Biologia Molecular da Célula

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Reprodução Sexuada: Meiose, 
Células Germinativas e 
Fecundação 21
Neste capítulo
VISÃO GERAL 1269
DE REPRODUÇÃO SEXUADA
MEIOSE 1272
CÉLULAS GERMINATIVAS 
PRIMORDIAIS E 
DETERMINAÇÃO DO SEXO EM 
MAMÍFEROS 1282
OÓCITOS 1287
ESPERMATOZOIDES 1292
FECUNDAÇÃO 1297
Sexo não é totalmente necessário. Os organismos unicelulares podem reproduzir-se por di-
visão mitótica simples, e muitas plantas se propagam de forma vegetativa, pela formação 
de brotos multicelulares que mais tarde se separam da planta que os originou. Da mesma 
forma, no reino animal, uma Hydra multicelular pode produzir descendentes sozinha, por 
brotamento (Figura 21-1), e as anêmonas do mar e as minhocas marinhas podem dividir-se 
em duas metades, cada uma capaz de regenerar a metade que falta. Há ainda espécies de 
lagartos que consistem apenas em fêmeas e se reproduzem sem acasalamento. Embora tal 
reprodução assexuada seja simples e direta, ela dá origem a descendentes que são geneti-
camente idênticos ao organismo que os originou. Por outro lado, na reprodução sexuada, 
os genomas de dois indivíduos são misturados para produzir descendentes que diferem ge-
neticamente uns dos outros e de seus pais. Aparentemente, esta forma de reprodução tem 
grandes vantagens, tanto que a grande maioria das plantas e animais a escolheu. Mesmo 
muitos procariotos e eucariotos que normalmente se reproduzem de forma assexuada, em 
períodos ocasionais, utilizam a troca genética, criando, dessa forma, descendentes com no-
vas combinações de genes. Este capítulo descreve a maquinaria celular da reprodução sexu-
ada. Porém, antes de discutirmos em detalhe como essa maquinaria funciona, faremos uma 
breve consideração sobre o que ela implica e que benefícios traz.
VISÃO GERAL DE REPRODUÇÃO SEXUADA
Reprodução sexuada ocorre em organismos diploides, nos quais cada célula contém dois 
conjuntos de cromossomos, um cromossomo herdado de cada um dos pais. Entretanto, as 
células especializadas em levar adiante a reprodução sexuada são haploides; ou seja, cada 
uma delas contém apenas um conjunto de cromossomos. Na etapa final de reprodução se-
xuada, uma célula haploide de um indivíduo se funde com uma célula haploide de outro, 
misturando os dois genomas e restaurando o estado diploide. Portanto, a reprodução sexu-
ada requer um tipo especializado de divisão celular chamado de meiose, no qual uma célula 
precursora diploide dá origem a uma progênie de células haploides, ao invés de células di-
ploides, como ocorre na divisão celular mitótica normal.
Em organismos multicelulares que se reproduzem sexualmente, as células haploides 
produzidas por meiose se desenvolvem em gametas altamente especializados – oócitos (ou 
ovócitos), espermatozoides, pólen ou esporos. Nos animais, caracteristicamente, fêmeas 
produzem oócitos grandes e não-móveis, ao passo que machos produzem espermatozoides 
pequenos e móveis (Figura 21-2). Na fecundação, um espermatozoide haploide funde-se 
com um oócito haploide para formar uma célula diploide (um ovo fecundado, ou zigoto), 
que contém uma combinação nova de cromossomos. Então, o zigoto se desenvolve como 
um novo organismo multicelular por meio de sucessões repetidas de mitoses, seguidas por 
especialização celular, que inclui a produção de gametas (Figura 21-3A).
Em eucariotos superiores, a fase haploide é curta
Na maioria dos organismos que se reproduzem sexualmente, as células diploides proliferam 
por divisão celular mitótica, e as células haploides que se formam por meiose não prolife-
ram. Alguns organismos simples, como leveduras de fissão, são exceções nas quais as células 
haploides proliferam por mitose, e as células diploides formadas pela fusão de células ha-
0,5 mm
Figura 21-1 Fotografia de uma Hydra, 
da qual dois novos organismos estão 
brotando (setas). Os descendentes, 
que são geneticamente idênticos ao 
organismo que os originou, se despren-
derão e viverão de forma independente. 
(Cortesia de Amata Hornbruch.)
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ploides dividem-se diretamente por meiose para produzir novas células haploides (Figura 
21-3B). Uma exceção menos extrema ocorre em plantas, nas quais tanto as células haploides 
como as diploides proliferam. Entretanto, em todas as plantas, menos nas mais primitivas, 
como musgos e samambaias, a fase haploide é muito curta e simples, enquanto a fase diploi-
de se estende por um longo período de desenvolvimento e de proliferação celular.
Em quase todos os animais, incluindo todos os vertebrados, apenas as células diploides 
proliferam: os gametas haploides existem apenas brevemente, não se dividem e são alta-
mente especializados para a fusão sexual. Nestes organismos, é vantajoso fazer a distinção 
Figura 21-2 Eletromicrografia de 
varredura de um oócito com muitos 
espermatozoides humanos ligados a 
sua superfície. Apesar de oócito não 
ser móvel, os espermatozoides têm 
alta motilidade. Embora muitos esper-
matozoides estejam ligados ao oócito, 
somente um irá fecundá-lo, como será 
discutido mais adiante. (Cortesia de D. 
Phillips/Science Photo Library.)
Organismos haploides
MITOSE
Células haploides
MEIOSE
Zigoto diploide
ACASALAMENTO
Organismos haploidesOrganismos diploides
MEIOSE
Oócito haploide Espermatozoide haploide
FECUNDAÇÃO
Zigoto diploide
MITOSE
Organismo diploide
EUCARIOTOS SUPERIORES ALGUNS EUCARIOTOS INFERIORES
(A) (B)
Células da
linhagem
germinativa
Células
somáticas
Figura 21-3 Células haploides e di-
ploides no ciclo de vida de eucariotos 
superiores e alguns inferiores. As 
células haploides são mostradas em 
vermelho e as células diploides em azul. 
(A) As células na maioria dos animais 
e das plantas normalmente proliferam 
na fase diploide para formar um orga-
nismo multicelular; apenas os gametas 
(oócitos e espermatozoides em animais) 
são haploides, e eles se fundem no 
momento da fecundação para formar 
um zigoto diploide, que se desenvolve 
como um novo indivíduo. Os gametas 
se desenvolvem a partir de células di-
ploides da linhagem germinativa (cinza) 
nas gônadas; todas as células restantes 
no organismo são células somáticas. 
(B) Em alguns eucariotos inferiores, 
como leveduras de fissão e a alga verde 
Chlamydomonas, ao contrário, as células 
haploides proliferam, e a única célula 
diploide é o zigoto, que existe tempora-
riamente após acasalamento.
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Biologia Molecular da Célula 1271
entre as células da linhagem germinativa (ou células germinativas), que incluem os game-
tas e suas células precursoras diploides específicas, e as células somáticas, que formam o 
restante do organismo e no final não deixam descendentes (ver Figura 21-3A). De certa for-
ma, as células somáticas existem apenas para auxiliar as células germinativas a sobreviver, 
desenvolver-se e transmitir seu DNA para a próxima geração.
Meiose cria diversidade genética
Organismos que se reproduzem sexualmente herdam dois conjuntos completos de cromos-
somos, um de cada progenitor. Cada conjunto contém cromossomos autossômicos, comuns 
a todos os membros da espécie, e cromossomos sexuais, que estão distribuídos de forma 
diferente de acordo com o sexo do indivíduo. Portanto, cada núcleo diploide contém duas 
versões muito semelhantes de cada cromossomo autossômico, mais um conjunto de cro-
mossomos sexuais adequados para o sexo do indivíduo. As duas cópias de cada cromos-
somo autossômico, uma herdada da mãe e uma do pai, são chamadas de cromossomos 
homólogos, e na maioria das células elas mantêm uma existência separada como cromos-
somos independentes. No entanto, durante a meiose cada cromossomo deve se comunicar 
fisicamente com seu par homólogo único através
do pareamento, para sofrer recombinação 
genética. Essa comunicação é essencial para capacitar os homólogos a segregarem de forma 
correta em células-filhas diferentes durante a meiose.
Uma característica crucial da meiose é que ela gera células haploides que são genetica-
mente diferentes umas das outras e das duas células haploides que formaram o organismo 
no primeiro momento. As diferenças genéticas surgem por dois mecanismos. Primeiro, in-
dividualmente, um gameta contém ou a versão materna ou a paterna de cada cromossomo; 
como a escolha de materno ou paterno ocorre de forma independente e aleatória para cada 
par de homólogos, os cromossomos maternos e paternos originais são rearranjados em com-
binações novas nas células haploides. Segundo, mesmo que as versões materna e paterna de 
cada cromossomo tenham sequências de DNA semelhantes, elas não são idênticas, sofrendo 
recombinação genética durante a meiose – um processo chamado de crossingover (discutido 
no Capítulo 5) para produzir versões híbridas novas de cada cromossomo; dessa forma, cada 
cromossomo em um gameta contém uma mistura única de informação genética de ambos os 
pais. Discutiremos estes dois mecanismos em maiores detalhes mais tarde (ver Figura 21-13).
A reprodução sexuada proporciona uma vantagem
competitiva aos organismos
A maquinaria da reprodução sexuada é elaborada, e os recursos gastos nela são grandes (Fi-
gura 21-4). Quais são seus benefícios e por que ela evolui? Reproduzindo-se sexualmente, 
os indivíduos produzem descendentes variados, cujos genótipos diversos provavelmente 
têm chances iguais de representar uma mudança para pior ou para melhor. Então, por que 
os indivíduos sexuados deveriam ter uma vantagem competitiva sobre os indivíduos que se 
reproduzem por um processo assexuado? Este problema continua deixando perplexos os 
biólogos evolucionistas.
Uma vantagem da reprodução sexual parece ser que o rearranjo de genes ajuda uma es-
pécie a sobreviver em um ambiente variável imprevisível. Se um casal de pais produz muitos 
descendentes com uma variedade grande de combinações de genes, é maior a chance de 
que ao menos um de seus descendentes tenha a combinação de características necessária 
para sobreviver em um ambiente em modificação. Na verdade, uma população de leveduras 
que se reproduz por brotamento, modificada geneticamente para que não possa sofrer re-
combinação genética por meiose e, portanto, não possa se reproduzir sexualmente, adapta-
-se de forma muito menos satisfatória e mais demorada às condições ambientais rigorosas 
do que a população do tipo selvagem, que pode se reproduzir sexualmente.
Outra vantagem da reprodução sexuada parece ser sua capacidade de auxiliar na elimi-
nação de genes prejudiciais de uma população: as fêmeas geralmente acasalam com os ma-
chos mais aptos, de modo que os machos menos aptos não deixam descendentes e servem 
apenas como uma espécie de lata de lixo genética. Esta seleção rigorosa entre os machos 
significa que genes “bons” são transmitidos e genes “ruins” são perdidos na população de 
forma mais eficiente que seriam de outro modo. Como resultado, espera-se que membros 
de uma população de reprodução sexuada tenham média de aptidão muito mais alta que 
membros de uma população equivalente que se reproduz assexuadamente.
Figura 21-4 Um pavão mostrando sua 
complexa cauda. Esta plumagem ex-
travagante serve para atrair as fêmeas, 
com o objetivo de reprodução sexuada. 
Ela desenvolveu-se porque apenas os 
machos mais aptos e elegantes deixa-
rão descendentes. (Cortesia de Cyril 
Laubscher.)
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Quaisquer que sejam os benefícios que a reprodução sexuada possa ter, é surpreenden-
te que praticamente todos os organismos complexos atuais tenham evoluído amplamen-
te por gerações através da reprodução sexuada em vez da assexuada. Comparativamente, 
organismos assexuados, apesar de abundantes, na sua maioria parecem ter permanecido 
simples e primitivos.
Agora, passaremos para os mecanismos celulares do sexo, começando com os eventos 
da meiose. Então, focaremos nossa discussão principalmente em mamíferos. Primeiro, leva-
remos em consideração as células diploides da linhagem germinativa que originam os ga-
metas e a maneira como o sexo de um mamífero é determinado. Finalmente, examinaremos 
o processo de fecundação, no qual um oócito e um espermatozoide se fundem para formar 
um novo organismo diploide.
Resumo
O ciclo reprodutivo sexuado envolve uma alternância de estados diploides e haploides: as células 
diploides dividem-se por meiose para formar células haploides, e as células haploides de dois in-
divíduos se fundem em pares para formar novos zigotos diploides. No processo, os genomas são 
misturados e recombinados para produzir indivíduos com novas combinações genéticas. Nos eu-
cariotos superiores, as células diploides proliferam por mitose, e somente uma pequena proporção 
delas (aquelas da linhagem germinativa) sofre meiose para produzir células haploides; as células 
haploides se diferenciam como gametas, os quais são especializados para a reprodução sexuada, 
têm apenas uma existência breve e não se dividem. Acredita-se que a reprodução sexuada seja van-
tajosa tanto por produzir indivíduos com combinações genéticas novas, alguns dos quais podem 
sobreviver e procriar em um ambiente variável imprevisível, como por propiciar uma maneira efi-
ciente de eliminar mutações prejudiciais de uma população.
MEIOSE
A compreensão de que os gametas são haploides veio de uma observação que também su-
geria que os cromossomos carregam informação genética. Em 1883, em um estudo com 
vermes nematódeos, foi descoberto que o núcleo de um oócito e o de um espermatozoide 
contêm dois cromossomos cada um, enquanto o zigoto (ou ovo fecundado) contém qua-
tro cromossomos. Isto levou à teoria cromossômica da hereditariedade, a qual explicou o 
paradoxo de longa data de que as contribuições materna e paterna para as características 
da progênie parecem ser iguais, apesar da enorme diferença de tamanho entre o oócito e o 
espermatozoide (ver Figura 21-2).
O achado também sugeriu que as células germinativas haploides resultam de um tipo es-
pecial de divisão celular no qual o número de cromossomos é dividido exatamente ao meio. 
Este tipo de divisão, chamado de meiose (do grego meiosis, que significa diminuição ou re-
dução), nos animais inicia-se nas células da linhagem germinativa dos ovários ou testículos. 
Poderia parecer que a meiose acontece por uma modificação simples da mitose, na qual a 
síntese de DNA (fase S) é omitida e uma divisão celular simples produz diretamente duas 
células haploides. No entanto, a meiose é mais complexa que isto e envolve duas divisões ce-
lulares ao invés de uma, mas com apenas uma etapa de síntese de DNA. Os eventos essenciais 
da meiose foram estabelecidos somente no início da década de 1930, como resultado de cui-
dadosos estudos citológicos e genéticos. Estudos genéticos e moleculares mais recentes têm 
começado a identificar as várias proteínas específicas da meiose que fazem com que os cro-
mossomos na meiose se comportem de uma maneira diferente dos cromossomos na mitose 
e ajudam a mediar os eventos decisivos de recombinação genética que ocorrem na meiose. 
Veremos que os eventos de recombinação são importantes não apenas para a variabilidade 
genética, mas também para a segregação cromossômica precisa durante a meiose.
Os gametas são produzidos por duas divisões celulares meióticas
A meiose utiliza quase a mesma maquinaria molecular e os sistemas de controle que agem 
na mitose comum. Contudo, neste capítulo daremos enfoque às características particulares 
da meiose que a distinguem da mitose. No início da meiose, assim como na mitose, os cro-
mossomos têm o seu DNA replicado
(na fase S meiótica) e as duas cópias estão intimamente 
ligadas por complexos coesina ao longo de todo seu comprimento (ver Figura 17-24), sendo 
chamadas de cromátides-irmãs. Entretanto, diferentemente da mitose, a meiose ocorre 
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Biologia Molecular da Célula 1273
para produzir gametas com a metade dos muitos cromossomos de suas células precursoras 
diploides. Isso é obtido pela modificação do programa mitótico de maneira que uma etapa 
única de replicação de DNA é seguida por duas etapas sucessivas de segregação de cromos-
somos (Figura 21-5A). Lembre-se de que, na mitose (discutida no Capítulo 17), os cromos-
somos duplicados alinham-se ao acaso no equador do fuso mitótico, e as cromátides-irmãs 
são tracionadas até separarem-se e serem segregadas em duas células-filhas, de modo que 
cada filha herda um conjunto diploide completo de cromossomos e é geneticamente idên-
tica à célula-mãe (Figura 21-5B). Na primeira divisão da meiose (meiose I), ao contrário, os 
homólogos paternos e maternos duplicados (incluindo os dois cromossomos sexuais repli-
cados) pareiam um ao lado do outro e trocam informação genética por meio de um processo 
MEIOSE(A) (B) MITOSE
CROMOSSOMOS
DUPLICADOS
ALINHADOS
INDIVIDUALMENTE
NO FUSO
REPLICAÇÃO DO DNA
Homólogo
paterno
Homólogo
materno
REPLICAÇÃO DO DNA
PAREAMENTO DE
HOMÓLOGOS DUPLICADOS
SEPARAÇÃO DE HOMÓLOGOS
NA ANÁFASE I
SEPARAÇÃO DE
CROMÁTIDES-IRMÃS
NA ANÁFASE II
SEPARAÇÃO DE
CROMÁTIDES-IRMÃS
NA ANÁFASE
Células-filhas haploides Células-filhas diploides
M
EI
O
SE
 II
M
EI
O
SE
 I
FA
SE
 S
 M
EI
Ó
TI
C
A
HOMÓLOGOS PAREADOS 
ALINHADOS NO FUSO
Figura 21-5 Comparação 
entre a meiose e a divisão 
celular mitótica. Para maior 
clareza, somente um par de 
cromossomos (homólogos) é 
mostrado. (A) Na meiose, após 
a replicação de DNA, duas 
divisões nucleares (e celulares) 
são necessárias para produzir 
os gametas haploides. Os 
homólogos duplicados, cada 
um composto por duas cromá-
tides-irmãs unidas firmemente, 
pareiam e são segregados em 
células-filhas diferentes na 
meiose I; as cromátides-irmãs 
separam-se somente na meio-
se II. Como é indicado pela 
formação de cromossomos 
que são parcialmente verme-
lhos e parcialmente cinzas, o 
pareamento dos homólogos 
na meiose leva à recombina-
ção genética (crossing-over) 
durante a meiose I, como será 
discutido mais tarde. Portanto, 
cada célula diploide que entra 
em meiose produz quatro cé-
lulas haploides geneticamente 
diferentes. (B) Na mitose, ao 
contrário, os homólogos não 
formam pares e as cromátides-
irmãs separam-se durante a 
divisão única. Assim, cada cé-
lula diploide que se divide por 
mitose produz duas células-
filhas diploides geneticamente 
idênticas.
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de recombinação genética. Então, eles alinham-se no equador do fuso meiótico, e depois, ao 
invés das cromátides-irmãs, os homólogos duplicados é que são tracionados até separarem-
-se, sendo segregados em duas células-filhas. Apenas na segunda divisão da meiose (meiose 
II), a qual ocorre sem uma replicação adicional de DNA, as cromátides-irmãs são separadas 
e segregadas para produzir células-filhas haploides. Dessa forma, cada célula diploide que 
entra em meiose produz quatro células haploides, sendo que cada uma herda ou a cópia 
materna ou a paterna de cada cromossomo, mas não ambas (ver Figura 21-5A).
Os cromossomos homólogos duplicados (e os cromossomos 
sexuais) formam pares durante o início da prófase I
Durante a mitose em muitos organismos, os cromossomos homólogos comportam-se inde-
pendentemente uns dos outros. No entanto, durante a meiose I, é fundamental que homólogos 
se reconheçam uns aos outros e tornem-se ligados fisicamente a fim de que homólogos mater-
nos e paternos passem por recombinação genética e segreguem para células-filhas diferentes 
na anáfase I. Mecanismos especiais medeiam estas interações íntimas entre homólogos.
A justaposição progressiva de homólogos ocorre durante uma prófase meiótica muito 
prolongada (prófase I), a qual pode levar horas em leveduras, dias em camundongos e se-
manas em vegetais superiores. Da mesma forma que na mitose, os cromossomos duplicados 
na prófase da meiose aparecem como estruturas delgadas longas, nas quais as cromátides-
-irmãs estão coladas firmemente e tão juntas que parecem apenas uma. É durante o início da 
prófase I que os homólogos começam a se unir ao longo de seu comprimento em um proces-
so chamado de pareamento, que, pelo menos em alguns organismos, inicialmente ocorre 
por interações entre sequências de DNA complementar (chamadas de sítios de pareamento) 
nos dois homólogos; na maioria dos organismos, o pareamento estável requer recombina-
ção genética entre os homólogos. Com o avanço da prófase I, os homólogos tornam-se mais 
intimamente justapostos, formando uma estrutura de quatro cromátides chamada de bi-
valente (Figura 21-6A). Como discutiremos mais adiante, a recombinação genética inicia 
durante o pareamento no início da prófase I, com a produção de quebras programadas na 
fita dupla de DNA da cromátide; alguns destes eventos de recombinação se resolverão mais 
tarde nos entrecruzamentos (crossovers), quando um fragmento de uma cromátide materna é 
trocado por um fragmento correspondente de uma cromátide do homólogo paterno (Figura 
21-6B; ver também Figura 5-64).
O pareamento dos homólogos requer movimentos de cromossomos, mas não se sabe 
o que aciona estes movimentos. Os cromossomos replicados sofrem os principais rearran-
jos dentro do núcleo durante a prófase I. As extremidades dos cromossomos (os telômeros) 
estão firmemente ligadas à superfície do envelope nuclear. Inicialmente, eles estão distribu-
ídos ali de forma difusa, mas então se agrupam transitoriamente em um ponto no envelope 
e, mais tarde ainda, dispersam-se novamente (Figura 21-7). Nem os mecanismos, nem as 
funções destes rearranjos são conhecidos, embora se imagine que eles tornem a prófase I 
mais rápida e eficiente. Uma possibilidade é que eles ajudem a impedir o embaralhamento 
dos cromossomos durante a prófase I. Em leveduras de fissão, o agrupamento dos telômeros 
é necessário para o pareamento e o crossing-over dos homólogos, porém em alguns organis-
mos ele ocorre após o pareamento já estar bem encaminhado.
