No capítulo 1, vimos como vários estímulos exógenos e endógenos podem causar lesão celular. Nos tecidos vascularizados, esses mesmos estímulos provocam respostas do hospedeiro chamadas de inflamação. A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e respostas sistêmicas. Invertebrados que não possuem sistema vascular e até mesmo organismos uni-celulares são capazes de eliminar agentes nocivos por meio de vários mecanismos que incluem a captura e fagocitose do agente causador, ás vezes por células especializadas (hemócitos), e neutralização de estímulos nocivos pela hipertrofia da célula hospedeira ou de uma de suas organelas. Essas reações celulares foram mantidas pelo processo evolutivo, sendo que as reações inflamatórias mais potentes foram desenvolvidas pelas espécies mais avançadas. A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extra-celulares.
	 A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo. A inflamação destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. O reparo começa nas fases inciais da inflamação mas geralmente só é finalizado depois que a influência nociva foi neutralizada. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, o que é mais comum, por uma combinação desses dois processos. 
	 A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular (e.g., microrganismos, toxinas) e das consequências de tal lesão (e.g., células e tecidos necróticos). Sem a inflamação, as infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo nos órgãos atacados seria permanente. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais. As reações inflamatórias, e.g., são o pilar de doenças crônicas, como a artrite reumatoide, a aterosclerose e a fibrose pulmonar, assim como de reações de hiper-sensibilidade potencialmente fatais a picadas de insetos, drogas e toxinas. O reparo pela fibrose pode causar cicatrizes deformadoras ou faixas fibrosas que causam obstrução intestinal ou limitam a mobilidade das articulações. Por essa razão, nossas farmácias estão cheias de anti-inflamatórios que deveriam, na melhor das hipóteses, controlar as sequelas danosas da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos.
	 A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais uma reação vascular e uma reação celular. Muitos tecidos e células estão envolvidos nessas reações, incluindo o fluido e as proteínas do plasma, as células circulantes, os vasos sanguíneos e os componentes celulares e extra-celulares do tecido conjuntivo. As células circulantes incluem neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido conjuntivo incluem os mastócitos, que estão intimamente ligados aos vasos sanguíneos, os fibroblastos do tecido conjuntivo; macrófagos locais; e linfócitos. A matriz extra-celular, como descrito no capítulo 3, consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina), glicoproteínas de adesão (fibronectina, laminina, colágeno não-fibrilar, tenascina e outras) e proteoglicanos. A membrana basal é um componente especializado da matriz extra-celular, sendo formada por glicoproteínas e proteoglicanos.
	 A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias; suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada á presença de linfócitos e macrófagos, á proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Muitos fatores modificam o curso e a aparência morfológica tanto da inflamação aguda, quanto da crônica, e serão esclarecidos ao longo deste capítulo.
	 As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelos estímulo inflamatório. Tais mediadores, agindo solitariamente, em conjunto ou em sequência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução. As próprias células ou tecidos necróticos – independente da causa da morte celular – também podem desencadear a formação de mediadores da inflamação. Esse é o caso da inflamação aguda que ocorre após o infarto do miocárdio.
	 A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado e os mediadores secretados são destruídos ou dispersos. Além disso, existem mecanismos anti-inflamatórios ativos que controlam a resposta e evitam que ela cause dano excessivo ao hospedeiro.
	 Esse capítulo descreve inicialmente a sequência de eventos da inflamação aguda, assim como os mecanismos estruturais e moleculares em que se baseiam, e, em seguida, faz uma revisão dos mediadores que iniciam esses eventos. A seguir, abordamos as principais características da inflamação crônica. A história da inflamação é rica e está intimamente ligada á história das guerras, da migração de populações e infecções; portanto, primeiro abordaremos os principais pontos históricos do nosso conhecimento desse processo fascinante. 
	
	
 Histórico
	 Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3.000 anos antes de Cristo), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dor. Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal clínico, a perda de função (functio laese), foi posteriormente adicionado por Virchow. Em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou o que agora é considerado óbvio: que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta inespecífica que tem um efeito salutar no hospedeiro. Julius Cohnheim (1839-1884). foi o primeiro a usar o microscópio para observar vasos sanguíneos inflamados em membranas finas, transparentes, tais como no mesentério e na língua do sapo. Ao reparar, nas alterações do fluxo sanguíneo, o edema subsequente causado pelo aumento da permeabilidade vascular e a migração leucocitária característica, publicou descrições sobre a inflamação que dificilmente serão superadas.