Cromossomo 1
paterno
replicado
Cromossomo 1
materno
replicado
Centrômero
Bivalente
Cromátides-
-irmãs
(A) (B) Quiasma
Figura 21-6 Alinhamento dos ho-
mólogos e crossing-over. (A) A es-
trutura formada por dois homólogos 
duplicados alinhados de forma muito 
próxima é chamada de bivalente. Como 
na mitose, as cromátides-irmãs estão 
conectadas firmemente ao longo de 
todo seu comprimento, bem como pe-
los seus centrômeros. Nesse estágio, os 
homólogos normalmente estão unidos 
por um complexo proteico chamado de 
complexo sinaptotênico (não-mostrado; 
ver Figura 21-9). (B) Um bivalente em 
estágio posterior no qual um único 
evento de crossing-over está ocorrendo 
entre cromátides não-irmãs. Somente 
quando o complexo sinaptotênico se 
desfaz e os homólogos pareados sepa-
ram-se um pouco no final da prófase I, 
como é mostrado, é possível visualizar o 
crossing-over microscopicamente como 
uma tênue conexão, chamada de quias-
ma, entre os homólogos.
(A) (B)
5 μm
Figura 21-7 Rearranjo de telômeros 
durante a prófase em oócitos bovinos 
em desenvolvimento. O núcleo está 
corado de azul, e os telômeros, de ver-
melho. Durante a prófase I, os telômeros 
estão ligados à superfície interna do 
envelope nuclear. A princípio, eles estão 
dispersos em torno do envelope nuclear 
(não-mostrado). Então, eles tornam-se
agrupados em uma região do envelope 
(A); por fim, perto do final da prófase I, 
eles se dispersam novamente (B). (De 
C. Pfeifer et al., Dev. Biol. 255:206-215, 
2003. Com permissão de Elsevier.)
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Biologia Molecular da Célula 1275
Descrevemos o pareamento de homólogos autossômicos durante a prófase I, mas o que 
acontece aos cromossomos sexuais? Isto varia entre organismos diferentes. Fêmeas mamí-
feras têm dois cromossomos X, que pareiam e segregam da mesma forma que os outros ho-
mólogos. Contudo, os machos têm um cromossomo X e um Y. Embora estes cromossomos 
não sejam homólogos, eles também devem parear e sofrer crossing-over durante a prófase 
para que sejam segregados normalmente na anáfase I. O pareamento, o crossing-over e a 
segregação são possíveis por causa de uma região pequena de homologia entre o X e o Y 
em uma ou ambas as extremidades destes cromossomos. Os dois cromossomos pareiam 
e se entrecruzam nessa região durante a prófase I, assegurando que cada espermatozoide 
receba ou um cromossomo X ou um Y, e não ambos ou nenhum. Assim, somente dois tipos 
de espermatozoides são produzidos normalmente: aqueles contendo um cromossomo Y, o 
qual dará origem a um embrião do sexo masculino, e aquele contendo um cromossomo X, 
que originará um embrião feminino.
O pareamento dos homólogos culmina na formação de um 
complexo sinaptotênico
Os homólogos pareados são trazidos a uma íntima justaposição, com seus eixos estruturais 
(centro axial) distantes cerca de 400 nm, por um mecanismo que depende, na maioria das 
espécies, das quebras programadas na fita dupla de DNA que ocorrem nas cromátides-ir-
mãs. Por que atrair os eixos juntos? Uma possibilidade é que a grande máquina proteica, 
chamada de complexo de recombinação, que se organiza sobre uma quebra da fita dupla em 
uma cromátide, liga-se à sequência de DNA correspondente no homólogo próximo e ajuda 
a enovelar em seu par. Este assim chamado alinhamento pré-sináptico dos homólogos é se-
guido por sinapse, na qual o centro axial de um homólogo torna-se intimamente ligado ao 
centro axial de seu par por um arranjo hermeticamente agrupado de filamentos transversos 
para criar um complexo sinaptotênico, o qual atravessa o espaço, agora de 100 nm, entre 
os homólogos (Figura 21-8). Embora o crossing-over inicie antes da montagem do complexo 
sinaptotênico, as etapas finais ocorrem enquanto o DNA é mantido no complexo (discutido 
no Capítulo 5).
As modificações morfológicas que ocorrem durante o pareamento de cromossomos mei-
óticos são a base para dividir a prófase I em cinco estágios sequenciais – leptóteno, zigóteno, 
paquíteno, diplóteno e diacinese. Como é mostrado na Figura 21-9, a prófase I começa com o 
leptóteno, quando os homólogos condensam e pareiam, e inicia-se a recombinação genética. 
No zigóteno, o complexo sinaptotênico começa a formar-se em regiões próximas ao longo dos 
homólogos; a formação inicia em locais onde os homólogos estão associados intimamente 
e os eventos de recombinação estão ocorrendo. No paquíteno, o processo de formação está 
completo e os homólogos estão unidos por sinapses ao longo de todo seu comprimento. O 
estágio de paquíteno pode persistir por dias ou mais tempo, até a desinapse iniciar no dipló-
teno com a desorganização dos complexos sinaptotênicos e a concomitante condensação e 
o encurtamento dos cromossomos. É somente neste estágio, depois dos complexos terem se 
desfeito, que os eventos individuais de entrecruzamento entre cromátides não-irmãs podem 
Figura 21-8 Desenho esquemático 
simplificado de um complexo sinapto-
tênico. Antes do complexo sinaptotêni-
co se formar, complexos de recombina-
ção se organizam sobre quebras da fita 
dupla de DNA em cromátides-irmãs e 
ajudam a catalisar o crossing-over entre 
alças de cromátides não-irmãs de lados 
opostos do complexo (não-mostrado). 
(Modificada de K. Nasmyth, Annu. Rev. 
Genet. 35:673-745, 2001. Com permis-
são de Annual Reviews.)
100 nm
Filamentos
transversos
Centros
axiais dos
homólogos
Complexo
coesina
Alças de cromatina de
cromátides-irmãs de um homólogo
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DIPLOTENE
Cromátides-
-irmãs
paternas
Cromátide 1
Cromátide 2
Cromátide 3
Cromátide 4
(A)
(C) (D)
Cromátides-
-irmãs
maternas
Formação do
complexo
sinaptotênico
Desorganização
do complexo
sinaptotênico
0,1 μm
5 μm
INTERFASE
LEPTÓTENO PAQUÍTENO
ZIGÓTENO DIPLÓTENO
SEGUIDO PELA DIACINESE (B)
ser vistos como conexões inter-ho-
mólogos chamadas de quiasmata 
(o singular é quiasma), que agora 
desempenham um papel crucial na manutenção dos homólogos juntos de forma compacta 
(Figura 21-10). Os homólogos agora estão prontos para iniciar o processo de segregação. A 
prófase I termina com a diacinese – o estágio de transição para a metáfase I.
As proteínas que formam os filamentos transversos que fazem a ponte entre os cen-
tros axiais dos homólogos têm sido identificadas em várias espécies, incluindo leveduras, 
vermes, moscas e mamíferos. Elas formam homodímeros que interagem uns com os outros 
através do espaço de 100 nm existente entre os homólogos, como ilustrado na Figura 21-11. 
Na maioria dos eucariotos, estas proteínas são importantes para o crossing-over, uma vez 
que mutantes que carecem delas não conseguem estabelecer recombinações. Os complexos 
coesina que se organizam sobre o DNA durante a fase S e juntam as cromátides-irmãs du-
rante a meiose são os componentes principais do centro axial de cada homólogo (ver Figura 
21-8). Algumas das subunidades coesina que operam na meiose são as mesmas que funcio-
nam na mitose, ao passo que outras são específicas para a meiose. Não só as recombinações 
como também os complexos coesina desempenham um papel fundamental na segregação 
dos homólogos durante a divisão meiótica I, como discutiremos agora.
A segregação dos homólogos depende de proteínas específicas da 
meiose associadas ao cinetocoro
Uma diferença fundamental entre meiose I e mitose (e meiose II) é que, na meiose I, ao 
invés das cromátides-irmãs, são os homólogos que se separam e são segregados em duas 
Figura 21-9 Sinapse e desinapse dos homólogos durante 
os diferentes estágios da prófase I. (A) Um único bivalente 
é representado esquematicamente. Em leptóteno, as duas 
cromátides-irmãs ligam-se, e suas alças de cromatina se es-
tendem juntas para fora a partir de um centro axial comum. 
O complexo sinaptotênico começa a se formar focalmente 
no início do zigóteno. A formação continua durante o zigó-
teno e está completa no paquíteno. O complexo se desfaz 
no diplóteno. (B) Uma eletromicrografia de um complexo 
sinaptotênico de uma célula meiótica em paquíteno em 
uma flor de lírio. (C e D) Microfotografias de imunofluores-
cência de células em prófase I do fungo Sordaria. Bivalentes 
parcialmente em sinapse no zigóteno são mostrados em 
(C) e bivalentes totalmente em sinapse são mostrados em 
(D). Setas vermelhas em (C) apontam para as regiões onde a 
sinapse ainda está incompleta. (B, cortesia de Brian Wells; C e 
D, de A. Storlazzi et al., Genes Dev. 17:2675-2687, 2003. Com 
permissão de Cold Spring Harbor Laboratory Press.)
(A) (B)
1
2
3
4
Figura 21-10 Um bivalente com três quiasmata resultantes de três eventos de crossing-over (entrecru-
zamento). (A) Fotomicrografia de luz de um bivalente de gafanhoto. (B) Desenho mostrando o arranjo 
dos entrecruzamentos em (A). Note que a cromátide 1 foi submetida a uma troca com a cromátide 3, e a 
cromátide 2 sofreu trocas com as cromátides 3 e 4. Observe também como a combinação de quiasmata e 
a adesão firme dos braços das cromátides-irmãs uma à outra (mediada por complexos coesina) mantêm os
dois homólogos juntos após o complexo sinaptotênico ter se desorganizado; se os quiasmata ou a adesão 
entre as cromátides-irmãs deixam de se formar, os homólogos virão separados a este estágio e não serão 
segregados apropriadamente quando a célula se dividir no final da meiose I. (A, cortesia de Bernard John.)
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Biologia Molecular da Célula 1277
células-filhas (ver Figura 21-5). Esta diferença depende de três características da meiose I 
que a distinguem da mitose (Figura 21-12). Primeiro, os cinetocoros (complexos proteicos 
Figura 21-12 Comparação do comportamento do cromossomo em meiose I, meiose II e mitose. Cromossomos comportam-se de maneira seme-
lhante em mitose e meiose II, mas comportam-se de forma muito diferente em meiose I. (A) Na meiose I, os dois cinetocoros-irmãos estão localizados 
lado-a-lado em cada homólogo nos centrômeros-irmãos e se prendem aos microtúbulos derivados do mesmo polo do fuso. A destruição proteolítica 
dos complexos coesina ao longo dos braços das cromátides-irmãs desfaz a aderência entre os braços e extingue gradualmente as recombinações, 
permitindo que os homólogos duplicados separem-se na anáfase I, enquanto os complexos coesina residuais nos centrômeros mantêm as irmãs jun-
tas. A degradação proteolítica dos complexos coesina residuais nos centrômeros permite a separação das cromátides-irmãs na anáfase II. (B) Ao con-
trário, na mitose, os dois irmãos prendem-se aos microtúbulos derivados de diferentes polos do fuso, e as duas cromátides-irmãs migram separadas 
no início da anáfase e segregam em células-filhas separadas (discutido no Capítulo 17).
Figura 21-11 Modelo molecular de 
como filamentos transversos podem 
ser formados por um único tipo de 
proteína. (A) Um esquema da cadeia 
polipeptídica mostrando os domínios 
globulares N-terminal e C-terminal, co-
nectados por uma região hélice-hélice 
(ou super-hélice). (B) Está proposto 
que a proteína forma homodímeros, os 
quais então interagem através do es-
paço de 100 nm que separa os centros 
axiais dos dois homólogos. (Adaptada 
de S. L. Page e R.S. Hawley, Science 
301:785-789, 2003. Com permissão de 
AAAS.)
100 nm
Filamentos transversos
Centro axial
(B)
(A)
Alças de cromatina das
cromátides-irmãs
Proteína de filamento transverso
Região super-hélice
do homodímero
(A) MEIOSE
(B) MITOSE
Microtúbulo
do cinetocoro
Cinetocoro
Cromátide
Centrômero
+
+
+
Cinetocoro
Complexos
coesina
Complexo coesina
TELÓFASE II
TELÓFASEANÁFASEMETÁFASE
METÁFASE IIANÁFASE I ANÁFASE IIMETÁFASE I
Microtúbulo
do cinetocoro
Cromátide
Centrômero
Cinetocoro
Células-filhas diploides
Células-filhas haploides
Complexo coesina
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1278 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
associados aos centrômeros, discutidos nos Capítulos 4 e 17) nas duas cromátides-irmãs de 
um homólogo se prendem aos microtúbulos derivados do mesmo polo do fuso da meiose I 
e, dessa forma, segregam juntos para a mesma célula-filha na anáfase I; isso contrasta com a 
mitose (e a meiose II), na qual os cinetocoros de duas cromátides-irmãs de um cromossomo 
se prendem a polos opostos do fuso e, por conseguinte, segregam para células-filhas diferen-
tes na anáfase. Segundo, uma ligação física forte é mantida entre os homólogos e resiste às 
forças de tração do fuso da meiose I até os bivalentes estarem alinhados no equador do fuso 
e os homólogos separarem-se na anáfase I. Os quiasmata formados entre cromátides não-
-irmãs e a coesão entre os braços de cromátides-irmãs cooperam para manter os homólogos 
juntos (ver Figura 21-10). Terceiro, os braços das cromátides-irmãs separam-se na anáfase 
I, acabando com os quiasmata e permitindo que os homólogos separem-se, mas as irmãs 
permanecem aderidas juntas na região de seus centrômeros até a anáfase II e, portanto, não 
se separam na anáfase I.
Em experimentos de micromanipulação, cromossomos em meiose I transferidos para 
fusos de meiose II comportam-se como se estivessem em meiose I, indicando que o compor-
tamento especializado de cromossomos, em meiose I é determinado pelos próprios cromos-
somos, ao invés do fuso ou outros fatores citoplasmáticos. Várias proteínas específicas da 
meiose associadas a cromossomos da meiose I explicam o comportamento especial, embora 
funcionem juntamente com proteínas não-específicas da meiose que ajudam a intermediar 
tanto a mitose como a meiose. Por exemplo, complexos de proteínas específicas da meiose 
associam-se com os dois cinetocoros em cada homólogo replicado e ajudam a assegurar 
que as duas cromátides-irmãs se prendam aos microtúbulos derivados de um único polo 
do fuso. Outras proteínas (chamadas de shugoshinas) associadas a cinetocoros ajudam a ga-
rantir que cinetocoros-irmãos não virão separados para a anáfase I, quando a enzima pro-
teolítica separase (discutida no Capítulo 17) cliva os complexos coesina que unem os braços 
de cromátides-irmãs. Uma maneira das shugoshinas protegerem os complexos coesina em 
centrômeros é pelo recrutamento de uma proteína fosfatase específica para os centrômeros; 
a fosfatase reverte a fosforilação dos complexos coesina que é necessária para a separase 
clivá-los. Assim, os braços das cromátides vêm separados para a anáfase I, ao passo que os 
centrômeros não. As irmãs separam-se somente quando a separase cliva os complexos coe-
sina remanescentes nos centrômeros na anáfase II (ver Figura 21-12A), quando as shugoshi-
nas já funcionaram.
Ao contrário da meiose I, a meiose II ocorre rapidamente e lembra rigorosamente uma 
divisão celular mitótica, embora ocorra sem replicação de DNA. A prófase II é breve: o en-
velope nuclear se rompe, enquanto o novo fuso se forma, e então a metáfase II, a anáfase II 
e a telófase II seguem normalmente em uma sucessão rápida. Depois que os envelopes nu-
cleares se formaram em torno dos quatro núcleos haploides produzidos na telófase, ocorre a 
citocinese e a meiose está completa.
A meiose frequentemente funciona mal
A distribuição dos cromossomos que ocorre durante a meiose é uma façanha extraordinária 
de contabilidade intracelular. Em humanos, cada meiose necessita que a célula inicial não 
perca de vista 92 cromátides (46 cromossomos, cada um duplicado), distribuindo um con-
junto completo de cada tipo de cromossomo para cada uma das quatro células haploides des-
cendentes. Não causa surpresa que podem ocorrer erros na distribuição dos cromossomos 
durante este processo complicado. Erros são especialmente comuns na meiose de fêmeas 
humanas, a qual é interrompida após o diplóteno durante anos: a meiose I só é completada 
no momento da ovulação, e a meiose II somente após o oócito ser fecundado. Na verdade, 
tais erros na segregação de cromossomos durante o desenvolvimento do oócito são as causas 
mais comuns tanto de aborto espontâneo quanto de retardo mental em humanos.
Quando os homólogos falham em se separar adequadamente – um fenômeno chamado 
de não-disjunção – o resultado é que alguns dos gametas haploides produzidos carecem de 
um cromossomo em particular, enquanto outros têm mais de uma cópia dele. (Células com 
um número anormal de cromossomos são chamadas de aneuploides, enquanto aquelas com 
o número correto são ditas euploides.) Na fecundação, gametas aneuploides formam embri-
ões anormais, a maioria dos quais morre. No entanto, alguns sobrevivem. Por exemplo, em 
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Biologia Molecular da Célula 1279
humanos, a síndrome de Down, que é a principal causa única de retardo mental, é causada 
por uma cópia extra do cromossomo 21, normalmente resultante da não-disjunção durante 
a meiose I no ovário da fêmea. Erros de segregação
durante a meiose I aumentam muito à 
medida que a idade materna avança.
Apesar de sua falibilidade, quase todos os eucariotos usam a meiose, ao menos de for-
ma intermitente, para embaralhar sua informação genética antes de passá-la para a próxima 
geração. O crossing-over faz a principal contribuição para este processo de mistura genética, 
como discutiremos agora.
O crossing-over reforça o rearranjo genético
A menos que sejam gêmeos idênticos, que se desenvolvem a partir de um único zigoto, dois 
filhos dos mesmos pais jamais são geneticamente iguais. Como discutimos anteriormente, 
isto ocorre porque, muito antes dos dois gametas fundirem-se durante a fecundação, dois ti-
pos de rearranjo genético aleatório ocorreram na meiose I, durante a produção dos gametas: 
a distribuição ao acaso de homólogos maternos e paternos e o crossing-over. A distribuição 
aleatória dos homólogos maternos e paternos (Figura 21-13A), em princípio, poderia pro-
duzir 2n gametas geneticamente diferentes, onde n é o número haploide de cromossomos. 
Por exemplo, em humanos, cada indivíduo pode produzir ao menos 223 = 8,4 × 106 gametas 
geneticamente diferentes. Porém, o número real de variantes é muito maior que este por 
causa do crossing-over cromossômico (ou simplesmente crossing-over), que é uma con-
sequência da recombinação dos homólogos (discutida no Capítulo 5), na qual são trocados 
segmentos de DNA de cromossomos homólogos. Na meiose, quando a troca ocorre entre 
cromátides não-irmãs, ele mistura a constituição genética de cada um dos cromossomos (Fi-
gura 21-13B). Em média, entre dois e três crossing-overs (entrecruzamentos) ocorrem entre 
cada par de homólogos humanos (Figura 21-14).
Três pares de
cromossomos homólogos
Um par de
cromossomos homólogos
Materno
paterno
ARRANJO INDEPENDENTE
DE HOMÓLOGOS MATERNOS
E PATERNOS DURANTE
A MEIOSE I
MEIOSE II
Gametas possíveis Gametas possíveis
(A) (B)
Materno
Paterno
CROSSING-OVER 
DURANTE A
PRÓFASE I
DIVISÕES MEIÓTICAS
I E II
Figura 21-13 As duas principais con-
tribuições para o rearranjo do material 
genético que ocorre na produção 
de gametas durante a meiose. (A) O 
arranjo independente dos homólogos 
materno e paterno durante a meiose 
produz 2n gametas haploides diferentes 
para um organismo com n cromos-
somos. Aqui, n = 3, e há oito gametas 
diferentes possíveis. (B) O crossing-over 
durante a prófase I troca segmentos de 
DNA entre cromossomos homólogos 
e, dessa forma, rearranja genes em 
cromossomos particulares. Devido às 
muitas pequenas diferenças na sequên-
cia de DNA que sempre existem entre 
dois homólogos quaisquer, ambos os 
mecanismos aumentam a variabilidade 
genética dos organismos que se repro-
duzem sexualmente.
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1280 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Os detalhes moleculares do crossing-over são discutidos no Capítulo 5 (ver Figura 5-64). 
Brevemente, uma proteína conservada específica da meiose chamada de Spo 11 inicia o cros-
sing-over por criar uma quebra na fita dupla do DNA tanto da cromátide materna quanto da 
paterna. Um complexo de recombinação multienzimático muito grande, contendo enzimas 
de reparo da fita dupla de DNA, reúne-se sobre a quebra e catalisa a recombinação homólo-
ga. Na maioria dos casos, estes eventos não resultam em um entrecruzamento. Entretanto, 
em alguns casos, a recombinação homóloga leva a um entrecruzamento, onde segmentos de 
DNA são trocados entre cromátides não-irmãs de um modo recíproco. Como discutido an-
teriormente, após a desinapse, cada entrecruzamento pode ser visto ao microscópio como 
um quiasma (ver Figura 21-10A). Como ilustrado na Figura 21-10B, cada uma das duas cro-
mátides-irmãs de um homólogo pode formar um ou mais entrecruzamentos com qualquer 
das duas cromátides-irmãs de seu par homólogo.
O crossing-over é altamente regulado
O crossing-over tem duas funções distintas na meiose: ele ajuda a manter os homólogos jun-
tos até que sejam segregados adequadamente para as duas células-filhas produzidas pela 
meiose I e contribui para a diversidade genética dos gametas que finalmente são produzi-
dos. No entanto, como poderia ser esperado, o crossing-over é altamente regulado: o número 
e a localização das quebras na fita dupla ao longo de cada cromossomo são controlados, 
assim como a probabilidade que uma quebra seja convertida em um entrecruzamento. Em-
bora as quebras na fita dupla que ocorrem na meiose I possam estar situadas quase em qual-
quer lugar ao longo do cromossomo (ver Figura 21-14), elas não estão distribuídas de forma 
uniforme: elas se agrupam com frequência em locais onde a cromatina é mais acessível (em 
hot spots), e ocorrem apenas raramente em cold spots, locais como as regiões de heterocro-
matina em torno dos centrômeros e telômeros.
Pelo menos dois tipos de regulação influenciam a localização e o número de entrecruza-
mentos que se formam, nenhum deles sendo bem compreendido. Ambos funcionam antes 
do complexo sinaptotênico se organizar. Um assegura que pelo menos um entrecruzamento 
se forme entre os membros de cada par homólogo, como é necessário para a segregação nor-
mal dos homólogos em meiose I. No outro, chamado de interferência de entrecruzamento, a 
presença de um evento de entrecruzamento inibe a formação de outro próximo a ele, talvez 
pela depleção local das proteínas necessárias para converter uma quebra na fita dupla de 
DNA em um entrecruzamento estável.
Nos mamíferos, a meiose é regulada de forma diferente
em machos e fêmeas
Os mecanismos básicos da meiose têm sido conservados durante a evolução em todos os 
eucariotos de reprodução sexuada. Por exemplo, em todos estes organismos a maior parte 
da meiose é gasta na prófase I, embora os detalhes da sincronização de estágios diferentes 
variem entre os organismos (Figura 21-15). No entanto, há algumas diferenças extraordiná-
rias na regulação da meiose em espécies diferentes e em sexos diferentes na mesma espécie. 
A diferença entre os dois sexos é muito surpreendente em mamíferos.
10 μm
Figura 21-14 Entrecruzamentos entre 
homólogos no testículo humano. Nes-
ta fotomicrografia de imunofluorescên-
cia, anticorpos foram usados para corar 
os complexos sinaptotênicos (verme-
lho), os centrômeros (azul) e os locais de 
crossing-over (verde). Observe que todos 
os bivalentes têm ao menos um entre-
cruzamento e nenhum tem mais que 
3. (Modificada de A. Lynn et al., Science 
296:2222-2225, 2002. Com permissão 
de AAAS.)
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Biologia Molecular da Célula 1281
Em fêmeas mamíferas, os oócitos primários iniciam a meiose no ovário fetal, mas a in-
terrompem após o diplóteno, depois que o complexo sinaptotênico se desfaz na meiose I. 
Eles completam a meiose I somente após a fêmea tornar-se sexualmente madura, e o oócito 
é liberado do ovário durante a ovulação; além disso, o oócito liberado completa a meiose II 
somente se é fecundado. Dessa forma, há mecanismos especiais de parada e início durante a 
meiose em fêmeas mamíferas. Em humanos, alguns oócitos permanecem detidos em meio-
se I por 40 anos ou mais, o que, presumivelmente, é ao menos parte da razão do aumento 
dramático da não-disjunção em mulheres mais velhas. Ao contrário, em machos mamíferos, 
a meiose inicia nas células precursoras de espermatozoides (espermatócitos primários) no 
testículo somente na puberdade e, então, prossegue continuamente, sem os mecanismos de 
parada e início que funcionam durante a meiose na fêmea. Leva cerca de 24 dias para um 
espermatócito humano completar a meiose.
Também há uma grande diferença nas taxas de erro de meiose em fêmeas e machos 
mamíferos, e isto é especialmente impressionante em humanos. Em torno de 20% dos 
oócitos humanos são aneuploides, comparados
a 3 a 4% de espermatozoides humanos, 
e, em grande parte como resultado disso, acima de 25% de todos os fetos humanos são 
aneuploides, e a maior parte deles por não-disjunção em oócitos na meiose I. A fecun-
dação em mamíferos tipicamente envolve a ovulação de um número pequeno de oócitos 
em uma extremidade do trato reprodutor feminino e a entrada de milhões de esperma-
tozoides na outra. Dada a escassez relativa de oócitos, se poderia esperar que o desen-
volvimento do oócito estivesse submetido a um controle de qualidade mais rigoroso que 
o desenvolvimento do espermatozoide, mas o caso é o contrário. Se a meiose funciona 
mal em células do macho, um mecanismo de ponto de verificação do ciclo celular (dis-
cutido no Capítulo 17) é ativado, o que interrompe a meiose e leva à morte celular por 
apoptose. Tais mecanismos de ponto de verificação aparentemente não funcionam nas 
células meióticas femininas; se a segregação de homólogos deixa de ocorrer normalmen-
te, as células continuam através da meiose e produzem oócitos aneuploides. A linhagem 
germinativa masculina, por outro lado, é considerada como sendo a principal fonte de 
outro tipo de erro genético. Como muito mais divisões celulares mitóticas ocorrem na via 
para a produção de um espermatozoide, e cada ciclo de replicação de DNA é propenso 
a erro, a contribuição dos pais para o número médio de novas mutações é maior que a 
contribuição das mães.
A produção de gametas envolve mais do que apenas a meiose, e os outros processos 
também diferem para oócitos e espermatozoides. Como veremos, ao final da meiose, um 
oócito mamífero está completamente maduro, enquanto um espermatozoide que tenha 
completado a meiose terá apenas começado sua diferenciação. No entanto, antes de discu-
tirmos estes gametas, levaremos em consideração primeiro como certas células no embrião 
mamífero inicialmente tornam-se definidas para se desenvolverem em células germinativas 
e, então, como estas células tornam-se comprometidas para transformarem-se em esperma-
tozoides ou oócitos, dependendo do sexo do indivíduo.
Resumo
Gametas haploides (oócitos, espermatozoides, pólen e esporos) são produzidos por meiose, na qual 
duas divisões celulares sucessivas seguem um ciclo de replicação de DNA para dar origem a quatro 
células haploides a partir de uma única célula diploide. A meiose é dominada por uma prófase 
I prolongada, que pode ocupar 90% ou mais do período meiótico total. No início da prófase I, os 
cromossomos estão replicados e consistem em duas cromátides-irmãs fortemente unidas. Então, os 
cromossomos homólogos (homólogos) pareiam lado-a-lado e tornam-se progressivamente mais 
intimamente justapostos à medida que a prófase I prossegue. Os homólogos fortemente alinhados 
(bivalentes) sofrem recombinação genética, formando entrecruzamentos que podem ser vistos, mais 
tarde, como quiasmata, os quais ajudam a manter cada par de homólogos unido durante a metáfa-
se I. Tanto o crossing-over quanto a segregação independente das cópias materna e paterna de cada 
cromossomo durante a meiose I têm papéis importantes na formação dos gametas geneticamente 
diferentes uns dos outros e de ambos os pais. Proteínas associadas ao cinetocoro específicas da meio-
se auxiliam a garantir que ambas as cromátides-irmãs em um homólogo prendam-se ao mesmo 
polo do fuso; outras proteínas associadas ao cinetocoro asseguram que os homólogos permaneçam 
conectados em seus centrômeros durante a anáfase I, de maneira que os homólogos, ao invés das 
cromátides-irmãs, sejam segregados na meiose I. Depois da longa meiose I, a meiose II segue rapi-
damente, sem replicação de DNA, em um processo que lembra a mitose, no qual cromátides-irmãs 
são separadas na anáfase.
0
1
2
3
4
5
6
7
LEPTÓTENO
ZIGÓTENO
PAQUÍTENO
DIPLÓTENO
 +
DIACINESE
Conclusão 
da meiose I e
toda a meiose II
Conclusão 
da meiose I e
toda a meiose II
(A)
(B)
Pr
óf
as
e 
I
Te
m
p
o 
(d
ia
s)
LEPTÓTENO
ZIGÓTENO
PAQUÍTENO
DIPLÓTENO
 +
DIACINESE
Pr
óf
as
e 
I
Te
m
p
o 
(d
ia
s)
0
3
6
9
12
LÍRIO
CAMUNDONGO
Figura 21-15 Comparação dos tempos 
necessários para cada um dos estágios 
da meiose. (A) Tempos aproximados 
para um macho mamífero (camundon-
go). (B) Tempos aproximados para o 
tecido masculino de uma planta (lírio). 
Os tempos diferem para gametas mas-
culinos e femininos (espermatozoides 
e oócitos, respectivamente) da mesma 
espécie, assim como para os mesmos 
gametas de espécies diferentes. Por 
exemplo, a meiose em um macho hu-
mano continua por 24 dias, comparada 
com 12 dias no camundongo. Na fêmea 
humana, ela pode durar 40 anos ou 
mais, porque a meiose I é interrompida 
após o diplóteno. No entanto, em todas 
as espécies, a prófase I é sempre muito 
mais longa que todos os outros estágios 
meióticos juntos.
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1282 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
CÉLULAS GERMINATIVAS PRIMORDIAIS E DETERMINAÇÃO 
DO SEXO EM MAMÍFEROS
As estratégias reprodutivas sexuais variam muito entre organismos diferentes. No restante 
deste capítulo, abordaremos principalmente as estratégias utilizadas pelos mamíferos.
Em todos os embriões de vertebrados, certas células são escolhidas no início do desen-
volvimento como progenitoras dos gametas. Estas células germinativas primordiais (PGCs, 
primordial germ cells) diploides migram para as gônadas em desenvolvimento, as quais for-
marão os ovários nas fêmeas e os testículos nos machos. Após um período de proliferação mi-
tótica nas gônadas em desenvolvimento, as PGCs sofrem meiose e se diferenciam em game-
tas maduros haploides – ou oócitos ou espermatozoides. Mais tarde, depois do acasalamento, 
a fusão do oócito com o espermatozoide inicia a embriogênese. A subsequente produção de 
novas PGCs nesse novo embrião começa o ciclo novamente (ver Figura 21-3A).
Nesta seção, levaremos em consideração como surgem as PGCs de mamíferos, como o 
sexo de um mamífero é determinado e como a determinação do sexo define se as PGCs se 
desenvolvem em espermatozoides ou em oócitos.
Sinais de células vizinhas especificam PGCs em embriões mamíferos
Em muitos animais, incluindo muitos vertebrados, o oócito não-fecundado contém molé-
culas específicas localizadas em uma região particular do citoplasma que determina quais 
células se tornarão células germinativas. Quando o oócito é fecundado e passa por divisões 
repetidas para produzir as células do embrião precoce, as células que herdam estas molécu-
las determinantes de células germinativas tornam-se PGCs (Figura 21-16). Embora a nature-
za molecular e as funções dos determinantes sejam amplamente desconhecidas, proteínas 
da família Vasa são um componente necessário em todos estes animais. Proteínas vasa são 
estruturalmente semelhantes a RNA-helicases dependentes de ATP, mas sua função precisa 
na determinação de células germinativas permanece um mistério.
Ao contrário, em outros animais, incluindo os mamíferos, o citoplasma do oócito não con-
tém determinantes localizados para células germinativas. Em vez disso, sinais de células vizi-
nhas ditam quais células tornam-se PGCs. Em mamíferos, todas as células produzidas pelas 
primeiras divisões do zigoto são totipotentes – isto é, elas têm o potencial para dar origem a qual-
quer dos tipos celulares do animal, incluindo as células germinativas e a células de tecidos extra-
embrionários como a placenta. Somente mais tarde um grupo pequeno de células é induzido a 
tornar-se PGCs por sinais produzidos por células vizinhas. No camundongo, por exemplo, em 
torno de 6 dias após a fecundação, sinais (incluindo BMP4, proteína morfogênica dos ossos 4, 
de bone morphogenic protein 4) secretados por células no tecido que reveste a parte externa do
próprio embrião induzem cerca de 10 células no tecido de revestimento embrionário adjacente 
a tornarem-se precursoras de PGC. Essas células dividem-se e maturam para tornar-se PGCs, 
impedindo a expressão de alguns genes de células somáticas e ativando a expressão de genes 
envolvidos na manutenção da característica especial de células germinativas.
Embora mecanismos diferentes especifiquem PGCs em animais diferentes, alguns dos 
mecanismos que controlam sua proliferação e desenvolvimento têm sido conservados na 
Figura 21-16 Segregação de determi-
nantes de células germinativas no ne-
matódeo C. elegans. As fotomicrogra-
fias na linha superior mostram o padrão 
de divisões celulares, com os núcleos 
celulares corados de azul; embaixo, as 
mesmas células estão coradas com um 
anticorpo que marca (em verde) grânu-
los pequenos (chamados de grânulos 
P) que funcionam como determinantes 
de células germinativas. Os grânulos P 
são compostos por moléculas de RNA e 
proteína, estando distribuídos aleatoria-
mente por todo o citoplasma do oócito 
não-fecundado (não-mostrado aqui). 
Como mostrado nos painéis mais à es-
querda, após a fecundação, os grânulos 
se acumulam em um dos polos do zigo-
to. Então, os grânulos são segregados 
em uma das duas células-filhas a cada 
divisão celular. A única célula contendo 
os grânulos P no embrião mostrado 
nos painéis mais à direita é a precursora 
da linhagem germinativa. (Cortesia de 
Susan Strome).
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Biologia Molecular da Célula 1283
evolução desde vermes até humanos. Por exemplo, o desenvolvimento de PGCs em todos 
animais que têm sido estudados conta com a supressão dos destinos de células somáticas 
por repressão de genes, bem como a inibição de tradução de mRNAs específicos por proteí-
nas de ligação ao RNA Nanos.
As PGCs migram para a gônada em desenvolvimento
Depois que as PGCs mamíferas se desenvolvem, elas proliferam e migram para seu destino 
final nas gônadas em desenvolvimento (Figura 21-17). Enquanto elas migram através do 
embrião, várias proteínas-sinal extracelulares produzidas por células somáticas adjacentes 
atuam na sinalização para elas sobreviverem, proliferarem e migrarem. Entre as proteínas-
-sinal secretadas que ajudam a atrair as PGCs para a gônada em desenvolvimento estão 
as quimiocinas, as quais se ligam a receptores associados à proteína G (GPCRs, G-protein-
coupled receptors) e orientam a migração de vários tipos celulares, incluindo as PGCs e as 
células brancas do sangue, os leucócitos (discutido no Capítulo 23).
Após as PGCs entrarem na gônada em desenvolvimento, que neste estágio é chamada 
de crista genital (ou saliência genital), elas passam por mais várias divisões celulares mitóti-
cas, na direção de tornarem-se especializadas a seguir uma via que as levará a desenvolve-
rem-se como oócitos ou espermatozoides.
Entretanto, logo que as PGCs migram para o interior da gônada embrionária, elas não 
estão irreversivelmente comprometidas a tornarem-se gametas. Quando removidas do em-
brião e cultivadas na presença de proteínas-sinal extracelulares adequadas, elas se conver-
tem em células que podem ser mantidas indefinidamente em cultivo como uma linhagem 
celular que pode produzir qualquer dos tipos celulares do organismo do animal, embora 
não as células extra-embrionárias que formarão estruturas como a placenta; por essa razão, 
elas são ditas pluripotentes, ao invés de totipotentes. A respeito disso, estas assim chamadas 
células germinativas embrionárias (EG, embrionyc germ cells) lembram as células-tronco em-
brionárias (ES, embrionyc stem cells) (discutido no Capítulo 23). Células EG e ES são fontes 
promissoras de vários tipos celulares humanos – tanto para testes de fármacos quanto para 
o tratamento de doenças, como ataques cardíacos, derrames e várias doenças neurodegene-
rativas, nas quais tipos celulares específicos morrem.
O que determina se as PGCs que migram para dentro da gônada mamífera se desen-
volverão em oócitos ou espermatozoides? Surpreendentemente, o que determina não é a 
constituição de seu próprio cromossomo sexual, mas sim se a crista genital começou a se 
desenvolver em um ovário ou em um testículo, respectivamente. Os cromossomos sexuais 
nas células somáticas da crista genital determinam que tipo de gônada a crista se tornará. 
Apesar de muitos genes influenciarem no resultado, um único gene no cromossomo Y tem 
um papel especialmente importante.
O gene Sry direciona a gônada mamífera em desenvolvimento
a tornar-se um testículo
Aristóteles acreditava que a temperatura do macho durante o ato sexual determinava o sexo 
dos descendentes: quanto mais alta a temperatura, maior a chance de produzir um macho. 
Estivesse ele referindo-se a lagartos ou crocodilos ao invés de humanos, ele estaria muito 
próximo da verdade, visto que em muitos répteis ovíparos a temperatura de incubação dos 
Figura 21-17 Migração de PGCs de 
mamíferos. (A) Fotomicrografia de flu-
orescência mostrando PGCs migrando 
em um corte transversal de um embrião 
precoce de camundongo. As PGCs estão 
coradas com um anticorpo monoclonal 
(em verde) que marca especificamente 
estas células neste estágio da embrio-
gênese. As células restantes no embrião 
estão coradas com uma lecitina (em ver-
melho) que se liga ao ácido siálico, que 
é encontrado na superfície de todas as 
células. (B) Esquema que corresponde à 
fotomicrografia mostrada em (A). (A, cor-
tesia de Robert Anderson e Chris Wylie.)
Tubo
neural
Somito
Futura
gônada
Intestino
médio
(B)
Notocorda
(A)
100 μm
Célula
germinativa
primordial
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1284 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
ovos determina o sexo dos descendentes; em lagartos e crocodilos, os machos desenvolvem-
-se em temperaturas quentes e as fêmeas em temperaturas frias. No entanto, sabemos agora 
que os cromossomos sexuais, ao invés da temperatura dos pais ou do embrião, determinam 
o sexo de um mamífero.
As fêmeas dos mamíferos têm dois cromossomos X em todas as suas células somáti-
cas, enquanto que os machos têm um X e um Y. A presença ou a ausência do cromossomo 
Y, que é o menor cromossomo humano (Figura 21-18), determina o sexo do indivíduo. Os 
indivíduos com um cromossomo Y se desenvolvem como machos, não importando quantos 
cromossomos X eles tenham, enquanto indivíduos sem um cromossomo Y se desenvolvem 
como fêmeas, mesmo que tenham apenas um cromossomo X. O espermatozoide que fecun-
da o oócito determina o sexo do zigoto resultante: o oócito têm um único cromossomo X, 
enquanto o espermatozoide pode ter um X ou um Y.
O cromossomo Y influencia o sexo do indivíduo por guiar as células somáticas da crista 
genital a se desenvolverem como um testículo em vez de um ovário. Embriões mamíferos 
estão programados para desenvolverem-se como fêmeas a não ser que sejam impedidos de 
fazê-lo pelo testículo, que conduz o embrião a se desenvolver como um macho. Se as cris-
tas genitais são removidas antes de terem começado a se desenvolver em um testículo ou 
um ovário, um mamífero desenvolve-se como uma fêmea, independentemente do cromos-
somo sexual que ele transporte. Isso não significa que sinais não sejam necessários para o 
desenvolvimento de órgãos específicos da fêmea em mamíferos: por exemplo, a secreção da 
proteína-sinal Wnt4 é necessária ao desenvolvimento normal do ovário mamífero.
O gene decisivo no cromossomo Y que conduz a crista genital a desenvolver-se em testí-
culo ao invés de ovário é chamado de Sry, por ser a “região do Y que determina o sexo” (sex-
determining region of Y). Surpreendentemente, quando este gene é introduzido no genoma 
de um zigoto de camundongo XX, o embrião transgênico produzido desenvolve-se como um 
macho, mesmo que
lhe faltem todos os outros genes do cromossomo Y. Entretanto, tais ca-
mundongos de sexo-revertido não podem produzir espermatozoides, por lhes faltar os outros 
genes no cromossomo Y que são necessários para o desenvolvimento destes gametas. De 
forma semelhante, humanos XY com uma mutação que inativa o Sry se desenvolvem como 
fêmeas, mesmo que sejam geneticamente machos.
O Sry é expresso em uma subpopulação de células somáticas da gônada em desenvolvi-
mento, e isto faz com que estas células se diferenciem em células de Sertoli, o principal tipo 
de células de sustentação no testículo (ver Figura 21-29). As células de Sertoli dirigem o de-
senvolvimento sexual ao longo de uma via de diferenciação masculina por influenciar outras 
células na crista genital e em outras partes do embrião, pelo menos de quatro maneiras:
1 2 3 4 5
6 7 8 11109 12
13 14 15 16
19 20 21 X Y22
17 18
Figura 21-18 Cromossomos de um 
macho humano normal. Os cromos-
somos foram marcados com o corante 
de Giemsa. Ver também Figuras 4-10 e 
4-11. Observe a diferença de tamanho 
dos dois cromossomos sexuais. Enquan-
to o cromossomo X tem mais de 1.000 
genes, o cromossomo Y contém apenas 
cerca de 80. (Cortesia de Julie Robert-
son do Wisconsin State Laboratory of 
Hygiene.)
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Biologia Molecular da Célula 1285
 1. Elas estimulam as PGCs recém-chegadas a se desenvolverem ao longo de uma via que 
produz espermatozoides. Elas fazem isso impedindo que as células entrem em meiose 
e se desenvolvam ao longo da via que produz oócitos, como discutiremos mais tarde.
 2. Elas secretam o hormônio antimulleriano, que entra na circulação do sangue e su-
prime o desenvolvimento do trato reprodutor feminino por causar a regressão do 
ducto de Muller (caso contrário, estes ductos dariam origem ao oviduto, ao útero e à 
parte superior da vagina).
 3. Elas estimulam células endoteliais e musculares lisas no tecido mesenquimal adjacen-
te a migrar para o interior da gônada em desenvolvimento. Estas células formam ele-
mentos fundamentais dentro do testículo que são necessários para a produção normal 
de espermatozoides, a qual inicia quando o organismo atinge a maturidade sexual.
 4. Elas ajudam a induzir outras células somáticas na gônada em desenvolvimento a se 
tornarem células de Leydig, que secretam o hormônio sexual masculino testosterona 
na corrente sanguínea. A secreção de testosterona é responsável por induzir todas 
as características sexuais secundárias masculinas, incluindo as estruturas do trato 
reprodutor masculino, como a próstata e as vesículas seminais, que se desenvolvem 
a partir de outro ducto, chamado de sistema de ductos de Wolff. Este sistema de 
ductos degenera-se na fêmea em desenvolvimento, pois necessita de testosterona 
para sobreviver e se desenvolver. A secreção de testosterona também ajuda a mas-
culinizar o cérebro precoce em desenvolvimento, influenciando a identidade e a 
orientação sexual masculina e, por isso, o comportamento sexual: por exemplo, ra-
tas que são tratadas com testosterona logo após o nascimento mostram mais tarde 
um comportamento sexual semelhante ao dos machos.
O gene Sry codifica uma proteína reguladora de gene (Sry) que liga-se ao DNA e influen-
cia a transcrição de outros genes envolvidos no desenvolvimento da célula de Sertoli. Um 
gene fundamental nesta cascata codifica outra proteína reguladora de gene relacionada à 
Sry, que é chamada de Sox9. O gene Sox9 não está no cromossomo Y, mas é expresso em ma-
chos em todos os vertebrados, ao contrário do Sry, que é encontrado apenas em mamíferos. 
Se o Sox9 é expresso de forma ectópica nas gônadas em desenvolvimento de um embrião de 
camundongo XX, o embrião desenvolve-se como um macho, mesmo que lhe falte o gene Sry, 
sugerindo que a proteína Sry normalmente atue pela indução da expressão do gene Sox9. A 
proteína Sox9 ativa diretamente a transcrição de pelo menos alguns genes específicos de 
células de Sertoli, incluindo o gene que codifica o hormônio antimulleriano.