	 Nos anos de 1880, o biólogo russo Elie Metchnikoff descobriu o processo de fagocitose ao observar a ingestão de espinhos de rosas pelos amebócitos de larvas de estrelas-do-mar e de bactérias pelos leucócitos de mamíferos. Ele deduziu que o propósito da inflamação era levar células fagocitárias a áreas danificadas para capturas as bactérias invasoras. Metchnikoff contradisse a teoria vigente na época de que o propósito da inflamação era levar fatores do soro para neutralizar os agentes infecciosos. Logo se tornou claro que, tanto as células (fagocitárias) quanto os fatores do soro (anticorpos), eram essenciais na defesa contra os microrganismos e, em reconhecimento a essas descobertas, Metchnikoff e Paul Ehrlich (que desenvolveu a teoria humoral da imunidade) dividiram o prêmio Novel de 1908.
	 A esses nomes devemos adicionar o nome de Sir Thomas Lewis, que, baseado em experiências simples no estudo da resposta inflamatória da pele, estabeleceu o conceito de que substâncias químicas, como a histamina, induzidas localmente pela lesão, eram mediadoras
das alterações vasculares que ocorrem na inflamação. Esse conceito fundamental é a base das descobertas de importantes mediadores químicos da inflamação e do uso de agentes anti-inflamatórios na prática médica.
 Inflamação aguda
	 A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro – leucócitos e proteínas plasmáticas – ao local da lesão. A inflamação aguda possui três componentes principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na micro-circulação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; e (3) emigração dos leucócitos da micro-circulação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo.
	 Determinados termos devem ser definidos antes que as características específicas da inflamação sejam descritas. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um exsudato é um fluido inflamatório extra-vascular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares e gravidade específica maior que 1.020. Isso implica uma alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área danificada. Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior parte é composta de albumina) e uma gravidade específica menor que 1.012. Ele é essencialmente um ultra-filtrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. 
 Mediadores químicos da inflamação
	 Agora que já descrevemos os eventos da inflamação aguda, podemos nos voltar para a discussão sobre os mediadores químicos responsáveis pelos eventos. Muitos mediadores foram identificados, mas ainda não compreendemos exatamente como funcionam de maneira coordenada. Vamos rever os princípios gerais e destacar alguns dos principais mediadores:
Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células. Os mediadores derivados do plasma e.g., proteínas do complemento, cininas) estão presente no plasma na forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas, para adquirir suas propriedades biológicas. Os mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intra-celulares que precisam ser secretados (e.g., a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (e.g., prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo. As principais fontes são plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, mas células mesenquimatosas (endotélio, músculo liso, fibroblastos) e a maioria dos epitélios também podem ser induzidos a elaborar alguns mediadores. 
A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do sistema do complemento, cininas e coagulação, que são, por sua vez, ativadas por microrganismos e tecidos danificados.
A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se, inicialmente, a receptores específicos nas células-alvo. Entretanto, alguns possuem atividade enzimática direta (e.g., as proteases lisossomais) ou causam dano oxidativo (e.g., intermediários reativos do oxigênio e do nitrogênio). 
Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Os mediadores secundários podem ser idênticos ou semelhantes ao mediador inicial, mas também podem ter atividades opostas. Ele fornece mecanismos para ampliar – ou, em determinadas ocasiões, neutralizar – a ação inicial do mediador.
Os mediadores podem agir em um ou em alguns tipos de células, ter vários alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes. 
Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia-vida curta. Eles se deterioram rapidamente (e.g., os metabólitos do ácido aracdônico), são inativados por enzimas (e..g, a cinase inativa a bradicinina), são eliminados (e.g, os anti-oxidantes eliminam metabólitos tóxicos do oxigênio) ou inibidos (e.g., as proteínas reguladoras do complemento lizam e degradam os componentes do complemento). Assim, existe um sistema de verificação e equilíbrio que regula as ações dos mediadores.
A maioria dos mediadores têm o potencial para causar efeitos danosos.
 Resultados da inflamação aguda
	 A discussão dos mediadores completa a descrição do tipo básico, relativamente uniforme de reação inflamatória encontrada na maioria das lesões. Apesar de as alterações hemodinâmicas, de permeabilidade e leucocitária terem sido descritas sequencialmente e poderem ser iniciadas nessa ordem, todos esses fenômenos podem ocorrer concomitantemente na reação á lesão totalmente desenvolvida. Como era de se esperar, muitas variáveis podem modificar esse processo básico, incluindo a natureza e a intensidade da lesão, o local e o tecido afetado, e a responsividade do hospedeiro. Entretanto, geralmente a inflamação aguda pode ter um destes três resultados finais:
Resolução completa. Em um mundo ideal, todas as reações inflamatórias, uma vez neutralizado e eliminado o estímulo nocivo, devem terminar com a restauração da normalidade no local da inflamação aguda. A isso se chama resolução e é o que ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houve pouca destruição tissular e as células danificadas parenquimatosas podem ser regeneradas. A resolução envolve a neutralização ou degradação espontânea de mediadores químicos, com o subsequente retorno da permeabilidade vascular ao normal, o término da infiltração leucocitária, a morte (principalmente por apoptose) dos neutrófilos e, finalmente, a remoção de líquido e proteínas do edema, de leucócitos, agentes estranhos e fragmentos necróticos do local. Os vasos linfáticos e as células fagocitárias participam desses eventos.
Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose). Ocorre após uma lesão tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de regeneração ou quando existe abundante exsudato de fibrina. Quando o exsudato de fibrina no tecido ou nas cavidades serosas (pleura, peritônio) não pode ser eliminado adequadamente, o tecido conjuntivo cresce na área do exsudato transformando-o em uma massa de tecido fibroso – um processo chamado de organização. Em várias infecções piogênicas, pode haver uma intensa infiltração de neutrófilos e liquefação dos tecidos, levando á formação de pus. O tecido destruído é reabsorvido e eventualmente destruído por fibrose.
Progressão da resposta tecidual a inflamação crônica. Isso pode se seguir á inflamação aguda, ou a resposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido á persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Por exemplo, as infecções bacterianas pulmonares podem-se iniciar como um foco de inflamação aguda (pneumonia), mas a ausência de resolução do processo pode causar extenso dano tissular e formação de uma cavidade na qual a inflamação continua atuando, levando finalmente á formação de um abscesso pulmonar crônico. Outro exemplo de inflamação crônica devido á persistência do estímulo é a úlcera péptica no duodeno ou no estômago. Úlceras pépticas podem persistir por meses ou anos e, como discutido adiante, manifestam tanto inflamação aguda quanto crônica.
 Padrões morfológicos da inflamação
aguda
	 Apesar de as reações inflamatórias agudas serem caracterizadas por alterações vasculares e infiltração leucocitária, a severidade da reação, sua causa específica e o tecido envolvido introduzem variações morfológicas nos padrões básicos. Vários tipos de inflamação são reconhecidos, variando em sua morfologia e nas relações clínicas.
 Resumo da inflamação aguda
	 Agora que componentes, mediadores e manifestações patológicas da inflamação aguda já foram descritos, é útil resumirmos a sequência de eventos em uma típica resposta desse tipo. Quando um hospedeiro encontra um agente nocivo, como um microrganismo infeccioso ou células mortas, as células fagocitárias residentes em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Algumas vezes, as células fagocitárias e outras células do hospedeiro reagem á presença da substância estranha ou anormal, liberando citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores de inflamação. Alguns desses mediadores agem nas células endoteliais vizinhas e promovem o efluxo de plasma, recrutando os leucócitos circulantes para o local em que o agente nocivo está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados pelo agente nocivo através da fagocitose. Conforme ele é eliminado e mecanismos anti-inflamatórios ativados, o processo diminui e o hospedeiro retorna a um estado normal de saúde. Se o agente nocivo não for eliminado rapidamente, o resultado pode ser a inflamação crônica.
	 Os diversos componentes da resposta inflamatória são mediados por diferentes sinais e desempenham funções distintas (e sobrepostas). Os fenômenos vasculares da inflamação aguda são caracterizados por aumento no fluxo sanguíneo para a área da lesão, resultando principalmente da dilatação arteriolar e abertura de leitos capilares induzida por mediadores, como a histamina. O aumento da permeabilidade vascular resulta em acúmulo de fluido extra-vascular rico em proteínas, que forma um exsudato. As proteínas plasmáticas deixam os vasos, geralmente através das junções inter-endoteliais alargadas das vênulas. O eritema (rubor) e o edema (tumor) da inflamação aguda são causados pelo aumento do fluxo sanguíneo e edema. Os leucócitos circulantes, inicialmente predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de adesão, atravessam o endotélio e migram para o local da lesão sob a influência de agentes quimiotáticos. Os leucócitos ativados pelo agente nocivo e por mediadores endógenos podem liberar metabólitos tóxicos e proteases no meio extra-celular, causando dano tecidual. Durante o dano, e em parte em função da lieração de prostaglandinas, neuro-peptídeos e citocinas, um dos sintomas locais é a dor (dolor).
 Inflamação crônica
	 Apesar de ser difícil de definir precisamente, a inflamação crônica é considerada uma inflamação prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamação é ativa, a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem normalmente. Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Esse último tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas doenças humanas mais comuns e debilitantes, como a artrite reumatoide, arterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas.