Na ausência ou de Sry ou de Sox9, a crista genital de um embrião XY se desenvolve como 
um ovário ao invés de um testículo. As células de sustentação tornam-se células foliculares em 
vez de células de Sertoli. Outras células somáticas tornam-se células da teca folicular (em vez 
de células de Leydig), o que, iniciando a puberdade, contribui para a produção do hormônio 
sexual feminino estrogênio. As PGCs se desenvolvem ao longo da via que produz oócitos, ao 
invés de espermatozoides (Figura 21-19), e o animal se desenvolve como uma fêmea.
Como as células de Sertoli induzem as PGCs que migram para o interior da gônada em 
desenvolvimento em machos a seguirem a via que leva à produção de espermatozoide ao 
invés da que leva à produção de oócito? O mecanismo depende da pequena molécula– sinal 
ácido retinoico (ver Figura 15-13), que, em ambos os sexos, é produzida por células em uma 
estrutura tubular transitória chamada de mesonefros, que se encontra adjacente à gônada 
em desenvolvimento. No ovário embrionário, o ácido retinoico induz as células da linhagem 
germinativa em proliferação a entrarem em meiose e darem início à via que leva à produção 
de oócitos; as células ficam detidas após diplóteno da prófase I, fase em que elas perma-
necem até a ovulação, que inicia quando a fêmea atinge a maturidade sexual. No testículo 
embrionário, ao contrário, células de Sertoli produzem uma enzima que degrada o ácido 
retinoico, impedindo que o ácido retinoico do mesonefros induza as células da linhagem 
germinativa a entrar em meiose e iniciar o desenvolvimento de oócitos. Apenas muito mais 
tarde, quando o macho torna-se sexualmente maduro, as células da linhagem germinativa 
no testículo começam a produzir espermatozoides.
Muitos aspectos da reprodução sexuada variam bastante
entre espécies animais
Embora a meiose seja altamente conservada em todos os eucariotos que se reproduzem 
sexualmente, outros aspectos da reprodução sexuada são extremamente variáveis. Temos 
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1286 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
visto que o sexo de um animal pode depender ou de seus cromossomos ou do ambien-
te no qual ele se desenvolve. Contudo, mesmo os mecanismos genéticos da determina-
ção do sexo variam muito. Por exemplo, em C. elegans e Drosophila, o sexo é determinado 
pela proporção de cromossomos X em relação aos autossômicos, em vez da presença ou 
ausência de um cromossomo Y, como nos mamíferos. Em C. elegans, a determinação do 
sexo depende principalmente dos controles da transcrição e da tradução sobre a expressão 
gênica, enquanto em Drosophila ela depende de uma cascata de eventos de regulação do 
processamento (splicing) de RNA, como foi discutido no Capítulo 7. Além disso, em Droso-
phila, o caráter de especificidade do sexo de cada célula no organismo é programado indi-
vidualmente por seus próprios cromossomos, em vez de ser controlado principalmente por 
hormônios. Permanece um mistério o porquê de alguns aspectos da reprodução sexuada 
terem sido conservados durante a evolução, enquanto outros se tornaram fundamental-
mente tão diferentes.
Resumo
Um número pequeno de células no embrião mamífero precoce recebe sinais de suas vizinhas para 
tornarem-se células da linhagem germinativa. As células germinativas primordiais (PGCs) resul-
tantes proliferam e migram para o interior das gônadas em desenvolvimento. Aqui, as células da 
linhagem germinativa comprometem-se a se desenvolver em oócitos, se a gônada está se tornando 
um ovário, ou espermatozoides, se a gônada está se tornando um testículo. Uma gônada em desen-
volvimento se diferenciará em um ovário a menos que suas células somáticas contenham um cro-
mossomo Y, caso no qual ela se diferencia em um
testículo. O gene Sry no cromossomo Y mamífero é 
fundamental para o desenvolvimento do testículo: ele é expresso em uma subpopulação de células 
somáticas na gônada em desenvolvimento e as conduz para diferenciarem-se em células de Serto-
li, as quais então produzem moléculas-sinal que promovem o desenvolvimento de características 
masculinas e reprimem o desenvolvimento de características femininas. Embriões mamíferos são 
programados para seguir uma via feminina de desenvolvimento a menos que sejam desviados pelas 
células de Sertoli para seguir a via masculina.
Via
espermática
Via que produz
oócitos
TESTÍCULO OVÁRIO
MACHO FÊMEA
Hormônio
antimülleriano Testosterona
Células germinativas
Estrogênio
Espermatozoide Oócito
Células de sustentação
Célula de Sertoli Célula folicular
Células que secretam hormônios sexuais
Célula de Leydig Célula da teca
Célula somática
expressando
o gene Sry no
cromossomo Y
Gônada não-
-diferenciada em
desenvolvimento
Célula germinativa
primordial (PGC)
Crista genital
Figura 21-19 Influência do Sry sobre 
a gônada em desenvolvimento. As 
células da linhagem germinativa estão 
sombreadas em vermelho, e as células 
somáticas estão sombreadas em verde 
ou azul. A mudança da cor clara para 
a escura indica que a célula tornou-se 
diferenciada. O gene Sry atua em uma 
subpopulação de células somáticas na 
gônada em desenvolvimento para dire-
cioná-las a se diferenciar em células de 
Sertoli, ao invés de células foliculares. 
As células de Sertoli, então, impedem 
que as células da linhagem germinativa 
se desenvolvam ao longo da via ooci-
tária e ajudam a guiá-las para a via de 
desenvolvimento de espermatozoides. 
Elas também secretam o hormônio anti-
mulleriano, que causa a regressão dos 
ductos de Muller, e ajudam a induzir 
outras células somáticas a se diferen-
ciarem em células de Leydig, as quais 
secretam testosterona (ver Figura 21-
29). Na ausência de Sry, as células da li-
nhagem germinativa se comprometem 
com o desenvolvimento de oócitos, e 
as células somáticas se desenvolvem ou 
como células foliculares da granulosa, 
as quais sustentam o desenvolvimento 
do oócito, ou como células da teca fo-
licular, que produzem progesterona; a 
progesterona é convertida em estrogê-
nio pelas células foliculares da granulo-
sa. Embora o testículo inicie a secreção 
de testosterona no feto, o ovário não 
começa a secretar estrogênio até a pu-
berdade.
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Biologia Molecular da Célula 1287
OÓCITOS
Pelo menos em um aspecto, os oócitos são as células animais mais extraordinárias: uma vez 
ativados, eles podem dar origem a um novo indivíduo completo dentro de dias ou semanas. 
Nenhuma outra célula em um animal superior tem esta capacidade. A ativação geralmente é a 
consequência da fecundação – fusão de um espermatozoide com o oócito – mas oócitos tam-
bém podem ser artificialmente ativados por vários tratamentos químicos ou físicos não-espe-
cíficos. Na verdade, alguns organismos, incluindo uns poucos vertebrados, como alguns la-
gartos, normalmente reproduzem-se por meio de oócitos que se tornam ativados na ausência 
de espermatozoide – isto é, por partenogênese. Os mamíferos são os únicos animais que não 
podem ser produzidos partenogeneticamente; por causa do imprinting genômico (discutido 
no Capítulo 7), eles necessitam tanto de contribuições genéticas maternas quanto paternas.
Apesar de um oócito ser capaz de originar todos os tipos celulares no organismo adulto, 
ele próprio é uma célula altamente especializada, excepcionalmente equipada para a função 
única de gerar um novo indivíduo. O citoplasma de um oócito pode até mesmo reprogramar 
um núcleo de uma célula somática para que o núcleo possa dirigir o desenvolvimento de 
um novo indivíduo, ainda que os componentes responsáveis no oócito sejam na maioria 
desconhecidos. Dessa maneira é que a famosa ovelha Dolly foi produzida. O núcleo de um 
oócito de ovelha não-fecundado foi removido com uma pipeta de vidro e substituído pelo 
núcleo de uma célula somática adulta. Um impulso elétrico foi usado para ativar o oócito, 
e o embrião resultante foi implantado no útero de uma fêmea receptora. A ovelha adulta 
resultante tinha o genoma do núcleo da célula somática doadora e, portanto, era um clone 
da ovelha doadora.
A mesma abordagem, chamada de clonagem reprodutiva, tem sido usada para produzir 
clones de vários mamíferos, incluindo camundongos, ratos, gatos, cães, cabras, porcos, vacas 
e cavalos (ver Figura 21-38). Em todos os casos, a eficiência é baixa: a maior parte dos clones 
morre antes de nascer, e menos de 5% deles se desenvolvem até a fase adulta, provavelmente 
porque o núcleo somático transplantado não é reprogramado completamente e, portanto, 
expressa muitos genes de forma inadequada.
Nesta seção, consideraremos brevemente algumas das características especializadas de 
um oócito, antes de discutir como ele sofre seus preparativos finais para a fecundação.
Um oócito é altamente especializado para desenvolvimento 
independente
Os oócitos da maioria dos animais são células únicas gigantes. Eles contêm reservas de todos 
os materiais necessários ao desenvolvimento inicial do embrião até o estágio no qual o novo 
indivíduo possa começar a se alimentar. Antes desse estágio, essa célula gigante sofre cliva-
gens em muitas células menores, mas sem ocorrer crescimento efetivo. O embrião mamífero 
é uma exceção. Ele pode começar a crescer precocemente pela captação de nutrientes da 
mãe por meio da placenta. Dessa forma, um oócito de mamífero, apesar de ainda ser uma 
célula grande, não é tão grande quanto um oócito de uma rã ou de uma ave, por exemplo. 
Caracteristicamente, os oócitos são esféricos ou ovoides, com um diâmetro de cerca de 0,1 
mm em humanos e em ouriços-do-mar (cuja larvas são muito pequenas), de 1 a 2 mm em rãs 
e em peixes e de muitos centímetros em aves e em répteis (Figura 21-20). Em contraste, uma 
célula somática típica tem um diâmetro de apenas cerca de 10 a 30 μm (Figura 21-21).
Normalmente, o citoplasma do oócito contém reservas de nutrientes na forma de gema, 
a qual é rica em lipídeos, proteínas e polissacarídeos e que geralmente está contida dentro de 
estruturas delicadas, chamadas de grânulos da gema. Em algumas espécies, uma membrana 
envolve cada grânulo da gema. Nos oócitos que se desenvolvem como grandes animais fora 
do corpo da mãe, a gema pode ocupar mais de 95% do volume da célula. Nos mamíferos, 
cujos embriões são em grande parte nutridos por suas mães através da placenta, há pouca 
ou nenhuma gema.
O revestimento do oócito é outra peculiaridade dessas células. É uma forma especializa-
da de matriz extracelular que consiste, em grande parte, em glicoproteínas – algumas secreta-
das pelo oócito e algumas pelas células que o circundam. Em muitas espécies, o revestimento 
principal é uma camada imediatamente em torno da membrana plasmática do oócito; em 
oócitos de animais não-mamíferos, como aqueles de ouriços-do-mar ou galinhas, ela é cha-
mada de camada vitelina, enquanto que em oócitos de mamíferos é chamada de zona pelú-
cida (Figura 21-22). Essa camada protege o oócito de lesões mecânicas e, em muitos oócitos, 
Célula somática típica
Oócito humano ou de ouriço-do-mar
Núcleo
Citoplasma
Oócito típico de rã ou peixe
1 mm = 1.000 μm
Figura 21-21 Tamanhos relativos de 
vários oócitos, comparados com o ta-
manho de uma célula somática típica.
Oócito humano
Oócito de galinha
Oócito de rã
Figura 21-20 O tamanho real de três 
oócitos. O oócito humano possui 
0,1 mm de diâmetro.
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1288 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
ela também atua como uma barreira espécie-específica para o espermatozoide,
admitindo 
apenas a entrada daqueles da mesma espécie ou de espécies intimamente relacionadas.
Muitos oócitos (incluindo os de mamíferos) contêm vesículas secretoras especializadas, 
logo abaixo da membrana plasmática, na região externa, ou córtex, do citoplasma oocitário. 
Quando um espermatozoide ativa o oócito, estes grânulos corticais liberam seu conteúdo 
por exocitose; o conteúdo dos grânulos altera o revestimento do oócito de forma a ajudar a 
evitar que mais de um espermatozoide fusione-se ao oócito.
De modo geral, os grânulos corticais estão distribuídos uniformemente por todo o cór-
tex. Entretanto, em muitos organismos, alguns componentes citoplasmáticos do oócito têm 
uma distribuição espantosamente assimétrica. Alguns destes componentes localizados mais 
tarde servem como determinantes de células germinativas (ver Figura 21-16) ou ajudam a 
estabelecer a polaridade do embrião, como discutido no Capítulo 22.
Os oócitos desenvolvem-se em etapas
Um gameta feminino em desenvolvimento, ou oócito, diferencia-se em oócito maduro por 
uma série de modificações progressivas. A regulagem destas modificações é coordenada com 
as fases da meiose, nas quais as células germinativas passam por suas duas divisões finais al-
tamente especializadas. Como discutido anteriormente, os oócitos permanecem detidos na 
meiose I por um período prolongado, enquanto crescem em tamanho e diferenciam-se pro-
gressivamente; em muitos casos, após completarem a meiose I, eles permanecem suspensos 
novamente em metáfase II, enquanto aguardam a fecundação (embora possam aguardar a 
fecundação em vários outros pontos, dependendo da espécie).
Enquanto os detalhes do desenvolvimento do oócito (oogênese) variam de espécie a es-
pécie, as etapas gerais são semelhantes, como mostrado na Figura 21-23. As células germina-
tivas primordiais migram para a gônada em desenvolvimento para tornarem-se oogônias, as 
quais proliferam por mitose por um período antes de iniciarem a meiose I, ponto no qual elas 
são chamadas de oócitos primários; normalmente isso ocorre antes do nascimento em mamí-
feros. Como discutido anteriormente, antes do início da meiose I, o DNA é replicado, de modo 
que cada cromossomo consiste em duas cromátides-irmãs; no início da prófase I, os cromos-
somos homólogos duplicados pareiam ao longo de seu eixo longitudinal, e o crossing-over 
ocorre entre as cromátides não-irmãs desses homólogos pareados (ver Figura 21-10). Após 
esses eventos, a célula permanece retida depois do diplóteno da prófase I por um período que 
varia de poucos dias até vários anos, dependendo da espécie. Durante este longo período de 
suspensão (ou, em alguns casos, no início da maturidade sexual), os oócitos primários sinte-
tizam um revestimento e grânulos corticais. Os oócitos grandes de espécies não-mamíferas, 
também acumulam ribossomos, gema, glicogênio, lipídeo e os RNAs mensageiros (mRNAs) 
que, mais tarde, irão dirigir a síntese de proteínas necessárias ao crescimento e o desenvolvi-
mento embrionário inicial. Em muitos destes oócitos, podemos observar as atividades bios-
sintéticas intensivas na estrutura dos cromossomos, os quais descondensam e formam alças 
laterais, adquirindo a aparência característica de “cromossomos plumosos”, significando que 
os genes nas alças estão sendo intensamente transcritos (ver Figuras 4-54 e 4-55).
A próxima fase do desenvolvimento do oócito, a maturação do oócito, normalmente 
não ocorre até a maturidade sexual, quando hormônios estimulam o oócito. Sob essas in-
fluências hormonais, a célula retoma sua progressão ao longo da meiose I. Os cromossomos 
(A) (B)
20 μm 20 μm
Figura 21-22 A zona pelúcida. (A) 
Eletromicrografia de varredura de um 
oócito de hamster mostrando a zona 
pelúcida. (B) Uma eletromicrografia de 
varredura de um oócito semelhante, no 
qual a zona (à qual vários espermato-
zoides estão aderidos) foi parcialmente 
removida para revelar a membrana 
plasmática subjacente, que contém 
numerosas microvilosidades. A zona é 
inteiramente produzida pelo oócito em 
desenvolvimento. (De D. M. Phillips, J. 
Ultrastruct. Res. 72:1-12, 1980. Com per-
missão de Elsevier.)
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Biologia Molecular da Célula 1289
condensam novamente, o envelope nuclear se rompe, o fuso meiótico se organiza e os cro-
mossomos homólogos replicados segregam em dois grupos na anáfase I, cada um conten-
do a metade do número original de cromossomos. Para finalizar a meiose I, o citoplasma 
divide-se assimetricamente, produzindo duas células que diferem muito em tamanho: uma 
é um pequeno corpúsculo polar, e a outra é um grande oócito secundário, o precursor do 
ovo, ou zigoto. Nesse estágio, cada cromossomo é ainda composto de duas cromátides-irmãs 
mantidas juntas em seus centrômeros. As cromátides-irmãs não se separam até a anáfase 
II, após a qual o citoplasma do grande oócito secundário divide-se novamente assimetrica-
mente para produzir o ovo (ou zigoto) e um segundo corpúsculo polar pequeno, cada um 
contendo um grupo haploide de cromossomos individuais (ver Figura 21-23). Em função 
Figura 21-23 As etapas da oogêne-
se. As oogônias desenvolvem-se a par-
tir de células germinativas primordiais 
(PGCs) que migram para as gônadas em 
desenvolvimento nos estágios iniciais 
da embriogênese. Para maior clare-
za, apenas um par de cromossomos 
homólogos é mostrado. Após várias 
divisões mitóticas, as oogônias iniciam 
a meiose e agora são chamadas de 
oócitos primários. Em mamíferos, os 
oócitos primários são formados muito 
cedo (entre 3 e 8 meses de gestação 
nos embriões humanos) e permanecem 
retidos após o diplóteno da prófase I até 
a fêmea tornar-se sexualmente madura. 
Neste ponto, um pequeno número de 
oócitos primários matura periodica-
mente sob a influência de hormônios, 
completando a meiose I e tornando-se 
oócitos secundários, os quais finalmen-
te sofrerão meiose II, para produzir ovos 
maduros. O estágio no qual o ovo ou o 
oócito é liberado do ovário e fecundado 
varia de espécie para espécie. Na maior 
parte dos vertebrados, a maturação 
do oócito é retida em metáfase II, e o 
oócito secundário completa a meiose 
II apenas após a fecundação. Todos os 
corpúsculos polares finalmente dege-
neram. Na maioria dos animais, o oócito 
em desenvolvimento é circundado por 
células acessórias especializadas que 
ajudaram a mantê-lo isolado e nutrido 
(não-representado).
ENTRA NA GÔNADA
CÉLULA GERMINATIVA PRIMORDIAL
OOGÔNIA
OOGÔNIA DIPLOIDE
PROLIFERA POR
DIVISÃO CELULAR
MITÓTICA DENTRO
DO OVÁRIO
OÓCITO PRIMÁRIO
MEIOSE SOFRE INTERRUPÇÃO APÓS 
DIPLÓTENO DA PRÓFASE I, ENQUANTO
O OÓCITO PRIMÁRIO CRESCE
CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO 
ADICIONAL DO OÓCITO PRIMÁRIO
MATURAÇÃO DO OÓCITO
PRIMÁRIO; CONCLUSÃO DA
MEIOSE I
OÓCITO SECUNDÁRIO
CONCLUSÃO DA MEIOSE II
OVO MADUROM
EI
O
SE
 II
M
EI
O
SE
 I
M
IT
O
SE
Revesti-
mento
do oócito
Grânulos corticais
Primeiro
corpúsculo
polar
Segundo
corpúsculo
polar
ENTRADA EM MEIOSE 
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1290 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
dessas divisões assimétricas de seu citoplasma, os oócitos mantêm seu tamanho grande, 
apesar de sofrerem as duas divisões meióticas. Ambos os corpúsculos polares são pequenos 
e, por fim, degeneram.
Na maioria dos vertebrados, a maturação do oócito avança até a metáfase da meiose II, 
ponto no qual tornam-se retidos. No momento da ovulação, o oócito secundário retido é 
liberado do ovário, pronto para ser fecundado. Se a fecundação ocorrer, o bloqueio é retirado 
e a célula completa a meiose, tornando-se um ovo maduro. Por ele estar fecundado, também 
é chamado de zigoto.
Os oócitos utilizam mecanismos especiais para atingir
seu tamanho grande
Uma célula somática com diâmetro de 10 a 20 μm normalmente leva cerca de 24 horas para 
dobrar sua massa, na preparação para a divisão celular. A essa taxa de biossíntese, tal célula 
levaria um tempo muito longo para alcançar a massa milhares de vezes maior de um oócito de 
mamífero, com o diâmetro de 100 μm. Ela levaria ainda mais tempo para alcançar a massa mi-
lhões de vezes maior de um oócito de inseto com diâmetro de 1.000 μm. Ainda, alguns insetos 
vivem apenas poucos dias e conseguem produzir oócitos com diâmetros até maiores do que 
1.000 μm. Os oócitos devem ter mecanismos especiais para alcançar seu tamanho tão grande.
Uma estratégia simples para o crescimento rápido é possuir cópias extras de genes na 
célula. A maior parte do crescimento de um oócito ocorre após a replicação do DNA, durante 
a prolongada interrupção após o diplóteno na prófase I, quando o grupo de cromossomos 
diploides está duplicado ( ver Figura 21-23). Dessa forma, ele tem duas vezes mais DNA dis-
ponível para a síntese de RNA do que tem em média uma célula somática na fase G1 do ciclo 
celular. Os oócitos de algumas espécies ficam mesmo grandes períodos acumulando DNA 
extra: eles produzem muitas cópias extras de certos genes. Como discutimos no Capítulo 
6, as células somáticas da maioria dos organismos contêm 100 a 500 cópias dos genes de 
RNA ribossomal para produzir ribossomos suficientes para a síntese de proteína. Os oóci-
tos necessitam de um número de ribossomos ainda maior para sustentar a taxa elevada de 
síntese proteica exigida durante os estágios iniciais da embriogênese e, nos oócitos de vários 
animais, os genes de RNA ribossomal são amplificados especificamente; alguns oócitos de 
anfíbios, por exemplo, contêm 1 ou 2 milhões de cópias desses genes.
Os oócitos também podem depender, em parte, das atividades sintéticas de outras cé-
lulas para seu crescimento. Por exemplo, a gema normalmente é sintetizada fora do ovário 
e importada para dentro do oócito. Em aves, anfíbios e insetos, as proteínas da gema são 
produzidas por células do fígado (ou suas equivalentes), as quais secretam essas proteínas 
no sangue. Dentro dos ovários, os oócitos utilizam a endocitose mediada por receptor para 
captar as proteínas da gema do fluido extracelular (ver Figura 13-46). O auxílio nutricional 
pode vir também de células acessórias adjacentes no ovário. Elas podem ser de dois tipos. 
Em alguns invertebrados, parte da progênie da oogônia torna-se células auxiliares (nurse 
cells), em vez de tornar-se oócitos. Junções citoplasmáticas conectam essas células ao oócito, 
permitindo que macromoléculas passem diretamente das células auxiliares para dentro do 
citoplasma do oócito (Figura 21-24). Para o oócito de inseto, as células auxiliares sintetizam 
muitos dos produtos – ribossomos, mRNA, proteínas e outros – que os oócitos dos vertebra-
dos têm que produzir sozinhos.