 Efeitos sistêmicos da inflamação
	 Qualquer pessoa que tenha tido uma grave infecção de garganta ou respiratória desenvolveu os efeitos sistêmicos da inflamação aguda. As alterações sistêmicas associadas á inflamação, especialmente em pacientes que tiveram infecções, são coletivamente chamadas de resposta da fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Essas alterações são reações ás citocinas, cuja produção é estimulada pelos produtos bacterianos, como o LPS, ou por outros estímulos inflamatórios. A resposta da fase aguda consiste de várias alterações clínicas e patológicas:
Febre, caracterizada por uma elevação da temperatura corporal, geralmente em 1ºC a 4ºC, é uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção. A febre é produzida em resposta a substâncias chamadas de pirogênios, que agem estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e peri-vasculares do hipotálamo. Produtos bacterianos, como o LPS (chamados de pirogênicos exógenos), estimulam os leucócitos a liberarem citocinas, como IL-1 e TNF (chamados de pirogênicos endógenos), que aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) que convertem o ácido aracdônico em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de neuro-transmissores como o AMP-cíclico, que aumentam o nível da temperatura do “termostato” central. Os AINES, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela inibição da ciclo-oxigenase, bloqueando, assim, a síntese de prostaglandinas. Foi demonstrado que uma temperatura corporal elevada ajuda os anfíbios a combater infecções microbianas e presume-se que a febre faça o mesmo com os mamíferos, mas o mecanismo é desconhecido. Uma hipótese é que a febre possa induzir proteínas do choque térmico que aumentam a resposta linfocitária aos microrganismos.
As proteínas da fase aguda são proteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, cuja concentração pode aumentar centenas de vezes como parte da resposta a estímulos inflamatórios. Os três exemplos mais conhecidos dessas proteínas são a proteína C-reativa (PCR), o fibrinogênio e a proteína amiloide sérica (SAA). A síntese dessas moléculas pelos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, especialmente a IL-6 (para a PCR e fibrinogênio) e IL-1 ou TNF (para SAA). Muitas proteínas da fase aguda, como a PCR ou a SAA, ligam-se á parede microbiana e podem agir como opsoninas e fixar o complemento. Elas ligam também a cromatina, provavelmente ajudando a limiar o núcleo de células necróticas. Durante a resposta da fase aguda, a proteína amiloide sérica A substitui a apolipoproteína A, um componente das lipo-proteínas de alta densidade. Isso pode alterar o alvo das lipo-proteínas de alta densidade das células hepáticas para os macrófagos, que podem utilizar essas partículas como fonte de lipídios para produzir energia. O aumento do fibrinogênio faz os eritrócitos se empilhares (rouleaux), possuindo, assim, uma velocidade de hemossedimentação mais rápida do que os eritrócitos individuais. Essa é a base para se usar a velocidade de hemossedimentação (VHS) como um teste simples para a resposta inflamatória sistêmica causada por vários estímulos, incluindo o LPS. As proteínas de fase aguda têm efeitos benéficos durante a inflamação aguda, mas, como veremos (capítulo 6), a produção prolongada dessas proteínas (especialmente o SAA) causa amiloidose secundária na inflamação crônica. Níveis séricos elevados de PCR são usados como marcadores de risco elevado de infarto do miocárdio em pacientes com coronariopatia. Acredita-se que a inflamação envolvendo as placas ateroscleróticas nas artérias coronarianas predispõem á trombose e subsequente infarto, e a PCR é produzida durante a inflamação. Baseado nessa suposição, agentes anti-inflamatórios estão sendo testado em pacientes para reduzir o risco de infarto agudo do miocárdio.
A leucocitose é uma característica comum das reações inflamatórias, especialmente as induzidas por infecções bacterianas. O número de leucócito geralmente aumenta para 15.000 a 20.000 células /microlitro, mas ás vezes pode alcançar níveis extraordinariamente altos como 40.000 a 100.000 células/microlitro. Essas elevações extremas são chamadas de reações leucemoides, pois são semelhantes ao número de leucócitos encontrados na leucemia. A leucocitose ocorre inicialmente devido á liberação acelerada de células da reserva pós-mitótica da medula óssea (causada pelas citocinas, incluindo IL-1 e TNF) sendo, consequentemente, associada a um aumento no número de neutrófilos imaturos no
sangue (desvio á esquerda). A infecção prolongada também induz a proliferação de precursores na medula óssea, causada pelo aumento da produção de fatores estimulantes coloniais (CSFs). Assim, aumenta a liberação de leucócitos pela medula óssea para compensar pela perda de células na reação inflamatória. A neutrofilia se refere ao aumento no número de neutrófilos. A maioria das infecções induz neutrofilia. Infecções viróticas como a mono-nucleose infecciosa, caxumba e rubéola produzem leucocitose devido ao aumento absoluto no número de linfócitos (linfocitose). Em um outro grupo de desordens, que incluem asma, rinite alérgica e infestações parasitárias, existe um aumento absoluto no número de eosinófilos, causando a eosinofilia. Determinadas infecções (febre tifoide e infecções causadas por vírus, riquétsias e determinados protozoários) es~tao associadas a uma redução no número circulante de leucócito (linfopenia). Também encontramos leucopenia em infecções que dominam pacientes debilitados pelo câncer disseminado ou tuberculose avançada.
Outras manifestações da resposta da fase aguda incluem um aumento da frequência cardíaca e da pressão sanguínea; redução da sudorese, especialmente devido ao redirecionamento do fluxo sanguíneo do leito vascular cutâneo para os leitos mais profundos para minimizar a perda de calor através da pele; tremores, calafrios (na tentativa de produzir calor), anorexia, sonolência e fraqueza, provavelmente devido ás ações nas citocinas nas células cerebrais.
Nas infecções bacterianas graves (septicemia), a grande quantidade de microrganismos e LPS no sangue estimula a produção de grandes quantidades de várias citocinas, especialmente TNF e IL-1. Como resultado, os níveis circulantes dessas citocinas aumentam e o tipo de resposta do hospedeiro muda. Altos níveis de TNF causam coagulação intra-vascular disseminada (CID). A trombose resulta de duas reações simultâneas: indução da expressão do fator tecidual (TF) nas células endoteliais pelo LPS e TNF, que inicia a coagulação; os mesmos agentes inibem os mecanismos naturais de anti-coagulação reduzindo a expressão do inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e da trombomodulina das células endoteliais. As citocinas causam lesão hepática e redução de sua função, resultando em insuficiência na capacidade para manter níveis normais de glicose devido a uma falta de gliconeogênese a partir do glicogênio armazenado. A produção exagerada de NO pelos miócitos cardíacos e pelas células musculares lisas dos vasos ativados pelas citocinas leva á insuficiência cardíaca e perda da pressão de perfusão, respectivamente, resultando em choque hemodinâmico. A tríade clínica de CID, hipoglicemia e insuficiência cardíaca é chamada de choque séptico; ela é discutida em detalhes no capítulo 4. Vários órgãos apresentam inflamação e trombose intra-vascular, o que pode levar á insuficiência do órgão. A lesão tissular em resposta ao LPS também pode resultar da ativação dos neutrófilos antes que eles saiam dos vasos sanguíneos, causando lesão das células endoteliais e redução do fluxo sanguíneo. Os pulmões e o fígado são particularmente suscetíveis á lesão pelos neutrófilos. A lesão pulmonar da reposta inflamatória sistêmica, comumente chamada de síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), ocorre quando a lesão endotelial mediada pelos neutrófilos permite que haja o extravasamento de fluido do sangue para os espaços aéreos (capítulo 15). Os rins e intestinos também são afetados, especialmente devido á redução da perfusão. Essa condição é geralmente fatal.
 Consequências da inflamação defeituosa ou exagerada
	 Agora que já descrevemos a inflamação e suas consequências, é útil resumirmos as consequências clínicas e patológicas da inflamação exagerada ou reduzida.
A inflamação defeituosa tipicamente causa um aumento na suscetibilidade a infecção e uma demora na cura de feridas e lesões tissulares. A suscetibilidade a infecções reflete o papel fundamental da resposta inflamatória na defesa do organismo, sendo a razão para que essa resposta seja um componente central dos mecanismos de defesa que os imunologistas chamam de imunidade natural. A demora no reparo ocorre porque a resposta inflamatória é essencial para a retirada de tecido danificado e fragmentos celulares e fornece o estímulo necessário para que o processo de reparação seja iniciado.
O excesso de inflamação é a base de muitas categorias de doenças humanas. Já está bem estabelecido que as alergias – doenças nas quais os indivíduos desenvolvem respostas imunológicas desreguladas contra antígenos ambientais encontrados frequentemente – e as doenças auto-imunes, nas quais as respostas imunológicas se desenvolvem contra auto-antígenos normalmente tolerados, são desordens nas quais a inflamação é causa fundamental de lesão tecidual. Mas estudos recentes estão demonstrando o papel importante desempenhado pela inflamação em uma variedade de doenças humanas que não são primariamente do sistema imunológico. Elas incluem câncer, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica e algumas doenças neuro-degenerativas, como a doença de Alzheimer. Além disso, a inflamação prolongada e a fibrose que a acompanha é responsável pela maior parte das alterações patológicas vistas em muitas doenças infecciosas crônicas, metabólicas e outras. As doenças específicas são discutidas nos capítulos apropriados no decorrer deste livro. Já que essas são as principais desordens que afligem a humanidade, não é de surpreender que a resposta inflamatória, normalmente protetora, seja chamada de “assassino silencioso”.