As outras células acessórias do ovário que ajudam a nutrir os oócitos em desenvolvi-
mento são células somáticas comuns, chamadas de células foliculares, que circundam cada 
oócito em desenvolvimento tanto em invertebrados como em vertebrados. Elas estão dis-
postas como uma camada epitelial ao redor do oócito (Figura 21-25; ver também Figura 
21-24) e estão conectadas umas às outras e ao oócito por meio de junções ocludentes, que 
permitem a troca de moléculas pequenas, mas não de macromoléculas (discutido no Ca-
pítulo 19). Embora as células foliculares sejam incapazes de fornecer macromoléculas pré-
formadas ao oócito através destas junções, elas podem fornecer as moléculas precursoras 
pequenas, a partir das quais as macromoléculas são produzidas. A importância fundamental 
da comunicação por junções comunicantes tem sido demonstrada distintamente no ovário 
de camundongo, onde as proteínas de junção comunicante (conexinas) envolvidas em co-
nectar células foliculares umas às outras são diferentes daquelas que conectam as células fo-
liculares ao oócito. Se os genes que codificam qualquer uma destas proteínas são destruídos 
em camundongos, tanto células foliculares como oócitos deixam de se desenvolver normal-
mente, e as fêmeas são estéreis. Em muitas espécies, as células foliculares secretam macro-
20 μm
Junção citoplasmática
Célula folicular
Célula auxiliar
Oócito
Figura 21-24 Células auxiliares e célu-
las foliculares associadas a um oócito 
de Drosophila. As células auxiliares e 
o oócito originam-se de uma oogônia 
comum, a qual dá origem a um oócito 
e a 15 células auxiliares (apenas sete 
delas são vistas neste plano de corte). 
Estas células permanecem unidas por 
junções citoplasmáticas, que resultam 
de divisões celulares incompletas. Por 
fim, as células auxiliares depositam seu 
conteúdo citoplasmático dentro do 
oócito em desenvolvimento e morrem. 
As células foliculares se desenvolvem de 
forma independente a partir de células 
do mesoderma.
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Biologia Molecular da Célula 1291
moléculas que, ou contribuem para o revestimento do oócito, são captadas para dentro do 
oócito em desenvolvimento através de endocitose mediada por receptor, ou atuam sobre os 
receptores de superfície celular do oócito para controlar o padrão de assimetria espacial e 
axial do oócito (discutido no Capítulo 22).
A comunicação entre o oócito e suas células foliculares ocorre em ambas as direções. 
A sincronização dos processos de desenvolvimento nos dois grupos de células tem que 
ser coordenada, e parece que isso depende de sinais do oócito para as células foliculares. 
Experimentos nos quais oócitos jovens são combinados com células foliculares velhas, ou 
vice-versa, mostram que um programa de desenvolvimento intrínseco no oócito geralmente 
controla a taxa de desenvolvimento da célula folicular.
A maioria dos oócitos humanos morre sem maturar
A Figura 21-26 resume as etapas no desenvolvimento do oócito humano no ovário. Uma 
camada única de células foliculares circunda a maior parte dos oócitos primários em meni-
nas recém-nascidas. Tal oócito, junto com suas células foliculares circundantes, é chamado 
de folículo primordial (ver Figura 21-25A). Periodicamente, iniciando algum tempo antes 
Figura 21-26 As etapas no desenvolvimento do oócito humano. Observe que, durante a maior parte de seu desenvolvimento, o oócito é circundado 
por células da granulosa (verde), as quais estão separadas de uma camada externa de células da teca folicular (azul) por uma lâmina basal (preto) interpos-
ta. Depois da ovulação, o folículo esvaziado se transforma em uma estrutura endócrina, o corpo lúteo, que secreta progesterona para auxiliar a preparar o 
útero para a gestação. Se a fecundação não ocorre, o corpo lúteo regride, e o revestimento do útero é perdido por descamação durante a menstruação.
Figura 21-25 Eletromicrografia de oó-
citos primários em desenvolvimento 
no ovário de coelho. (A) Um estágio 
inicial do desenvolvimento do oócito 
primário. Nem a zona pelúcida nem os 
grânulos corticais foram desenvolvidos, 
e uma única camada de células folicula-
res achatadas circunda o oócito. (B) Um 
oócito primário mais desenvolvido, que 
é mostrado em uma magnitude seis 
vezes menor, porque é muito maior que 
o oócito em (A). Esse oócito adquiriu 
uma zona pelúcida espessa e está cir-
cundado por várias camadas de células 
foliculares (agora chamadas de células 
da granulosa) e uma lâmina basal que 
isola o oócito das outras células no 
ovário. As células da granulosa estão co-
nectadas umas às outras e ao oócito por 
junções comunicantes. (De The Cellular 
Basis of Mammalian Reproduction [J. 
Van Blerkom e P. Motta eds.]. Baltimore-
Munich: Urban & Schwarzenberg, 1979.)
Células foliculares
Células da granulosa
Zona
pelúcida
Núcleo
do oócito
Citoplasma
do oócito
Lâmina
basal
Tecido
conectivo
10 μm
(B)
50 μm
(A)
Oócito primário
detido em
prófase I
Células foliculares
Células
da teca Grânulos
corticais
Zona pelúcida
Células da
granulosa
Oócito primário
Oócito secundário
Antro
Antro
Onda de FSH
induz o 
crescimento de
10 a 12 folículos
antrais, um
dos quais é
dominante
Onda de
FSH + LH
dispara a
maturação e
a ovulação
do oócito
dominante
Superfície
do ovário
Primeiro
corpúsculo
polar
Corpo
lúteo
FOLÍCULO ANTRAL DOMINANTE FOLÍCULO ROMPIDOFOLÍCULO ANTRAL
FOLÍCULO
EM DESENVOLVIMENTO
FOLÍCULO
PRIMORDIAL
Lâmina
basal
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1292 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
do nascimento, uma pequena proporção de folículos primordiais começa a crescer e eles 
se tornam folículos em desenvolvimento, nos quais camadas múltiplas de células foliculares 
(agora chamadas de células da granulosa) circundam o oócito em crescimento (ver Figura 
21-25B). Não se sabe o que faz com que certos folículos primordiais iniciem o crescimento. 
Alguns destes folículos em desenvolvimento progridem até adquirir em uma cavidade cheia 
de líquido, ou antro folicular, para tornarem-se folículos antrais.
Após a puberdade, aproximadamente uma vez por mês, a hipófise secreta uma onda de 
hormônio folículo-estimulante (FSH, follicle stimulating hormone), que acelera o crescimen-
to de cerca de 10 a 12 folículos antrais. Um destes folículos torna-se dominante, e, perto da 
metade do ciclo menstrual, uma onda de FSH e de hormônio luteinizante (LH, luteinizing 
hormone) dispara a ovulação: o oócito primário dominante completa a meiose I e o oócito 
secundário resultante é retido em metáfase II; o folículo aumenta rapidamente e se rompe 
na superfície do ovário, liberando o oócito secundário, ainda circundado por uma capa de 
células da granulosa embebida em uma matriz semelhante a gelatina rica em hialuronana 
(ácido hialurônico). O oócito liberado é levado a completar a meiose II somente se um es-
permatozoide fecundá-lo dentro de um dia, ou um pouco mais ou menos.
Permanece um mistério por que apenas uma proporção pequena dos muitos folículos an-
trais presentes nos ovários no momento da onda de FSH a cada mês é estimulada a acelerar seu 
crescimento, e por que apenas um destes folículos matura e libera seu oócito, enquanto o res-
tante degenera. Uma vez que o folículo selecionado tenha maturado além de certo ponto, algum 
mecanismo de feedback (retroalimentação) deve funcionar para garantir que nenhum outro fo-
lículo complete a maturação e seja ovulado durante este ciclo. Qualquer que seja o mecanismo, 
o resultado é que, durante os 40 anos ou um pouco mais ou menos da vida reprodutiva de uma 
mulher, somente 400 ou 500 oócitos serão liberados. Todos os outros milhões, ou um pouco 
mais ou menos, de oócitos primários presentes ao nascimento morrem sem maturar. Ainda é 
um enigma por que tantos oócitos são formados apenas para morrer nos ovários.
Resumo
Os oócitos desenvolvem-se em etapas, a partir de células germinativas primordiais (PGCs) que mi-
gram para a gônada em desenvolvimento, onde tornam-se oogônias. Após um período de proli-
feração mitótica, as oogônias iniciam a meiose I e são agora chamadas de oócitos primários. Os 
oócitos primários permanecem retidos após o diplóteno da prófase I de dias a anos, dependendo 
da espécie. Durante esse período de permanência na prófase I, eles crescem, sintetizam um revesti-
mento e acumulam ribossomos, mRNA e proteínas, frequentemente requisitando a ajuda de outras 
células, incluindo as células foliculares circundantes. A sinalização bidirecional entre os oócitos e 
suas células foliculares é necessária para o crescimento e o desenvolvimento normal do oócito. No 
processo de indução hormonal da maturação oocitária, os oócitos primários completam a meiose 
I para formar um corpúsculo polar pequeno e um grande oócito secundário, que prossegue para a 
metáfase da meiose II. Na maioria dos vertebrados, o oócito secundário é detido em metáfase II até 
ser estimulado pela fecundação a completar a meiose e iniciar o desenvolvimento embrionário.
ESPERMATOZOIDES
Na maioria das espécies, existem dois tipos fundamentalmente diferentes de gametas. O oóci-
to está entre as maiores células em um organismo, enquanto o espermatozoide normalmente 
é a menor. O oócito e o espermatozoide são otimizados em vias opostas para a propagação dos 
genes que carregam. O oócito não é móvel e contribui para a sobrevivência dos genes mater-
nos por promover grande armazenamento de matéria-prima para o crescimento e o desenvol-
vimento do embrião, juntamente com um eficiente envoltório protetor. O espermatozoide, ao 
contrário, é otimizado para difundir os genes paternos explorando este investimento materno: 
de modo geral, ele é altamente móvel e tem uma forma aerodinâmica que lhe proporciona ra-
pidez e eficiência para realizar a fecundação. A competição entre os espermatozoides é feroz, 
e a grande maioria falha na sua missão: dos bilhões de espermatozoides liberados durante a 
vida reprodutiva de um homem, apenas uns poucos conseguem fecundar um oócito.
Os espermatozoides estão altamente adaptados para transferir seu 
DNA para um oócito
Os espermatozoides típicos são células “despidas”, equipadas com um flagelo forte que os 
impulsiona através de um meio aquoso, mas desprovidas de organelas citoplasmáticas, 
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Biologia Molecular da Célula 1293
como ribossomos, retículo endoplasmático ou aparelho de Golgi, que são desnecessárias 
para a tarefa de transferir seu DNA para o oócito. No entanto, os espermatozoides contêm 
muitas mitocôndrias localizadas estrategicamente onde elas possam dar força ao flagelo de 
forma mais eficiente. Os espermatozoides geralmente consistem em duas regiões morfoló-
gica e funcionalmente diferentes, contidas por uma única membrana plasmática: a cauda, 
que impulsiona o espermatozoide em direção ao oócito e auxilia na sua passagem através do 
revestimento do gameta feminino, e a cabeça, que contém um núcleo haploide altamente 
condensado (Figura 21-27). O DNA no núcleo está condensado de maneira extremamente 
compacta, para minimizar seu volume para o transporte, e a transcrição está desativada. Os 
cromossomos de muitos espermatozoides carecem das histonas das células somáticas e, ao 
invés delas, estão condensados com proteínas simples, com carga altamente positiva, cha-
madas de protaminas, bem como com histonas específicas de espermatozoides.
Na cabeça da maioria dos espermatozoides de animais, posicionada muito próximo à 
extremidade anterior do envelope nuclear, está uma vesícula secretora especializada cha-
mada de vesícula acrossômica (ou acrossomo). Essa vesícula contém enzimas hidrolíticas 
que acredita-se que auxiliem o espermatozoide a penetrar através do revestimento externo 
do oócito. Quando um espermatozoide entra em contato com o revestimento do oócito, o 
conteúdo do acrossomo é liberado por exocitose na chamada reação de acrossomo (ou rea-
ção acrossômica). Essa reação é necessária para o espermatozoide ligar-se ao revestimento, 
passar através dele e fundir-se com o oócito.
A cauda móvel do espermatozoide é um flagelo longo, cujo axonema central deriva-se 
de um corpo basal situado exatamente atrás do núcleo. Como descrito no Capítulo 16, o 
axonema consiste em dois microtúbulos centrais simples circundados por nove pares de mi-
crotúbulos dispostos simetricamente. O flagelo de alguns espermatozoides (incluindo os de 
mamíferos) difere de outros flagelos porque o padrão de 9 + 2 microtúbulos está circundado 
por nove fibras densas externas (Figura 21-28). As fibras densas são rígidas e não-contráteis, 
e acredita-se que restrinjam a flexibilidade do flagelo e protejam-no de forças de torção; de-
feitos nessas fibras
levam à morfologia espermática anormal e à infertilidade. O dobramento 
ativo do flagelo é causado pelo deslizamento dos pares de microtúbulos adjacentes entre si, 
controlado por proteínas motoras chamadas de dineínas, as quais usam a energia da hidróli-
se do ATP para o deslizamento dos microtúbulos. O ATP é produzido por um grande número 
de mitocôndrias altamente especializadas que estão concentradas na parte anterior da cau-
da do espermatozoide (chamada de peça intermediária), onde o ATP é necessário.
Os espermatozoides são produzidos continuamente
no testículo mamífero
Ao contrário dos oócitos, que iniciam a meiose antes do nascimento e permanecem reti-
dos após o diplóteno da prófase I até que a fêmea humana atinja a puberdade, a meiose e a 
produção de espermatozoides (espermatogênese) não iniciam nos testículos dos machos 
humanos até a puberdade. Então, eles seguem continuamente no revestimento epitelial de 
tubos muito longos e altamente contorcidos, chamados de túbulos seminíferos. Células ger-
minativas imaturas, chamadas de espermatogônias, estão localizadas ao redor do limite mais 
externo desses túbulos, próximas à lâmina basal (Figura 21-29A). A maioria dessas células 
divide-se um número limitado de vezes por mitose antes que a proliferação pare e inicie-se 
a meiose I, ponto no qual elas agora são chamadas de espermatócitos primários; os esper-
matócitos primários originam os espermatócitos secundários, os quais se dividem para ori-
ginar espermátides, que, finalmente, diferenciam-se em espermatozoides (Figura 21-29B). 
Uma proporção pequena das espermatogônias serve como células-tronco, que lentamente 
dividem-se por mitose durante a vida, produzindo células-filhas, as quais ou permanecem 
como células-tronco ou comprometem-se com a maturação.
As etapas da espermatogênese e suas relações com a meiose são ilustradas na Figura 
21-30. Durante a prófase I, os cromossomos homólogos pareados participam do crossing-
-over. Então, os espermatócitos primários completam a meiose I para produzir dois esper-
Figura 21-28 Esquema da peça intermediária de um espermatozoide mamífero, visto em corte trans-
versal em um microscópio eletrônico. O centro do flagelo é composto de um axonema circundado por 
nove fibras densas. O axonema consiste em dois microtúbulos simples, cercados por nove pares de mi-
crotúbulos. As mitocôndrias (mostradas em verde) estão bem localizadas para fornecer o ATP necessário 
ao movimento do flagelo; elas estão distribuídas em um arranjo espiral incomum ao redor do axonema 
(ver Figura 21-27).
10 μm
Vesícula acrossômica
(ou acrossomo)
Núcleo haploide
Peça intermediária
Mitocôndrias
Membrana plasmática
Flagelo
Cabeça
Cauda
Figura 21-27 Um espermatozoide 
humano. Ele é mostrado em corte 
longitudinal.
Mitocôndria
Microtúbulos do axonema
Membrana plasmática
Fibra densa externa
0,5 μm
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1294 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
matócitos secundários, cada um contendo 22 cromossomos autossômicos duplicados, as-
sim como ou um cromossomo X duplicado ou um cromossomo Y duplicado. Os dois esper-
matócitos secundários derivados de cada espermatócito primário prosseguem na meiose II 
para produzir quatro espermátides, cada uma com um número haploide de cromossomos 
simples. As espermátides haploides sofrem, então, modificações morfológicas dramáticas 
até se diferenciarem em espermatozoides, os quais migram para a luz dos túbulos seminífe-
ros. Posteriormente, os espermatozoides passam para o epidídimo, um tubo contorcido que 
está ligado ao testículo, onde sofrem maturação e são armazenados. Entretanto, os esperma-
tozoides armazenados ainda não estão aptos a fecundar um oócito; como discutiremos mais 
tarde, eles sofrem maturação adicional no trato genital feminino – um processo chamado de 
capacitação.
Os espermatozoides se desenvolvem como um sincício
Uma característica intrigante da espermatogênese é que, uma vez que uma espermatogônia 
começa a maturar, sua progênie não completa a divisão citoplasmática (citocinese) durante 
a mitose e a meiose subsequentes. Consequentemente, grandes clones de células-filhas em 
diferenciação, que descendem de uma mesma espermatogônia em maturação, permane-
cem unidos por junções citoplasmáticas, formando um sincício (Figura 21-31). As junções 
citoplasmáticas persistem até a fase final da diferenciação espermática, quando os esperma-
tozoides são liberados individualmente no lúmem do túbulo seminífero. Como resultado, 
espermatozoides diferenciados são produzidos em grupos síncronos em uma determinada 
área do túbulo seminífero. Qual é a função do arranjo sincicial?
Vimos anteriormente que os oócitos crescem e se diferenciam enquanto contêm o gru-
po diploide de cromossomos em duplicata. Os espermatozoides, ao contrário, não crescem 
e sofrem a maior parte de sua diferenciação após seus núcleos terem completado a meiose 
para tornarem-se haploides. No entanto, a presença das junções citoplasmáticas entre eles 
significa que cada espermatozoide haploide em desenvolvimento compartilha um citoplas-
ma comum com seus vizinhos. Dessa forma, ele pode ser suprido com todos os produtos 
(B)
Célula de Sertoli Espermatogônia
200 μm Lúmen
Lâmina basal 
circundando
o túbulo
seminífero
Células de Leydig
(A)
MITOSE
MEIOSE I
MEIOSE II
Espermatócito
secundário
Espermátide
Espermátide
em diferenciação
Espermatozoide
no lúmen
Espermatogônia
Lâmina basal
Espermatócito primário
Célula de
Sertoli
Figura 21-29 Diagramas altamente 
simplificados de um corte transversal 
de um túbulo seminífero em um tes-
tículo mamífero. (A) Todos os estágios 
da espermatogênese mostrados ocor-
rem enquanto as células da linhagem 
germinativa em desenvolvimento estão 
em íntima associação com as células de 
Sertoli. Essas células dirigem a diferen-
ciação sexual ao longo de uma via mas-
culina. Elas são células grandes que se 
estendem da lâmina basal até o lúmem 
do túbulo seminífero; são necessárias 
à sobrevivência das espermatogônias 
e são análogas às células foliculares no 
ovário (ver Figura 21-19). A espermato-
gênese também depende da testoste-
rona secretada pelas células de Leydig, 
localizadas entre os túbulos seminíferos. 
(B) As espermatogônias dividem-se por 
mitose na periferia do túbulo seminífe-
ro. Algumas dessas células entram em 
meiose I para tornarem-se espermató-
citos primários; eles, então, completam 
a meiose I para tornarem-se esperma-
tócitos secundários. Os espermatócitos 
secundários, por sua vez, completam a 
meiose II e tornam-se espermátides, as 
quais se diferenciam em espermatozoi-
des e são liberadas do túbulo (ver Figura 
21-30). Em homens, uma espermatogô-
nia leva cerca de 24 dias desde o início 
da meiose até a emergência como uma 
espermátide, e outras cinco semanas 
para a espermátide se diferenciar em 
um espermatozoide.
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Biologia Molecular da Célula 1295
dos genes de um genoma diploide completo. Por exemplo, um espermatozoide em desen-
volvimento que carrega um cromossomo Y pode ser suprido com proteínas essenciais codi-
ficadas pelos genes do cromossomo X. Assim, o genoma diploide controla a diferenciação 
espermática, da mesma forma que controla a diferenciação do oócito.
Alguns dos genes que regulam a espermatogênese foram conservados durante a evolu-
ção desde moscas até humanos. Por exemplo, os genes Daz codificam proteínas de ligação 
ao RNA e estão localizados em um local no cromossomo Y humano. Descobriu-se que este 
local sofreu deleção em uma proporção considerável de homens inférteis, muitos dos quais 
não podem produzir espermatozoides. Um gene de Drosophila homólogo aos genes Daz hu-
Figura 21-30
As etapas da espermato-
gênese. As espermatogônias desenvol-
vem-se a partir de células germinativas 
primordiais (PGCs) que migram para o 
interior da gônada em desenvolvimento 
nos estágios iniciais da embriogênese. 
Quando o animal torna-se sexualmente 
maduro, as espermatogônias começam 
a proliferar com rapidez por mitose. 
Algumas mantêm a capacidade de se 
dividir indefinidamente (como células-
-tronco espermatogônias). Outras (es-
permatogônias em maturação) sofrem 
um número limitado de ciclos de divi-
são mitótica antes de iniciar a meiose 
para tornarem-se espermatócitos, que, 
finalmente, tornam-se espermátides 
haploides e, então, espermatozoides. A 
espermatogênese difere da oogênese 
(ver Figura 21-23) de várias maneiras. 
(1) Novas células entram em meiose 
continuamente a partir da puberdade. 
(2) Cada célula que inicia a meiose dá 
origem a quatro gametas diferenciados 
ao invés de um. (3) O espermatozoide 
maduro forma-se por um processo 
elaborado de diferenciação celular 
que inicia após a conclusão da meiose. 
(4) Ocorrem cerca de duas vezes mais 
divisões celulares na produção de um 
espermatozoide do que na produção de 
um oócito; por exemplo, em um camun-
dongo estima-se que em média ocor-
ram cerca de 56 divisões desde o zigoto 
até a formação de um espermatozoide, 
e em torno de 27 divisões desde o zigo-
to até um oócito maduro.
CÉLULA GERMINATIVA PRIMORDIAL
ESPERMATOGÔNIA
ESPERMATÓCITO PRIMÁRIO
ESPERMATÓCITOS
SECUNDÁRIOS
ESPERMÁTIDES
ESPERMATOZOIDES
DIFERENCIADOS
M
EI
O
SE
 II
M
EI
O
SE
 I
M
IT
O
SE
ENTRA NA GÔNADA
ESPERMATOGÔNIA DIPLOIDE
PROLIFERA POR DIVISÃO CELULAR
MITÓTICA DENTRO DO TESTÍCULO
CONCLUSÃO DA MEIOSE I 
CONCLUSÃO DA MEIOSE II
DIFERENCIAÇÃO
ENTRADA EM MEIOSE
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1296 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
manos é, de forma semelhante, fundamental para a espermatogênese nessa mosca: machos 
da mosca deficientes em Daz são inférteis porque não produzem espermatozoides, porém, 
extraordinariamente, podem ser curados por um transgene Daz humano. As proteínas de 
ligação ao RNA são importantes especialmente na espermatogênese, porque muitos dos ge-
nes expressos na linhagem espermática são regulados no nível da tradução do RNA.
Resumo
Um espermatozoide geralmente é uma célula pequena, compactada, altamente especializada para 
a tarefa de fecundar um oócito. Enquanto em mulheres um grupo grande de oócitos é produzido 
antes do nascimento, nos homens a espermatogônia começa a entrar em meiose para produzir esper-
matócitos (e espermatozoides) apenas após a maturidade sexual, e continua a fazê-lo daí por diante. 
Cada espermatócito primário diploide dá origem a quatro espermatozoides haploides diferenciados. 
O processo de diferenciação espermática ocorre após a meiose estar completa, o que leva cinco se-
manas, em humanos. No entanto, como as espermatogônias e os espermatócitos em diferenciação 
falham em completar a citocinese, a progênie de uma única espermatogônia desenvolve-se como um 
grande sincício. Assim, os produtos proteicos codificados por ambos os cromossomos dos pais diri-
gem a diferenciação dos espermatozoides, mesmo que cada núcleo espermático seja haploide.
Figura 21-31 Junções citoplasmáticas 
em células espermáticas em desenvol-
vimento e seus precursores. A progê-
nie de uma única espermatogônia em 
maturação permanece unida através 
de junções citoplasmáticas durante a 
diferenciação em espermatozoide. Para 
simplificação, apenas duas esperma-
togônias conectadas em maturação 
são mostradas iniciando a meiose, para 
finalmente produzir oito espermátides 
haploides unidas. Na verdade, o número 
de células conectadas que entram nas 
duas divisões meióticas e sofrem dife-
renciação de forma síncrona é muito 
maior do que o representado aqui. Note 
que, no processo de diferenciação, a 
maior parte do citoplasma da espermá-
tide é descartada na forma de corpos 
residuais, os quais são fagocitados por 
células de Sertoli.
+
Espermatogônia
Espermatogônias
MITOSE
Espermatócitos
primários
MEIOSE I
MEIOSE II
Espermátides
em diferenciação
Espermatócitos
secundários
Junções citoplasmáticas
Espermátides
Corpos residuais
Espermatozoides diferenciados
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Biologia Molecular da Célula 1297
FECUNDAÇÃO
Uma vez liberados, o oócito e o espermatozoide estão igualmente destinados a morrer 
dentro de minutos ou horas, a menos que encontrem um ao outro e se fundam no pro-
cesso de fecundação. Por meio da fecundação, o oócito e o espermatozoide são salvos: 
o oócito é ativado para iniciar seu programa de desenvolvimento, e os núcleos haploides 
dos dois gametas se unem para formar o genoma diploide de um novo organismo. Ori-
ginalmente, a fecundação foi estudada de forma mais intensiva em invertebrados ma-
rinhos como ouriços-do-mar e estrelas-do-mar, onde a fecundação ocorre na água do 
mar, após a liberação de quantidades enormes tanto de oócitos quanto de espermatozoi-
des. Esta fecundação externa é bem mais acessível de ser estudada do que a fecundação 
interna de mamíferos, que normalmente acontece no trato reprodutor feminino após o 
acasalamento. No entanto, no final dos anos de 1950, tornou-se possível fecundar oócitos 
de mamíferos in vitro, abrindo caminho para uma análise dos eventos celulares e mole-
culares da fecundação nestes animais.
Nesta seção, concentraremo-nos na fecundação em mamíferos. Começaremos consi-
derando a capacitação dos espermatozoides que ocorre durante sua passagem através do 
trato genital feminino. Então, discutiremos a ligação do espermatozoide ao revestimento do 
oócito (a zona pelúcida), que induz a reação de acrossomo, necessária para o espermato-
zoide passar através da zona e fundir-se com o oócito. A seguir examinaremos a ligação do 
espermatozoide com a membrana plasmática do oócito e sua subsequente fusão com esta 
membrana. Após, discutindo como a fusão de um espermatozoide ativa o oócito e como 
os núcleos haploides dos dois gametas reúnem-se no zigoto para completar a fecundação, 
consideraremos brevemente o campo em crescente expansão da tecnologia de reprodução 
assistida, que tem revolucionado o tratamento da infertilidade humana e aberto caminho 
para novas maneiras de manipulação do processo reprodutivo.
Espermatozoides ejaculados se tornam capacitados
no trato genital feminino
Dos 300 milhões ou mais de espermatozoides humanos ejaculados durante o ato sexual, 
apenas cerca de 200 alcançam o local de fecundação no oviduto. Uma vez que encontre um 
oócito, um espermatozoide deve primeiramente migrar através das camadas de células da 
granulosa que circundam o oócito e, depois, ligar-se e atravessar a zona pelúcida. Finalmen-
te, ele deve ligar-se e fundir-se à membrana plasmática do oócito.
Espermatozoides ejaculados de mamíferos, inicialmente, não são competentes para 
realizar nenhuma dessas tarefas. Eles devem primeiro ser modificados por condições no tra-
to reprodutor feminino. Como é necessário para o espermatozoide adquirir a capacidade de 
fecundar um oócito, o processo é chamado de capacitação. A capacitação leva cerca de 5 a 6 
horas em humanos, sendo completada apenas quando o espermatozoide chega no oviduto. 
O espermatozoide sofre grandes alterações bioquímicas e funcionais, incluindo alterações 
em glicoproteínas, lipídeos e canais de íons na membrana plasmática, e uma grande altera-
ção no potencial de repouso de sua membrana (o potencial de membrana se desloca para 
um valor mais negativo, de modo que a membrana se torna hiperpolarizada). A capacita-
ção também está associada a um aumento no pH citosólico, a fosforilação de tirosina de 
várias proteínas espermáticas e a exposição
dos receptores de superfície celular que ajudam 
o espermatozoide a ligar-se à zona pelúcida. A capacitação altera dois aspectos decisivos do 
comportamento espermático: ela aumenta bastante a motilidade do flagelo e torna o esper-
matozoide capaz de sofrer a reação de acrossomo.
A capacitação pode ocorrer in vitro no meio de cultivo apropriado e, normalmente, é 
uma parte necessária desse tipo de fecundação. Três componentes críticos são necessários 
no meio, todos normalmente estando em concentrações altas no trato genital feminino 
– albumina, Ca2+ e HOC3
–. A proteína albumina ajuda a extrair o colesterol da membra-
na plasmática, aumentando a capacidade desta membrana de fundir-se à membrana do 
acrossomo durante a reação acrossômica. O Ca2+ e o HOC3– entram no espermatozoide 
e ativam diretamente uma enzima adenilil-ciclase solúvel no citosol para produzir AMP 
cíclico (discutido no Capítulo 15), que ajuda a iniciar muitas das alterações associadas à 
capacitação.
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1298 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Espermatozoides capacitados ligam-se à zona pelúcida
e sofrem uma reação acrossômica
Durante a ovulação, oócitos mamíferos são liberados do ovário para dentro da cavidade pe-
ritoneal próximo à entrada do oviduto, para dentro do qual eles são levados rapidamente. 
Eles estão cobertos com várias camadas de células da granulosa embebidas em uma matriz 
extracelular rica em ácido hialurônico (discutido no Capítulo 19). As células da granulosa 
podem ajudar o oócito a ser recolhido para dentro do oviduto, e elas também podem secre-
tar sinais químicos não-identificados que atraem os espermatozoides para o oócito.
Encontrando um oócito, um espermatozoide capacitado precisa penetrar as camadas 
de células da granulosa, utilizando uma enzima hialuronidase presente na superfície do es-
permatozoide. Então, ele pode se ligar à zona pelúcida (ver Figura 21-22). Normalmente, a 
zona pelúcida funciona como uma barreira à fecundação entre espécies, e a remoção dela 
frequentemente elimina essa barreira. Espermatozoides humanos, por exemplo, fecundarão 
oócitos de hamster que tiveram sua zona removida com enzimas específicas; obviamente, 
tais zigotos híbridos não se desenvolvem. Algumas vezes, oócitos de hamster sem zona são 
utilizados em clínicas de infertilidade para avaliar a capacidade fecundante de espermato-
zoides humanos in vitro (Figura 21-32).
A zona pelúcida da maioria dos oócitos de mamíferos é composta principalmente por três 
glicoproteínas, as quais são todas produzidas exclusivamente pelo oócito em crescimento. Duas 
delas, ZP2 e ZP3, agrupam-se em filamentos longos, enquanto a outra, ZP1, faz ligações entre-
cruzadas dos filamentos em uma rede tridimensional. A proteína ZP3 é fundamental: fêmeas 
de camundongos com um gene Zp3 inativado produzem oócitos sem uma zona pelúcida e são 
inférteis. Os oligossacarídeos específicos O-ligados na ZP3 parecem ser responsáveis, ao menos 
em parte, pela ligação espécie-específica do espermatozoide à zona. Entretanto, a ligação do 
espermatozoide à zona é complexa e envolve tanto mecanismos dependentes quanto indepen-
dentes de ZP3, assim como uma variedade de proteínas na superfície do espermatozoide.
A zona induz o espermatozoide a sofrer a reação de acrossomo (ou reação acrossômica), 
na qual o conteúdo do acrossomo é liberado por exocitose (Figura 21-33). A reação de acrosso-
mo é necessária à fecundação normal, pois expõe várias enzimas hidrolíticas que talvez ajudem 
o espermatozoide a abrir o túnel através da zona pelúcida, e altera a superfície do espermatozoi-
de de maneira que ele possa se ligar e se fundir à membrana plasmática do oócito, como discu-
tiremos a seguir. A ZP3 purificada in vitro pode disparar a reação de acrossomo, possivelmente 
por ativação de um receptor semelhante à lecitina na superfície do espermatozoide, que parece 
ser uma forma transmembrana da enzima galactosil-transferase. A ativação do receptor leva a 
um aumento no Ca2+ no citosol do espermatozoide, o qual inicia a exocitose.
O mecanismo de fusão espermatozoide-oócito ainda é 
desconhecido
Depois de um espermatozoide sofrer a reação acrossômica e penetrar a zona pelúcida, ele 
liga-se à membrana plasmática do oócito, inclinando-se sobre as extremidades das micro-
vilosidades na superfície do gameta feminino (ver Figura 21-32). O espermatozoide liga-se 
inicialmente por sua extremidade anterior e, depois, por sua porção lateral (ver Figura 21-
33). Rapidamente as microvilosidades vizinhas sobre a superfície do oócito se alongam e se 
agrupam em torno do espermatozoide para assegurar que este seja aderido de forma firme 
até que possa fundir-se ao oócito. Depois da fusão, todos os componentes do espermatozoi-
de são atraídos para dentro do oócito, à medida que as microvilosidades são reabsorvidas.
Os mecanismos moleculares responsáveis pela ligação e fusão espermatozoide-oócito 
são em grande parte desconhecidos, embora, após um número de ativações artificiais, duas 
proteínas de membrana têm sido apontadas como necessárias à fusão. Uma é a proteína trans-
membrana da superfamília das imunoglobulinas, específica do espermatozoide, chamada de 
Izumo (em função de um santuário japonês dedicado ao casamento). Ela torna-se exposta 
na superfície do espermatozoide de camundongo e humano durante a reação de acrossomo. 
Anticorpos anti-Izumo impedem a fusão, e espermatozoides de camundongo deficientes de 
Izumo não podem se fundir a oócitos normais, porém ainda é desconhecida a forma como a 
Izumo promove a fusão espermatozoide-oócito. A única proteína na superfície do oócito que 
se demonstrou necessária à fusão com o espermatozoide é a proteína CD9, que é um membro 
da família tetraspanina, assim chamada porque essas proteínas têm quatro segmentos que 
transpõem a membrana. Espermatozoides normais não se fundem a oócitos de fêmeas de 
camundongo deficientes de CD9, indicando que a fusão espermatozoide-oócito depende de 
CD9, mas não se sabe como. A CD9 não atua sozinha na superfície do oócito para promover a 
5 μm
Figura 21-32 Eletromicrografia de 
varredura de um espermatozoide 
humano fazendo contato com um 
oócito de hamster. A zona pelúcida 
do oócito foi removida, expondo a 
membrana plasmática que contém nu-
merosas microvilosidades. A habilidade 
do espermatozoide de um indivíduo 
penetrar os oócitos de hamster é usada 
como um teste de fertilidade masculina; 
a penetração de mais de 10 a 25% dos 
oócitos é considerada normal. (Cortesia 
de David M. Phillips.)
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Biologia Molecular da Célula 1299
fusão: espermatozoides normais também não se fundem a oócitos tratados com uma enzima 
que remove proteínas fixadas à membrana plasmática por uma âncora glicosilfosfatidilinosi-
tol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) (discutido no Capítulo 10), indicando que uma ou mais 
proteínas ligadas ao GPI também são necessárias à fusão, embora a proteína ou as proteínas 
apropriadas já tenham sido identificadas.
A fusão do espermatozoide ativa o oócito por aumentar
o Ca2+ no citosol
A fusão com o espermatozoide ativa o oócito, fazendo os grânulos corticais liberarem seu 
conteúdo por exocitose, em um processo chamado de reação cortical. A meiose, que estava 
retida em metáfase II, é concluída, produzindo um segundo corpúsculo polar e um zigoto, o 
qual começa a se desenvolver.
Um aumento de Ca2+ no citosol do oócito fecundado dispara todos estes eventos. Se a 
concentração de Ca2+ no citosol de um oócito não-fecundado é elevada artificialmente – di-
retamente por uma injeção de Ca2+ ou indiretamente pelo uso de um ionóforo contendo Ca2+ 
(discutido no Capítulo 11) – os oócitos de todos os animais até agora testados, incluindo os 
mamíferos, são ativados.
Ao contrário, o impedimento do aumento no Ca2+ pela injeção de 
EGTA, um agente quelante de Ca2+, inibe a ativação do oócito em resposta à fecundação.
Quando o espermatozoide funde-se à membrana plasmática do oócito de uma maneira 
normal, isso causa um aumento local no Ca2+ citosólico, que se difunde como uma onda 
através da célula (ver Figura 15-40). A onda se propaga por feedback positivo: a elevação no 
Ca2+ citosólico causa abertura dos canais de Ca2+, permitindo que ainda mais Ca2+ entre no 
citosol. A onda inicial de liberação de Ca2+ normalmente é seguida, dentro de poucos minu-
tos, por oscilações de Ca2+ (discutido no Capítulo 15), que persistem por várias horas.
O espermatozoide que realizou a fusão dispara a onda e as oscilações de Ca2+ por introduzir 
um fator dentro do citosol do oócito. A injeção de um espermatozoide intacto, de uma cabeça de 
espermatozoide ou de um extrato de espermatozoide dentro de um oócito faz o mesmo. Todos 
esses tratamentos aumentam a concentração de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), o qual libera Ca
2+ 
do retículo endoplasmático e inicia a onda e as oscilações de Ca2+ (discutido no Capítulo 15). 
Um candidato forte para ser o fator crítico que o espermatozoide mamífero introduz no oócito 
é uma forma de fosfolipase C específica de espermatozoides (PLC�), que cliva diretamente o 
fosfoinositol 4,5-bifosfato (PI[4,5]P2) para produzir IP3 (e diacilglicerol) (ver Figura 15-39).
Figura 21-33 A reação de acrossomo 
que ocorre quando um espermato-
zoide de mamífero fecunda um oóci-
to. Em camundongos, a zona pelúcida 
tem cerca de 6 �m de espessura, e o 
espermatozoide a atravessa a uma velo-
cidade de cerca de 1 �m/min.
REAÇÃO DE ACROSSOMO
Vesícula acrossômica
Célula da
granulosa
LIGAÇÃO DO
ESPERMATO-
ZOIDE À ZONA
PELÚCIDA
Membrana
plasmática
do oócito
Zona
pelúcida
O CONTEÚDO DO
ESPERMATOZOIDE
ENTRA NO CITOPLASMA
DO OÓCITO
FUSÃO DAS MEMBRANAS
PLASMÁTICAS
PENETRAÇÃO
ATRAVÉS DA
ZONA PELÚCIDA
3
4
1
2 
5
Núcleo do oócito
Conteúdo
acrossomal
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1300 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
A reação cortical ajuda a garantir que apenas um espermatozoide 
fecunde o oócito
Embora muitos espermatozoides possam ligar-se a um oócito, normalmente apenas um 
funde-se à membrana plasmática do oócito e injeta seu citosol, núcleo e outras organelas 
no citoplasma do gameta feminino. Se mais de um espermatozoide fundir-se – uma situação 
chamada de poliespermia – são formados fusos mitóticos extra ou multipolares, resultando 
na segregação defeituosa dos cromossomos durante as primeiras divisões celulares mitóti-
cas; células aneuploides são produzidas, e o desenvolvimento geralmente para.
Dois mecanismos funcionam para assegurar que apenas um espermatozoide fecunde 
o oócito. Primeiro, uma alteração na membrana plasmática do oócito, causada pela fusão 
do primeiro espermatozoide, evita que outros espermatozoides se fundam. Em oócitos de 
ouriço-do-mar, a alteração é uma despolarização rápida da membrana do oócito; em oócitos 
mamíferos, o mecanismo não é conhecido. O segundo bloqueio à polispermia é proporcio-
nado pela reação cortical do oócito, a qual libera várias enzimas que alteram a estrutura da 
zona pelúcida, de modo que os espermatozoides não podem ligar-se ou penetrar nela. Entre 
as alterações que ocorrem na zona de mamíferos está a inativação de ZP3, de maneira que ela 
não possa mais se ligar a espermatozoides ou induzir uma reação de acrossomo; além disso, a 
ZP2 é clivada, o que ajuda de certa forma a tornar a zona impenetrável (Figura 21-34).
Figura 21-34 Esquema de como se 
acredita que a reação cortical em um 
oócito de camundongo evita que es-
permatozoides adicionais entrem no 
oócito. O conteúdo liberado dos grâ-
nulos corticais inativa a ZP3, de modo 
que ela não pode mais se ligar à mem-
brana plasmática do espermatozoide. 
Ele também cliva parcialmente a ZP2, 
endurecendo a zona pelúcida de manei-
ra que os espermatozoides não podem 
penetrá-la. Juntas, estas alterações pro-
movem um bloqueio à poliespermia.
Membrana plasmática do
espermatozoide ligado
Núcleo do esperma-
tozoide Carboidrato
ZP3
ZP2
ZP1
Zona pelúcida
Membrana plasmática do oócito
Grânulos corticais
contendo enzimas
hidrolíticas
REAÇÃO CORTICAL
(EXOCITOSE)
BLOQUEIO À POLISPERMIA
Conteúdo dos grânulos
corticais liberado
O segundo espermatozoide
não pode ligar-se
ZP2 clivada
ZP3 modificada
Zona pelúcida
alterada
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Biologia Molecular da Célula 1301
O espermatozoide fornece centríolos assim como seu 
genoma para o zigoto
Uma vez fecundado, o oócito é chamado de zigoto. No entanto, a fecundação não está com-
pleta até que os dois núcleos haploides (chamados de pró-núcleos) – um do oócito e o outro 
do espermatozoide – tenham se aproximado e combinado seus cromossomos em um único 
núcleo diploide. Em oócitos fecundados de mamíferos, os dois pró-núcleos não se fundem 
diretamente como ocorre em muitas outras espécies. Eles se aproximam um do outro, mas 
permanecem separados até depois que a membrana de cada pró-núcleo seja rompida em 
preparação à primeira divisão mitótica do zigoto (Figura 21-35).
Na maioria dos animais, incluindo os humanos, o espermatozoide contribui com mais 
do que seu genoma para o zigoto. Ele também fornece seus centríolos – estruturas que 
estão ausentes em oócitos humanos não-fecundados. Os centríolos do espermatozoide 
entram no oócito junto com o seu núcleo e a sua cauda, e um centrossomo se forma em 
torno deles. Nos humanos, o centrossomo se duplica e, então, os dois centrossomos resul-
tantes auxiliam na organização do primeiro fuso mitótico no zigoto (Figura 21-36, e ver 
também Figura 21-35). Isso explica por que a poliespermia, na qual vários espermatozoi-
des fornecem seus centríolos para o oócito, causa a formação de fusos mitóticos extra ou 
multipolares.
A fecundação in vitro e a injeção intracitoplasmática do 
espermatozoide estão revolucionando o tratamento da 
infertilidade humana
Cerca de 10% dos casais humanos têm a fertilidade diminuída, de forma que a mulher não se 
torna grávida após 12 a 18 meses mantendo relações sexuais sem utilizar métodos anticon-
cepcionais. Em aproximadamente metade destes casos, o homem é o problema, e na outra 
metade, é a mulher. Embora haja numerosas razões para a fertilidade diminuída tanto em 
homens quanto em mulheres, na grande maioria dos casos alguma forma de tecnologia de 
reprodução assistida pode resolver o problema.
O primeiro grande avanço no tratamento da infertilidade ocorreu em 1978, com o nas-
cimento de Louise Brown, a primeira criança produzida por fecundação in vitro (IVF, in 
vitro fertilization). Antes deste sucesso, houveram debates acalorados sobre a ética e a se-
gurança da IVF – excepcionalmente semelhantes aos debates éticos atuais sobre a produção 
e o uso de células-tronco embrionárias (ES) humanas. Agora, a IVF é um procedimento de 
rotina e tem mais de um milhão de crianças produzidas. Para iniciar o processo, geralmente 
a mulher é pré-tratada com hormônios para estimular a maturação simultânea de múltiplos 
Figura 21-35 A aproximação dos 
pró-núcleos do espermatozoide e do 
oócito após a fecundação em mamífe-
ros. Os pró-núcleos migram em direção 
ao centro do zigoto. Quando estão mui-
to próximos, seus envelopes nucleares 
formam interdigitações. O centrossomo 
se duplica, os envelopes nucleares se 
rompem e, finalmente, os cromossomos 
de ambos os gametas são integrados 
em um fuso mitótico único, que orga-
niza a primeira divisão (clivagem) do 
zigoto. (Adaptada de esquemas e de 
eletromicrografias fornecidas por
Daniel Szöllösi.)