 	 Apesar de a nossa discussão sobre os eventos moleculares e celulares nas inflamações aguda e crônica estar concluída, ainda precisamos abordar as alterações induzidas pelas tentativas do corpo para curar os danos ocorridos, o processo de reparação. Como descrito no capítulo 3, o reparo começa assim que as alterações inflamatórias tenham começado e envolve vários processos, incluindo a proliferação celular, e deposição de matriz extra-celular.
Quadros teóricos
Selectinas e integrinas
Moléculas de adesão envolvidas na resposta inflamatória
	 A ligação específica (não-aleatória) de células a outras células ou á matriz extra-celular é um componente básico da migração e do reconhecimento celular, sendo a base de muitos processos biológicos, incluindo a embriogênese, o reparo tissular e as respostas imunológica e inflamatória. Consequentemente, não é surpreendente o fato de que vários genes estão envolvidos na codificação de proteínas cuja função específica é a adesão. Duas famílias de proteínas de adesão especialmente importantes na inflamação são as selectinas e as integrinas.
 Selectinas
	 As selectinas são uma família composta de três proteínas intimamente ligadas que diferem em sua distribuição celular mas agem na adesão leucocitária ás células endoteliais. Todas as selectinas são glicoproteínas trans-membrânicas com uma única cadeia, cujo terminal amino está relacionado ás proteínas que ligam carboidratos conhecidos como lecitinas do tipo C. Como as outras lecitinas do tipo C, a ligação dos ligantes pelas selectinas é dependente de cálcio (daí o nome tipo C). A ligação das selectinas a seus ligantes é de baixa afinidade e apresenta uma velocidade de ligação rápida e de degradação rápida; essa propriedade permite que as selectinas sejam intermediárias da ligação inicial e o rolamento subsequente dos leucócitos no endotélio frente ao sangue que flui.
	 A L-selectina, ou CD-62L, expressa-se nos linfócitos e em outros leucócitos. Ela serve de receptor de endereçamento para os linfócitos entrarem nos linfonodos ligando-se ás vênulas especializadas de endotélio alto (HEVs). Ela liga também os neutrófilos ás células endoteliais ativadas pelas citocinas nos locais de inflamação. Está localizada na ponta das micro-vilosidades dos leucócitos, facilitando sua interação com as ligantes no endotélio. Pelo menos três ligantes das células endoteliais podem
ligar a L-selectina – a molécula de adesão celular do tipo 1, que contém glicano (GlyCAM-1), uma proteoglicana secretada encontrada nas HEVS dos linfonodos; a molécula de adesão celular da adressina da mucosa do tipo 1 (MadCAM-1), expressa pelas células endoteliais no tecido linfoide associado ás mucosas; e a CD34, uma proteoglicana das células endoteliais (e células da medula óssea). A estrutura básica de todos esses ligantes é modificada por carboidratos específicos que são, na realidade, as moléculas reconhecidas pela selectina.
	 A E-selectina, ou CD-62E, antigamente chamada de molécula endotelial de adesão do leucócito do tipo 1 (ELAM-1) só é expressa pelas células endoteliais ativadas por citocinas, daí a designação E. A E-selectina reconhece grupos de carboidratos complexos contendo sialil relacionados á família Lewis X ou Lewis A, encontrados em várias proteínas na superfície de granulócitos, monócitos e células T efetoras e de memória ativada. A E-selectina é importante no endereçamento das células T efetoras e de memória para alguns locais periféricas de inflamação, especialmente a pele. A expressão de E-selectina pelo endotélio é uma característica da inflamação aguda mediada por citocinas, e anticorpos contra a E-selectina podem bloquear o acúmulo de leucócitos in vivo. 
	 A P-selectina (CD-62P) foi inicialmente identificada nos grânulos secretores das plaquetas, daí a designação P. Desde então já foi identificada nos grânulos secretores das células endoteliais, chamados de corpos de Weibel-Palade. Quando as células endoteliais ou as plaquetas são estimuladas, a P-selectina é mobilizada, em questão de minutos, para a superfície celular. Ao atingir a superfície, a P-selectina age como mediadora na ligação dos neutrófilos, linfócitos T e monócitos ao endotélio. Os ligantes que possuem carboidratos complexos reconhecidos pela P-selectina são semelhantes aos reconhecidos pela E-selectina.
	 Os papéis fisiológicos essenciais das selectinas foram reforçados por estudos usando camundongos knock-out. Camundongos com deficiência de L-selectina possuem linfonodos pequenos, disformes, com poucas células T. Camundongos que não possuem E-selectina ou P-selectina apresentam apenas leves defeitos no recrutamento leucocitário, sugerindo que essas moléculas são funcionalmente redundantes. Camundongos knock-out que não possuem nem E-selectina nem P-selectina apresentam um grande comprometimento do recrutamento leucocitário e aumento na suscetibilidade a infecções. As pessoas que não possuem uma das enzimas necessárias para que os neutrófilos expressem os ligantes para a E-selectina ou P-selectina apresentam problemas semelhantes, resultando na síndrome chamada de deficiência da adesão leucocitária do tipo 2 (LAD-2).