DIVISÃO PARA
PRODUZIR
DUAS
CÉLULAS
DIPLOIDES
Pró-núcleo
haploide do oócito
Pró-núcleo haploide
do espermatozoide
CITOSOL
Axonema da cauda
do espermatozoide
Cromossomos
ENVELOPES NUCLEARES
INTERDIGITADOS;
CROMOSSOMOS JÁ
DUPLICADOS
REPLICAÇÃO DE
CENTROSSOMO, SEGUIDA
POR RUPTURA DO ENVELOPE
NUCLEAR
OS CROMOSSOMOS DO OÓCITO
E DO ESPERMATOZOIDE ALINHAM-SE
EM UM ÚNICO FUSO DA METÁFASE
Matriz do
centrossomo
Centríolos do
centrossomo
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oócitos. Logo antes de serem liberados pela ovulação, os oócitos são recolhidos do ovário 
(utilizando-se uma agulha longa introduzida através da vagina) e são fecundados em pla-
cas de cultivo com os espermatozoides do homem. Após poucos dias em cultivo, 2 ou 3 dos 
embriões precoces de melhor aparência morfológica são transferidos com um cateter para 
dentro do útero da mulher; os embriões restantes normalmente são mantidos congelados 
em nitrogênio líquido, para implantações posteriores, se necessário. A principal complica-
ção da IVF é a gestação múltipla, que ocorre em mais de 30% dos casos, se comparada com 
cerca de 2% em gestações naturais.
O procedimento de IVF descrito há pouco tem permitido a muitas mulheres, inférteis 
anteriormente, produzir crianças normais. Entretanto, a IVF não resolve o problema para 
homens inférteis que geralmente produzem espermatozoides anormais ou em quantidade 
muito pequena. O segundo avanço, que ocorreu em 1992, forneceu a solução para a maior 
parte destes homens. Nesta modificação da IVF, chamada de injeção intracitoplasmática 
do espermatozoide (ICSI, intracytoplasmic sperm injection), um oócito é fecundado pela 
injeção de um único espermatozoide dentro dele (Figura 21-37). Esta estratégia elimina a 
necessidade de um número grande de espermatozoides móveis e evita os muitos obstáculos 
que normalmente um espermatozoide tem de passar para fecundar um oócito, incluindo 
capacitação, migração até o oócito, reação de acrossomo, passagem através da zona pelúcida 
e fusão com a membrana plasmática do oócito. A ICSI tem uma taxa de sucesso de mais de 
50% e tem mais de 100.000 crianças produzidas.
Além de revolucionar o tratamento da infertilidade, a IVF abriu caminho para muitas 
possibilidades novas na manipulação do processo reprodutivo. Por exemplo, ela tem tor-
nado possível aos pais portadores de genes defeituosos prevenir a passagem do gene para 
seus filhos, por meio da triagem dos embriões IVF portadores do gene antes da implantação 
deles no útero.
(C)
(A) (B)
(C) (D)
100 �m
Figura 21-36 Fotomicrografias de 
imunofluorescência de pró-núcleos de 
espermatozoide e de oócito humanos 
aproximando-se após a fecundação in 
vitro. Os microtúbulos do fuso estão 
corados em verde com anticorpos anti-
tubulina, e o DNA está marcado em azul 
com uma coloração específica. (A) Um 
fuso meiótico em um oócito secundário 
maduro não-fecundado. (B) Um oócito 
fecundado, que está realizando a extru-
são de seu segundo corpúsculo polar, 
cerca de cinco horas após a fusão com 
um espermatozoide. A cabeça do es-
permatozoide (à esquerda) está cercada 
por uma série de microtúbulos. Os pró-
núcleos do oócito e do espermatozoide 
ainda estão muito distantes. (C) Os dois 
pró-núcleos estão se aproximando. 
(D) Cerca de 16 horas após a fusão dos 
gametas, o centrossomo que entrou 
no oócito com o espermatozoide está 
duplicado, e os centrossomos-filhos or-
ganizaram um fuso mitótico bipolar. Os 
cromossomos de ambos os pró-núcleos 
estão alinhados na placa metafásica do 
fuso. Como é indicado pelas setas em 
(C) e (D), a cauda do espermatozoide 
ainda está associada a um dos centros-
somos. (De C. Simerly et al., Nat. Med.1: 
47-53, 1995. Com permissão de Mac-
millan Publishers Ltd.)
50 µm
Figura 21-37 Injeção intracitoplasmá-
tica de espermatozoide (ICSI). Foto-
micrografia de luz de um oócito secun-
dário humano sendo sustentado por 
uma pipeta de sucção (à esquerda) e 
injetado com um único espermatozoide 
humano por intermédio de uma agulha 
de vidro. A zona pelúcida reveste o 
oócito e o corpúsculo polar. (Cortesia 
de Reproductive Biology Associates, 
Atlanta, Geórgia.)
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Biologia Molecular da Célula 1303
Como discutido antes, técnicas in vitro para manipulação de oócitos de mamíferos 
têm tornado possível produzir clones de muitos tipos de mamíferos, pela transferência do 
núcleo de uma célula somática do animal a ser clonado para dentro de um oócito não-fe-
cundado que tenha tido seu próprio núcleo removido ou destruído. Este não é um procedi-
mento fácil; a taxa de sucesso é baixa, e ainda é incerto se um humano poderia ser clonado 
de maneira semelhante. Além disso, há argumentos éticos sérios em relação a se alguém 
deveria, em algum momento, tentar clonar um humano. No entanto, há o entendimento 
geral de que não deveria ser tentado com a tecnologia existente, pois a probabilidade de 
produzir uma criança anormal é alta; na verdade, muitos países e estados americanos têm 
feito a tentativa ilegal.
Entretanto, tal clonagem reprodutiva não deveria ser confundida com clonagem tera-
pêutica, na qual o embrião precoce produzido in vitro a partir de tal zigoto reconstituído 
não é implantado em um útero para produzir um novo indivíduo, mas, em vez disso, é usado 
para fazer células ES que são geneticamente idênticas à doadora do núcleo somático (Figura 
21-38). Vários tipos de células especializadas produzidas a partir de tais células ES “perso-
nalizadas” poderiam, então, ser usados para tratar o doador, evitando o problema da rejei-
ção imunológica associada à utilização de células derivadas de células ES geneticamente 
diferentes. Evidentemente, as sociedades teriam que tomar algumas decisões difíceis sobre 
até onde elas estão dispostas a ir na exploração destas tecnologias novas para manipular o 
processo reprodutivo para o possível benefício dos indivíduos. Alternativamente, poderia 
ser possível, no futuro, produzir células semelhantes a ES personalizadas por caminhos que 
evitem estes dilemas éticos: por exemplo, em experimentos recentes, a engenharia genética 
foi usada para expressar em fibroblastos de camundongo em cultivo várias proteínas regu-
ladoras de genes normalmente expressas em células ES; quando quatro destes transgenes 
foram expressos simultaneamente, os fibroblastos comportaram-se de forma muito seme-
lhante a células ES.
A fecundação marca o início de um dos mais admiráveis fenômenos em toda a biologia 
– o processo de embriogênese, no qual o zigoto se desenvolve em um novo indivíduo. Este é 
o assunto do próximo capítulo.
Resumo
A fecundação em mamíferos inicia normalmente quando um espermatozoide, que tenha sofrido 
capacitação no trato reprodutor feminino, liga-se à zona pelúcida que envolve um oócito no ovidu-
to. Esta ligação induz o espermatozoide a sofrer uma reação de acrossomo, liberando o conteúdo 
da vesícula acrossômica, que se imagina ser capaz de ajudar o espermatozoide a abrir (por diges-
tão enzimática) seu caminho através da zona. A reação de acrossomo também é necessária para o 
espermatozoide ligar-se e fundir-se à membrana plasmática do oócito. A fusão do espermatozoide 
com o oócito induz uma onda e oscilações de Ca2+ no citosol do oócito, que ativam o gameta femini-
no. A ativação inclui a reação cortical do oócito, na qual os grânulos corticais liberam seu conteúdo, 
o qual altera a zona pelúcida de modo que outros espermatozoides não podem ligar-se ou penetrar 
nela. A sinalização de Ca2+ também dispara o desenvolvimento do zigoto, que começa depois que os 
dois pró-núcleos haploides se aproximam e alinham seus cromossomos em um fuso mitótico único, 
que intermedeia a primeira divisão mitótica do
zigoto. Muitos casais previamente inférteis agora 
podem se reproduzir graças à IVF e à ICSI.
Camundongos
adultos
Células
somáticas
Oócito
não-fecundado
Ativação
do oócito
Embrião
Injeção de núcleo
 somático dentro
 do oócito enucleado
DIVISÃO CELULAR
EM CULTIVO
CLONAGEM
REPRODUTIVA
CLONAGEM
TERAPÊUTICA
Mãe
receptora
Camundongo
clonado
Células ES
“personalizadas”
Remoção
do núcleo
do oócito
Figura 21-38 Diferença entre clona-
gem reprodutiva e a preparação de 
células tronco embrionárias “perso-
nalizadas”. Em ambos os casos, se 
produz um embrião reconstruído pela 
remoção (ou destruição) do núcleo 
de um oócito não-fecundado e pela 
substituição deste pelo núcleo de uma 
célula somática do animal a ser clonado. 
O oócito reconstruído é ativado por um 
choque elétrico para se desenvolver. Na 
clonagem reprodutiva, o embrião que se 
desenvolve em cultivo é transplantado 
para o útero de uma mãe receptora e 
dá origem a um animal clonado. Ao 
contrário, na preparação de células 
tronco embrionárias (ES) personalizadas 
– algumas vezes chamada de clonagem 
terapêutica – o embrião é usado para 
produzir células ES em cultivo e estas, 
então, podem ser utilizadas para produ-
zir vários tipos celulares especializados 
para o tratamento do indivíduo que for-
neceu o núcleo somático; como as célu-
las especializadas produzidas por estas 
células ES são geneticamente idênticas 
à doadora do núcleo somático, elas não 
serão rejeitadas pelo sistema imuno-
lógico.
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Desenvolvimento de 
Organismos Multicelulares 22
Um animal ou planta inicia a sua vida como uma célula única – um óvulo fertilizado. Du-
rante o desenvolvimento, esta célula divide-se repetidamente para produzir muitas células 
diferentes em um padrão final de complexidade e precisão espetaculares. Em última análise, 
o genoma determina o padrão, e o quebra-cabeça da biologia do desenvolvimento é enten-
der como ele o faz.
O genoma normalmente é idêntico em todas as células; as células diferem não porque 
contenham
informações genéticas diferentes, mas porque expressam conjuntos diferentes 
de genes. Esta expressão genética seletiva controla os quatro processos essenciais de cons-
trução do embrião: (1) proliferação celular, produção de muitas células a partir de uma, (2) 
especialização celular, criação de células com diferentes características em diferentes posi-
ções, (3) interações celulares, coordenação do comportamento de uma célula com o de suas 
vizinhas, e (4) movimentos celulares, rearranjo das células para formar tecidos e órgãos es-
truturados (Figura 22-1).
Em um embrião em desenvolvimento, todos os processos estão acontecendo ao mes-
mo tempo, em uma variedade caleidoscópica de maneiras diferentes, em partes distintas do 
organismo. Para entender as estratégias básicas do desenvolvimento, teremos que limitar o 
nosso foco. Em particular, precisamos entender o curso de eventos a partir do ponto de vista 
de uma célula individual e como o genoma atua nessa célula. Não há um oficial em coman-
do mantendo-se fora do combate para direcionar as tropas; cada uma das milhões de células 
no embrião precisa tomar as suas próprias decisões, de acordo com a sua própria cópia de 
instruções genéticas e suas circunstâncias particulares.
A complexidade dos animais e das plantas depende de uma característica extraordiná-
ria do sistema de controle genético. As células possuem uma memória: os genes que uma 
célula expressa e a maneira como ela se comporta dependem do seu passado e do seu am-
biente presente. As células do corpo – as células musculares, os neurônios, as células da pele, 
as células do intestino, e assim por diante – mantêm as suas características especializadas 
não porque elas recebem continuamente as mesmas instruções do seu meio, mas porque 
elas retêm um registro dos sinais que as suas ancestrais receberam em um desenvolvimento 
embrionário inicial. Os mecanismos moleculares de memória celular foram introduzidos no 
Capítulo 7. Neste capítulo abordaremos as suas consequências.
MECANISMOS UNIVERSAIS DE DESENVOLVIMENTO
ANIMAL
Existem em torno de 10 milhões de espécies de animais, e eles são fantasticamente variados. 
Ninguém espera que o verme, a mosca, a águia e a lula gigante tenham sido gerados pelos 
mesmos mecanismos de desenvolvimento, assim como não se espera que os mesmos méto-
dos tenham sido usados para fazer um sapato e um avião. Alguns princípios similares abstra-
tos devem estar envolvidos, talvez, mas com certeza não as mesmas moléculas específicas.
Uma das revelações mais impressionantes dos últimos 10 ou 20 anos foi que as nossas 
suspeitas iniciais estavam erradas. De fato, muito da maquinaria básica de desenvolvimento 
é essencialmente a mesma, não somente em todos os vertebrados, mas também em todos 
os maiores filos de invertebrados. As moléculas reconhecidamente semelhantes e evoluti-
vamente relacionadas definem nossos tipos celulares especializados, marcam as diferen-
ças entre as regiões do corpo e auxiliam a criar o padrão corporal. As proteínas homólogas 
são, com frequência, funcionalmente intercambiáveis entre espécies muito diferentes. Uma 
proteína de camundongos produzida de maneira artificial em uma mosca pode, frequente-
mente, realizar a mesma função da própria versão da proteína da mosca, e vice-versa, con-
Neste capítulo
MECANISMOS 1305
UNIVERSAIS DE 
DESENVOLVIMENTO ANIMAL
CAENORHABDITIS 1321
ELEGANS: O 
DESENVOLVIMENTO 
A PARTIR DA PERSPECTIVA 
DE UMA CÉLULA INDIVIDUAL
DROSOPHILA E A 1328
GENÉTICA MOLECULAR 
DA FORMAÇÃO DE 
PADRÕES: A GÊNESE DO 
PLANO CORPORAL
GENES SELETORES 1341
HOMEÓTICOS E A 
FORMAÇÃO DE PADRÕES DO 
EIXO ÂNTEROPOSTERIOR
ORGANOGÊNESE E 1347
A FORMAÇÃO DOS 
PADRÕES DOS ÓRGÃOS 
ACESSÓRIOS
MOVIMENTOS 1363
CELULARES E A 
DETERMINAÇÃO DA 
FORMA DO CORPO DOS 
VERTEBRADOS
O CAMUNDONGO 1378
DESENVOLVIMENTO 1383
NEURAL
DESENVOLVIMENTO 1398
VEGETAL
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trolando de forma eficaz o desenvolvimento de um olho, por exemplo, ou a arquitetura do 
cérebro (Figura 22-2). Graças a esta unidade fundamental do mecanismo, como veremos, 
os biólogos do desenvolvimento estão agora caminhando em direção a um entendimento 
coerente do desenvolvimento animal.
As plantas pertencem a um reino separado: elas desenvolveram seus organismos mul-
ticelulares independentemente dos animais. Também pode ser dada uma explicação unifi-
cada para o seu desenvolvimento, porém diferente da dos animais. Os animais serão o nosso 
principal interesse neste capítulo, mas retornaremos para as plantas, de maneira breve, no 
final.
Começaremos pela revisão de alguns princípios gerais básicos do desenvolvimento ani-
mal e pela introdução das sete espécies animais que os biólogos do desenvolvimento adota-
ram como os seus organismos-modelo principais.
Figura 22-1 Os quatro processos 
essenciais pelos quais um organismo 
multicelular é feito: proliferação celu-
lar, especialização celular, interação 
celular e movimento celular.
PROLIFERAÇÃO CELULAR ESPECIALIZAÇÃO CELULAR INTERAÇÃO CELULAR MOVIMENTO CELULAR
Figura 22-2 Proteínas homólogas fun-
cionando de maneira intercambiável 
no desenvolvimento de camundongos 
e de moscas. (A) Uma proteína de 
mosca utilizada em um camundongo. 
A sequência de Drosophila de DNA 
codificante para a proteína Engrailed 
(uma proteína de regulação gênica) 
pode ser substituída pela sequência 
codificante correspondente da proteína 
Engrailed-1 de camundongo. A perda 
de Engrailed-1 nos camundongos causa 
um defeito em seus cérebros (o cere-
belo não se desenvolve); a proteína de 
Drosophila atua como um substituto 
eficiente, recuperando o camundongo 
transgênico da sua deformidade. (B) 
Uma proteína de molusco utilizada em 
uma mosca. A proteína Eyeless controla 
o desenvolvimento ocular de Drosophi-
la e, quando sua expressão é alterada, 
pode induzir o desenvolvimento de um 
olho em um local anormal, como uma 
perna. A proteína homóloga, Pax6, de 
camundongo, de lula e praticamente de 
qualquer animal dotado de olhos, quan-
do apresenta uma expressão alterada 
de forma semelhante em uma mosca 
transgênica, produz o mesmo efeito. As 
micrografias eletrônicas de varredura 
mostram uma região de tecido ocular 
na perna de uma mosca, resultante 
da expressão alterada do gene Eyeless 
de Drosophila (acima) e do Pax6 de 
lula (abaixo). O painel à direita mostra, 
em uma amplificação menor, todo o 
olho de uma Drosophila normal, para 
comparação. (A, de M. C. Hanks et al., 
Development 125:4521-4530, 1998. Com 
permissão da The Company of Biolo-
gists; B, de S. I. Tomarev et al., Proc. Natl. 
Acad. Sci. U. S. A. 94:2421-2426, 1997. 
Com permissão da National Academy of 
Sciences e cortesia de Kevin Moses.)
Cerebelo
Camundongo normal(A)
(B)
Camundongo sem Engrailed-1 Camundongo recuperado pela
Engrailed de Drosophila
50 �m
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Biologia Molecular da Célula 1307
Os animais compartilham algumas características 
anatômicas básicas
As semelhanças entre as espécies animais em relação aos genes que controlam o desen-
volvimento refletem a evolução dos animais a partir de um ancestral comum no qual esses 
genes já estavam presentes. Embora não saibamos como ele se parecia, o ancestral comum 
dos vermes, dos moluscos, dos insetos, dos vertebrados e de outros animais complexos ti-
nha, necessariamente, muitos tipos celulares diferenciados que seriam reconhecidos por 
nós: células epidérmicas, por exemplo, formando uma camada externa protetora; células do 
intestino para absorver nutrientes da comida ingerida; células musculares para mover-se; 
neurônios e células sensoriais para controlar os movimentos. O corpo deve ter sido organi-
zado
com uma camada de pele cobrindo o exterior, uma boca para a alimentação e um tubo 
intestinal para reter e processar a comida – com músculos, nervos e outros tecidos arranja-
dos no espaço entre a camada externa de pele e o tubo intestinal interno.
Essas características são comuns a quase todos os animais, e elas correspondem a um 
esquema anatômico básico de desenvolvimento. A célula-ovo – um depósito gigante de ma-
teriais – se divide, ou se cliva, para formar muitas células menores. Estas se aderem para 
criar uma camada epitelial voltada para o meio externo. Uma grande parte dessa camada 
permanece externa, constituindo a ectoderme – o precursor da epiderme e do sistema ner-
voso. Uma parte da camada dobra-se em direção ao interior para formar a endoderme – o 
precursor do intestino e de seus órgãos acessórios, como os pulmões e o fígado. Outro grupo 
de células move-se para o espaço entre a ectoderme e a endoderme e forma a mesoderme 
– o precursor dos músculos, dos tecidos conectivos e de vários outros componentes. Essa 
transformação de uma simples bola, ou esfera oca de células, em uma estrutura com tubo 
digestivo é chamada de gastrulação (da palavra grega para “barriga”) e, de uma forma ou 
outra, é uma característica quase universal do desenvolvimento animal. A Figura 22-3 ilus-
tra o processo como é visto no ouriço-do-mar.
A evolução tem se diversificado, com base nos fundamentos moleculares e anatômicos 
que descrevemos neste capítulo, para produzir a maravilhosa variedade de espécies dos dias 
de hoje. Contudo, a conservação geral dos genes e dos mecanismos significa que, ao estudar 
o desenvolvimento de um animal, muito frequentemente são encontrados indícios gerais do 
Figura 22-3 Gastrulação no ouriço-do-mar. Um ovo fertilizado divide-se para produzir uma blástula 
– uma esfera oca de células epiteliais circundando uma cavidade. Então, no processo de gastrulação, al-
gumas células dobram-se para o interior para formar o intestino e outros tecidos internos. (A) Micrografia 
eletrônica de varredura mostrando o início da migração do epitélio. (B) Representação mostrando como 
um grupo de células se separa do epitélio para constituir a mesoderme. (C) Estas células migram para a 
face interna da parede da blástula. (D) Enquanto isso, o epitélio continua a dobrar-se para a região interna 
para formar a endoderme. (E e F) A endoderme invaginada estende-se em um longo tubo digestivo. (G) 
O final do tubo digestivo faz contato com a parede da blástula no local da futura abertura da boca. Aqui 
a ectoderme e a endoderme irão fusionar-se, e será formada uma abertura. (H) O plano corporal básico 
animal, com uma camada de ectoderme na parte exterior, um tubo de endoderme na parte de dentro e 
a mesoderme encaixada entre eles. (A, de R. D. Burke et al., Dev. Biol. 146:542-557, 1991. Com permissão 
da Academic Press; B-G, conforme L. Wolpert e T. Gustafson, Endeavour 26:85-90, 1967. Com permissão de 
Elsevier.)
(A)
(B) (D)(C)
(F) (G)(E)
(H)
100 �m
Endoderme começando
a se invaginar
Face
ventral
Migração de
células da
mesoderme
Futura
boca
Tubo
digestivo
Futuro
esqueleto
Futuro ânus
Ectoderme Endoderme
Boca
Ânus
Mesoderme
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desenvolvimento de vários outros tipos de animais. Como resultado, os biólogos do desen-
volvimento da atualidade, assim como os biólogos celulares, podem se dar ao luxo de estu-
dar questões fundamentais na espécie que ofereça o caminho mais fácil para uma resposta.
Os animais multicelulares são ricos em proteínas que fazem a 
mediação das interações celulares e da regulação gênica
O sequenciamento de genomas revela a extensão das semelhanças moleculares entre as es-
pécies. O verme nematoide Caenorhabditis elegans, a mosca Drosophila melanogaster e o 
vertebrado Homo sapiens são os primeiros três animais para os quais foi obtida a sequência 
completa do genoma. Na árvore familiar da evolução animal, eles estão muito distantes uns 
dos outros: a linhagem que leva aos vertebrados divergiu daquela que leva aos nematoides, 
aos insetos e aos moluscos mais de 600 milhões de anos atrás. Apesar disso, quando os 20 
mil genes do C. elegans, os 14 mil genes da Drosophila e os 25 mil genes dos humanos são 
sistematicamente comparados uns com os outros, é observado que em torno de 50% dos 
genes de cada uma das espécies possuem homólogos claramente reconhecíveis em uma 
ou nas outras duas espécies. Em outras palavras, as versões reconhecíveis de pelo menos 
50% de todos os genes humanos já estavam presentes no ancestral comum dos vermes, das 
moscas e dos humanos.