 Integrinas
	 A super-família das integrinas consiste em aproximadamente 30 proteínas estruturalmente homólogas que promovem interações célula-célula ou célula-matriz. O nome dessa família de proteínas deriva da hipótese de que elas coordenam (ou seja, “integram”) os sinais dos ligantes extra-celulares com as respostas das células dependentes do cito-esqueleto, ou seja, motilidade, mudança de formato e fagocitose.
	 Todas as integrinas são hétero-dímeros proteicos presentes na superfície celular, compostos de duas cadeias poli-peptídicas ligadas de forma não-covalente, alfa e beta. Os domínios extra-celulares das duas cadeias se ligam a vários ligantes, incluindo glicoproteínas da matriz extra-celular, componentes do complemento ativados e proteínas na superfície de outras células. Várias integrinas se ligam ás sequências Arg-Gli-Asp (RGD) nas moléculas de fibronectina e vitronectina. Os domínios citoplasmáticos das integrinas interagem com componentes do citoesqueleto (incluindo vinculina, talina, actina, alfa-actina e tropomiosina).
	 As sub-famílias das integrinas foram originariamente definidas pela sub-unidade beta, entre as três conhecidas, usada para formar os hétero-dímeros. Recentemente, mais cinco cadeias beta foram identificadas.
	 As integrinas que contêm beta-1 também são chamadas de moléculas VLA (do inglês para “ativação muito tardia”), pois foi inicialmente demonstrado que a alfa1-beta1 e a alfa2-beta1 se expressavam nas células T após 2 a 4 semanas de estimulação repetitiva in vitro. Na verdade, outras integrinas VLA são constitutivamente expressas em alguns leucócitos e sua expressão é induzida rapidamente em outros. As integrinas beta-1 são chamadas também de CD-49a-hCD-29, onde CD-49a-h se refere ás diferentes cadeias alfa (alfa1-alfa8) e CD-29 se refere á sub-unidade Beta-1 que apresentam em comum. A maioria das integrinas beta-1 são universalmente expressas nos leucócitos e outras células e são intermediárias na ligação das células com a matriz extra-celular. A VLA-4 (alfa4-beta1) se expressa somente nos leucócitos e pode mediar a ligação dessas células ao endotélio, interagindo com a molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1). A VLA-4 é uma das principais proteínas de superfície que participa como intermediária no endereçamento dos linfócitos para o endotélio nos locais periféricos da inflamação.
	 As integrinas beta-2 são chamadas também de CD-11a-cCD-18 ou de família do antígeno-1 associado á função leucocitária (LFA-1); CD11a-c se refere ás diferentes cadeias alfa e CD18 á cadeia beta-2 em comum. A LFA-1 (CDE11aCD18) desempenha um papel importante na adesão dos linfócitos e de outros leucócitos com outras células, tais como células apresentadoras de antígenos e o endotélio vascular. Outros membros da família incluem CD11b-CD18 (Mac-1 ou CR3) e CD11c-CD18 (p150,95 ou CR4), que são intermediários na ligação das células endoteliais e o subsequente extravasamento. A CD11b-CD18 também age como receptor de fibrinogênio e como receptor de complemento nas células fagocitárias, ligando partículas opsonizadas por um produto derivado da ativação do complemento, o fragmento C3b inativado (iC3b).
	 As outras integrinas se expressam nas plaquetas e em outros tipos celulares e se ligam ás proteínas da matriz extra-celular, assim como ás proteínas envolvidas na coagulação.
O sistema de complemento na saúde e na doença
	 A ativação da cascata do complemento pode ser dividida em fases iniciais e tardias. Nas etapas iniciais, três vias diferentes levam á clivagem proteolítica de C3. Nas fases tardias, todas essas vias convergem, e o principal produto da clivagem de C3, o C3b, ativa uma série de outros componentes do complemento.
 As etapas iniciais da ativação do complemento
	 As etapas iniciais da ativação do complemento são as seguintes: A via clássica é desencadeada pela fixação de C1 a um anticorpo (IgM ou IgG) combinado a um antígeno e proteólise de C2 e C4, com a consequente formação do complexo C4b-2b, que age como uma convertase de C3. A via alternativa pode ser desencadeada por moléculas na superfície dos microrganismos (e.g., endotoxina ou LPS), poli-sacarídeos complexos e veneno de cobra. Ela envolve um conjunto distinto de componentes do plasma (properdina e fatores B e D). Nessa via, a clivagem espontânea de C3, que ocorre normalmente, é amplificada e estabilizada pelo complexo formado por C3b e um produto da degradação do Fator B chamado Bb; o complexo C3b-Bb é uma convertase de C3. Na via da lecitina, a lecitina que liga manose, uma colectina plasmática, liga-se a proteínas de bactérias e vírus que contêm carboidratos ativando C1 diretamente; as outras etapas são as mesmas da via clássica. As convertases C3 clivam C3 em C3b, que permanece ligado á superfície onde o complemento está sendo ativado, e um pequeno fragmento C3a, que se dispersa.
 As fases tardias da ativação do complemento
	 O C3b, que é gerado por qualquer uma das vias, liga-se á C3 convertase e produz a C5 convertase, que cliva C5. O C5b permanece ligado ao complexo e forma um substrato para a ligação posterior dos componentes C6-C9. Formas polimerizadas de C9 formam um canal na membrana lipídica, chamado de complexo de ataque á
membrana, que permite a entrada de líquido e íons, causando lesão celular.
 Regulação da atividade do complemento 
	 Os mamíferos possuem várias proteínas reguladoras para prevenir a ativação inapropriada do complemento e limitar sua ação, mesmo quando esta for apropriada (essas proteínas estão normalmente ausentes nos microrganismos, o que explica porque o complemento é ativado por eles e age contra eles). A ativação do complemento pode ser controlada em várias etapas:
Regulação das convertases de C3 a C5. Já que a formação da C3 convertase e a geração de C3b são eventos centrais de todas as vias de ativação do complemento, é compreensível que existam várias proteínas que regulam sua atividade. Esses reguladores aumentam a dissociação (aceleração do decaimento) do complexo da convertase (e.g., fator acelerador do decaimento (DAF) ou pela clivagem proteolítica de C3b (e.g., fator I)).
Ligação de componentes ativos do complemento por proteínas plasmáticas específicas. A primeira etapa da via clássica, que é desencadeada pela ligação de C1 a um complexo imune, é bloqueada por uma proteína plasmática chamada inibidor do C1 (C1-INH). O C1-INH interfere na atividade enzimática de duas proteínas do complexo C1. A ativação exagerada do complemento é prevenida por várias proteínas que inibem a formação do MAC (e.g., CD-59, também chamado de inibidor da membrana da lise reativa).
 Desordens do sistema do complemento
	 Defeitos nas proteínas do complemento podem resultar em maior suscetibilidade a infecções ou á ativação patológica, se a deficiência afetar as proteínas reguladoras. Já foram descritas deficiências hereditárias de diversas proteínas do complemento nos seres humanos. A deficiência de C3 resulta em maior suscetibilidade a infecções, que pode ser fatal se não for tratada. Deficiências das proteínas da via alternativa também estão associadas á alteração na resistência á infecções. Paradoxalmente, as deficiências de C2 e C4 estão associadas ás doenças auto-imunes, especialmente o lúpus-eritematoso sistêmico, provavelmente devido a uma falha na eliminação dos complexos imunes que são formados. Deficiências dos componentes finais do complemento resultam na formação defeituosa do MAC. Por razões desconhecidas, as únicas infecções que os pacientes parecem ter são as causadas por Neisserias.
	 Deficiências genéticas das proteínas reguladoras do complemento também são uma causa importante de doença. Por exemplo, a hemoglobinúria paroxística noturna é uma doença causada por mutações do gene que codifica a enzima necessária para sintetizar as ligações do fosfatidil-inositol para as proteínas da membrana. Como resultado, as células apresentam uma expressão defeituosa das proteínas da membrana ligadas ao fosfatidil-inositol, incluindo DAF e CD-59, e o resultado é uma ativação descontrolada do complemento nessas células. A hemoglobinúria paroxística noturna é caracterizada por episódios recorrentes de hemólise intra-vascular mediada pelo complemento, levando á anemia hemolítica crônica. A deficiência do inibidor de C1 (C1-INH) está associada ao edema angio-neurótico hereditário, caracterizado por episódios recorrentes de edema cutâneo e nas extremidades, assim como da mucosa da laringe e do intestino, provocado por estresse emocional ou trauma. Nos pacientes com essa afecção, a ativação de C1 por complexos imunes não é adequadamente controlada, ocorrendo aumento da degradação de C2 e C4. Os mediadores da formação do edema nos pacientes com essa doença incluem um fragmento proteolítico de C2, chamado cinina-C2, e a bradicinina. O C1-INH inibe outras serino-proteases plasmáticas além do C1, incluindo a calicreína e o fator XII da coagulação, sendo que esses dois fatores ativados podem aumentar a formação de bradicinina.