Obviamente, nem tudo é conservado: existem alguns genes com funções-chave no de-
senvolvimento de vertebrados que não possuem homólogos no genoma de C. elegans ou 
de Drosophila, e vice-versa. Entretanto, o fato de existir uma grande proporção dos 50% dos 
genes que não possui homólogos identificáveis em outros filos não significa, simplesmente, 
que as suas funções são de menor importância. Embora esses genes não-conservados sejam 
transcritos e bem-representados em bibliotecas de DNA complementar (cDNA), os estudos 
de variabilidade de sequências de DNA e de aminoácidos dentro e entre as populações natu-
rais indicam que esses genes podem, excepcionalmente, sofrer mutações sem comprometer 
seriamente a adaptabilidade; quando são inativados artificialmente, as consequências não 
são tão severas quanto seriam no caso dos genes que possuem homólogos em espécies que 
apresentam relações distantes. Uma vez que estes genes são livres para evoluir rapidamente, 
algumas dezenas de milhões de anos podem ser suficientes para destruir qualquer seme-
lhança familiar, ou para permitir a sua perda do genoma.
Os genomas de diferentes classes de animais diferem também porque, como discutido 
no Capítulo 1, existem variações substanciais na extensão das duplicações gênicas: a quanti-
dade de duplicações gênicas na evolução dos vertebrados tem sido particularmente grande; 
como resultado, um mamífero ou um peixe frequentemente possuem vários homólogos que 
correspondem a um único gene em um verme ou em uma mosca.
Apesar de tais diferenças, em uma primeira análise, podemos dizer que todos esses animais 
possuem um conjunto semelhante de proteínas a sua disposição para as suas funções-chave. 
Em outras palavras, eles constroem seus corpos usando, de maneira geral, o mesmo conjunto 
de partes moleculares.
Quais genes, então, são necessários para produzir um animal multicelular, além daque-
les necessários para produzir uma única célula? A comparação dos genomas de animais com 
o de leveduras que se reproduzem por brotamento – um eucarioto unicelular – sugere que 
duas classes de proteínas são especialmente importantes para a organização multicelular. 
A primeira classe é a das moléculas transmembrana usadas para a adesão e a sinalização 
celular. Em torno de 2.000 genes de C. elegans codificam receptores de superfície celular, pro-
teínas de adesão celular e canais iônicos que estão ausentes na levedura, ou presentes em 
número muito menor. A segunda classe é a das proteínas de regulação gênica: estas proteínas 
de ligação ao DNA são muito mais numerosas no genoma de C. elegans do que no de leve-
dura. Por exemplo, a família básica hélice-alça-hélice possui 41 membros em C. elegans, 84 
na Drosophila, 131 nos humanos e somente 7 nas leveduras, e outras famílias de regulado-
res da expressão gênica também são dramaticamente superexpressas nos animais, quando 
comparadas a leveduras. Não é surpresa, portanto, que essas duas classes de proteínas sejam 
centrais para a biologia do desenvolvimento: como veremos, o desenvolvimento de animais 
multicelulares é dominado por interações célula-célula e pela expressão gênica diferencial.
Como discutido
no Capítulo 7, microRNAs (miRNAs) também têm um papel significa-
tivo no controle da expressão gênica durante o desenvolvimento, mas parecem ser de im-
portância secundária quando comparados às proteínas. Dessa forma, um embrião mutante 
de peixe-zebra que não expresse a proteína Dicer, que é necessária à produção de miRNAs 
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Biologia Molecular da Célula 1309
funcionais, ainda iniciará o seu desenvolvimento quase normalmente, originando tipos ce-
lulares especializados e uma organização do plano corporal mais ou menos correta, antes 
que as anomalias se tornem severas.
O DNA regulador define o programa de desenvolvimento
Um verme, uma mosca, um molusco e um mamífero compartilham muitos dos mesmos ti-
pos celulares essenciais, e todos são dotados de uma boca, um intestino, um sistema nervoso 
e uma pele; contudo, além de umas poucas características básicas, eles parecem radicalmen-
te diferentes em sua estrutura corporal. Se o genoma determina a estrutura do corpo e todos 
esses animais possuem esta coleção similar de genes, como podem ser tão diferentes?
As proteínas codificadas no genoma podem ser vistas como os componentes de um 
conjunto de ferramentas de construção. Muitas coisas podem ser construídas com este con-
junto, assim como um conjunto de ferramentas de construção de crianças pode ser usado 
para fazer caminhões, casas, pontes, guindastes, e assim por diante, pela associação dos 
componentes em diferentes combinações. Alguns elementos, necessariamente, vão juntos 
– porcas com parafusos, rodas com pneus e eixos – mas a organização em grande escala do 
objeto final não é definida por essas estruturas. Ao contrário, ela é definida pelas instruções 
que acompanham os componentes e descrevem como eles devem ser montados.
Em grande parte, as instruções necessárias para produzir um animal multicelular es-
tão contidas no DNA regulador não-codificante associado a cada gene. Como discutido no 
Capítulo 4, cada gene em um organismo multicelular está associado a milhares ou deze-
nas de milhares de nucleotídeos de DNA não-codificante. Este DNA pode conter, dispersas 
nele, dúzias de elementos reguladores separados ou estimuladores – pequenos segmentos 
de DNA que servem como sítios de ligação para complexos específicos de proteínas de re-
gulação gênica. Em termos gerais, como explicado no Capítulo 7, a presença de um dado 
módulo regulador desse tipo leva à expressão do gene sempre que o complexo de proteínas 
que reconhecem aquele segmento de DNA esteja apropriadamente montado na célula (em 
alguns casos, uma inibição ou um efeito mais complicado na expressão gênica é produzido 
em seu lugar). Se pudéssemos decifrar o conjunto completo de módulos reguladores asso-
ciados a um gene, entenderíamos todas as condições moleculares diferentes sob as quais os 
produtos daquele gene devem ser produzidos. Este DNA regulador pode, assim, ser consi-
derado como o definidor do programa sequencial de desenvolvimento: as regras passam de 
um estado para o próximo, enquanto as células proliferam e leem suas posições no embrião 
pela relação com as suas adjacências, ativando novos conjuntos de genes de acordo com as 
atividades das proteínas que elas correntemente contêm (Figura 22-4). Variações nas pró-
prias proteínas, obviamente, também contribuem para as diferenças entre as espécies. No 
entanto, mesmo que o conjunto de proteínas codificado pelo genoma se mantenha com-
pletamente inalterado, a variação no DNA regulador seria suficiente para originar tecidos e 
estruturas corporais radicalmente distintos.
Quando comparamos espécies animais com planos corporais semelhantes – diferentes 
vertebrados, como um peixe, um pássaro e um mamífero, por exemplo – observamos que os 
genes correspondentes normalmente possuem conjuntos semelhantes de módulos regula-
dores: as sequências de DNA de muitos módulos individuais têm sido bem conservadas e 
são reconhecidas como homólogas nos diferentes animais. O mesmo é verdade se compa-
ramos diferentes espécies de vermes nematoides ou diferentes espécies de insetos. Contu-
do, quando comparamos regiões reguladoras de vertebrados com aquelas de vermes ou de 
Figura 22-4 Como o DNA regulador 
define a sucessão de padrões de 
expressão gênica no desenvolvimen-
to. Os genomas dos organismos A e B 
codificam o mesmo conjunto de proteí-
nas, porém possuem DNAs reguladores 
diferentes. As duas células na figura co-
meçam no mesmo estado, expressando 
as mesmas proteínas no estágio 1, mas 
passam para estados bem diferentes no 
estágio 2, devido ao arranjo distinto de 
módulos reguladores.
Estágio embrionário 2
Estágio embrionário 1
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Módulos reguladores
TEMPO
Estágio embrionário 2
Estágio embrionário 1
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Gene 1 Gene 2 Gene 3
TEMPO
Proteína
reguladora
do gene
CÉLULA NO ORGANISMO A CÉLULA NO ORGANISMO B RELACIONADO
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moscas, é difícil ver qualquer tipo de semelhança. As sequências codificantes de proteínas 
são indubitavelmente semelhantes, mas as sequências correspondentes de DNA regulador 
mostram-se muito diferentes. Este é o resultado esperado se diferentes planos de corpo são 
produzidos principalmente pela alteração do programa incorporado no DNA regulador, em-
bora retendo a maior parte do mesmo conjunto de proteínas.
A manipulação do embrião revela as interações entre as suas 
células
Confrontado com um animal adulto, em toda a sua complexidade, como alguém começa a 
analisar o processo que o trouxe à vida? A primeira etapa essencial é descrever as alterações 
anatômicas – os padrões de divisão celular, de crescimento e de movimento que convertem o 
ovo em um organismo maduro. Este é o trabalho da embriologia descritiva, sendo mais difícil 
do que se poderia pensar. Para explicar o desenvolvimento em termos de comportamento ce-
lular, precisamos ser capazes de rastrear as células individuais acompanhando suas divisões 
celulares, transformações e migrações no embrião. As bases da embriologia descritiva foram 
apresentadas no século XIX, mas a tarefa mais refinada de rastreamento das linhagens celula-
res continua a por à prova a ingenuidade dos biólogos do desenvolvimento (Figura 22-5).
Dada uma descrição, como se pode ir além e descobrir os mecanismos causais? Tra-
dicionalmente, os embriologistas experimentais têm tentado entender o desenvolvimento 
em termos das maneiras pelas quais as células e os tecidos interagem para gerar a estrutura 
multicelular. Os geneticistas do desenvolvimento, enquanto isso, têm tentado analisar o de-
senvolvimento em termos das ações dos genes. Essas duas estratégias são complementares 
e convergiram para produzir o nosso conhecimento atual.
Na embriologia experimental, as células e os tecidos de animais em desenvolvimento 
são removidos, rearranjados, transplantados ou crescidos em isolamento, de modo a desco-
brir como eles influenciam um ao outro. Os resultados são, com frequência, surpreendentes: 
um embrião inicial cortado pela metade, por exemplo, pode produzir dois animais comple-
tos e perfeitamente formados, ou um pequeno pedaço de um tecido transplantado para um 
novo local pode reorganizar toda a estrutura do corpo em desenvolvimento (Figura 22-6). 
Observações desse tipo podem ser aprofundadas e aperfeiçoadas para decifrar as interações 
Figura 22-5 Rastreamento de linha-
gens celulares em embrião jovem de 
galinha. As figuras na fileira de cima 
são de baixa amplificação e mostram 
os embriões inteiros; as figuras abaixo 
são mais detalhadas, mostrando a 
distribuição das células marcadas. O 
experimento de rastreamento releva os 
rearranjos celulares complexos e dramá-
ticos.
(A, D) Dois pequenos pontos de 
marcadores fluorescentes, um vermelho 
e outro verde, foram utilizados para 
marcar pequenos grupos de células em 
um embrião em 20 horas de incubação. 
Apesar de o embrião ainda parecer uma 
lâmina de tecido quase sem caracte-
rísticas distintas, já existe algum grau 
de especialização. Os pontos foram 
colocados em cada um dos lados de 
uma estrutura chamada de nó primitivo, 
ou linha primitiva. (B, E) Seis horas mais 
tarde, algumas das células marcadas 
permanecem no nó primitivo (que se 
moveu para trás), causando um ponto 
de fluorescência no local, enquanto 
outras começaram a se mover para a 
frente, em relação ao nó primitivo. (C, F) 
Após mais oito horas, o plano corporal 
é claramente visível, com a cabeça na 
extremidade anterior (no topo), um eixo 
central e fileiras de segmentos corporais 
embrionários, denominados somitos, 
nos dois lados do corpo. O nó primitivo 
regrediu ainda mais em direção à cauda; 
algumas das células marcadas original-
mente permanecem no nó primitivo, 
formando um ponto brilhante de fluo-
rescência, enquanto outras migraram 
para posições mais anteriores e se tor-
naram parte dos somitos. (Cortesia de 
Raquel Mendes e Leonor Saúde.)
1 mm
(C)(B)(A)
(F)(E)(D)
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básicas célula-célula e as regras do comportamento celular. Os experimentos são mais fáceis 
de serem realizados em grandes embriões que sejam prontamente acessíveis para micro-
cirurgias. Assim, as espécies mais usadas têm sido as aves – especialmente a galinha – e os 
anfíbios – particularmente a rã africana Xenopus laevis.
Os estudos de animais mutantes identificam os genes que 
controlam os processos do desenvolvimento
A genética do desenvolvimento inicia-se com o isolamento de animais mutantes cujo de-
senvolvimento é anormal. Isso geralmente envolve uma sondagem genética, como descrito 
no Capítulo 8. Os animais parentais são tratados com um mutagênico químico ou com uma 
radiação ionizante para induzir mutações nas suas células germinativas, e grandes números 
da sua progênie são examinados. Os raros mutantes que mostram alguma anormalidade in-
teressante no desenvolvimento – desenvolvimento alterado do olho, por exemplo – são se-
lecionados para um estudo mais aprofundado. Dessa maneira, é possível descobrir os genes 
que são especificamente necessários ao desenvolvimento normal de qualquer característica 
escolhida. Pela clonagem e pelo sequenciamento de um gene encontrado dessa maneira, 
é possível identificar o seu produto proteico, investigar como ele funciona e começar uma 
análise do DNA regulador que controla a sua expressão.
A estratégia genética é mais fácil em pequenos animais com tempos de geração cur-
tos que podem crescer em laboratório. O primeiro animal a ser estudado desse modo foi a 
mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, a qual será estudada extensivamente a seguir. 
Contudo, a mesma estratégia tem sido bem sucedida no verme nematoide, Caenorhabditis 
elegans, no peixe-zebra, Danio rerio, e no camundongo, Mus musculus. Embora os humanos 
não sejam intencionalmente mutagenizados, eles são sondados para anormalidades em nú-
meros enormes pelo sistema médico de saúde. Muitas mutações em humanos causam anor-
malidades compatíveis com a vida, e as análises dos indivíduos afetados e das suas células 
fornecem indícios importantes sobre os processos do desenvolvimento.
Uma célula toma as decisões sobre o seu desenvolvimento muito 
antes de mostrar uma mudança visível
Por um simples olhar atento, ou com o auxílio de marcadores fluorescentes e outras técnicas 
de marcação celular, pode-se descobrir qual será o destino de determinada célula em um 
embrião, caso seja permitido a ele desenvolver-se normalmente. A célula pode ter como des-
tino morrer, por exemplo, ou tornar-se um neurônio, ser parte de um órgão, como o pé, ou 
dar origem a uma progênie de células distribuídas por todo o corpo. Conhecer o destino ce-
lular, nesse sentido, entretanto, é saber quase nada a respeito da característica intrínseca da 
célula. Em um extremo, a célula que é destinada a tornar-se, digamos, um neurônio pode já 
estar especializada de uma maneira que garanta que ela se tornará um neurônio, não impor-
Um embrião de 2 células
dividido quase ao meio
por um grampo de cabelo
Transplante de um 
pequeno grupo de células
em um embrião hospedeiro
(A) (B) Figura 22-6 Alguns resultados surpre-
endentes obtidos pela embriologia 
experimental. Em (A), um embrião 
anfíbio inicial é dividido praticamente 
em duas partes com um grampo de 
cabelo. Em (B), um embrião de anfíbio 
em um estágio um pouco mais tardio 
recebe um enxerto de um pequeno 
conjunto de células de outro embrião 
naquele estágio. As duas operações, 
bem-diferentes, induzem um único 
embrião a desenvolver-se em um par de 
gêmeos ligados (siameses). É também 
possível no experimento (A) dividir 
o embrião inicial em duas metades 
completamente separadas; dois girinos 
bem-formados inteiramente separados 
são então produzidos. (A, segundo H. 
Spemann, Embryonic Development and 
Induction. New Haven: Yale University 
Press, 1938; B, Segundo J. Holtfreter e V. 
Hamburger, in Analysis of Development 
[B.H. Willier, P. A. Weiss e V. Hamburger, 
eds.], p. 230-296. Philadelphia: Saun-
ders, 1955.)
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tando o quanto o seu ambiente seja alterado; tal célula é considerada como determinada 
para o seu destino. No extremo oposto, a célula pode ser bioquimicamente idêntica a outras 
células fadadas a outros destinos, sendo a sua posição acidental a única diferença entre elas, 
o que expõe as células a influências futuras distintas.
O estado de determinação de uma célula pode ser testado transplantando-a para am-
bientes alterados (Figura 22-7). Uma das conclusões-chave da embriologia experimental 
tem sido que, graças à memória celular, uma célula pode tornar-se determinada muito antes 
de mostrar algum sinal externo óbvio de diferenciação.
Entre os extremos de total determinação e completa indeterminação celular, há um 
amplo espectro de possibilidades. Uma célula pode, por exemplo, já estar levemente espe-
cializada para o seu destino normal, com uma forte tendência para desenvolver-se naquela 
direção, mas ainda capaz de alterar-se e ter um destino diferente, se colocada em um am-
biente suficientemente coercivo. (Alguns biólogos do desenvolvimento descreveriam esta 
célula como especificada ou comprometida, mas ainda não determinada.) Ou a célula pode 
estar determinada, digamos, como uma célula cerebral, mas ainda não determinada quanto 
a ser um componente neuronal ou glial do cérebro. E, frequentemente, parece que células 
adjacentes do mesmo tipo interagem e dependem de suporte mútuo para manter suas ca-
racterísticas especializadas, de maneira que elas irão comportar-se como determinadas se 
mantidas juntas em um agrupamento, mas não determinadas se colocadas sozinhas e isola-
das de suas companhias usuais.
As células relembram valores posicionais que refletem a sua 
localização no corpo
Em muitos sistemas, muito antes de as células comprometerem-se com a diferenciação em 
um tipo celular específico, tornam-se regionalmente determinadas: ou seja, ativam e man-
têm a expressão de genes que podem ser considerados como marcadores de posição ou de 
região do corpo. Esta característica posição-específica de uma célula é chamada de valor 
posicional e mostra seus efeitos na maneira como a célula se comporta em etapas subse-
quentes da formação dos padrões.
O desenvolvimento da perna e da asa de galinha fornece um exemplo impressionante. 
Ambas, a perna e a asa do adulto, consistem em músculos, ossos,
pele e assim por diante – 
quase exatamente a mesma gama de tecidos diferenciados. A diferença entre os dois mem-
bros não reside nos tipos de tecidos, mas na maneira como estes tecidos estão arranjados no 
espaço. Como, então, essa diferença ocorre?
No embrião da galinha, a perna e a asa originam-se quase ao mesmo tempo, na forma 
de pequenos brotos no formato de língua que se projetam do flanco. As células nos dois 
pares de brotos dos membros parecem semelhantes e uniformemente indiferenciadas em 
um primeiro momento. Contudo, um simples experimento mostra que essa aparente seme-
lhança é enganosa. Um pequeno bloco de tecido indiferenciado na base do broto da perna, 
da região que normalmente daria origem à coxa, pode ser cortado e enxertado na ponta do 
broto da asa. Surpreendentemente, o enxerto não dá origem à parte apropriada de ponta 
de asa, nem a um pedaço de tecido de coxa no local errado, mas a um dedo do pé (Figura 
22-8). Esse experimento mostra que as células do broto da perna já estão previamente deter-
Figura 22-7 O teste-padrão para a de-
terminação celular.
Doador
Transplante
Hospedeiro
Doador
Transplante
Hospedeiro
Após iniciar a
diferenciação
Antes de iniciar
a diferenciação
DESTINO NORMAL NÃO-DETERMINADO DETERMINADO
Broto da
perna
Broto
da asa
Asa
resultante
Porção de tecido 
da mesoderme 
que formaria
estruturas da coxa
Tecido presumivelmente
da coxa, enxertado na
ponta do broto da asa
Parte superior da
asa e antebraço
Dedos do pé com
garras terminais
Figura 22-8 Provável tecido de coxa 
enxertado na ponta de um broto de 
asa de galinha, formando dedos do 
pé. (Segundo J.W. Saunders et al., Dev. 
Biol. 1:281-301, 1959. Com permissão da 
Academic Press.)
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Biologia Molecular da Célula 1313
minadas como perna, mas ainda não irrevogavelmente comprometidas para vir a ser uma 
parte particular da perna: elas ainda podem responder a sinais no broto da asa, de maneira 
que formam estruturas apropriadas para a ponta do membro, em vez da base. O sistema de 
sinalização que controla as diferenças entre as partes do membro é, aparentemente, o mes-
mo para a perna ou para a asa. A diferença entre os dois membros resulta da diferença nos 
estados internos das suas células no início do desenvolvimento dos membros.
A diferença do valor posicional entre as células dos membros anteriores e as células dos 
membros posteriores dos vertebrados parece ser um reflexo da expressão diferencial de um 
conjunto de genes, que codificam proteínas de regulação gênica que são responsáveis por 
fazer com que as células nos dois brotos de membros se comportem de maneiras distintas 
(Figura 22-9). Mais tarde, neste capítulo, explicaremos como o próximo nível, mais detalha-
do, de formação de padrões é determinado em um broto individual de um membro.
Sinais indutivos podem criar diferenças ordenadas entre células 
inicialmente idênticas
Em cada estágio do seu desenvolvimento, a célula de um embrião é exposta a um conjunto 
limitado de opções de acordo com o seu estado: a célula percorre uma via de desenvolvi-
mento que se ramifica repetidamente. A cada ramificação nesta via, ela deve fazer uma es-
colha, e esta sequência de escolhas determina seu destino final. Dessa forma, um complexo 
grupo de tipos celulares distintos é produzido.
Para compreender o desenvolvimento, precisamos saber como cada escolha entre as 
possíveis opções é controlada, e como estas opções dependem das escolhas feitas previa-
mente. Para reduzir esta questão a sua forma mais simples: como duas células com o mesmo 
genoma, mas separadas no espaço, tornam-se diferentes?
A maneira mais eficaz de tornar células diferentes é expô-las a diferentes condições am-
bientais, e os sinalizadores ambientais mais importantes que atuam sobre as células de um 
embrião são aqueles advindos das células adjacentes. Dessa forma, no modo de formação 
de padrões provavelmente mais comum, um grupo de células inicialmente apresenta o mes-
mo potencial de desenvolvimento, e um sinal originado fora deste grupo de células faz com 
que um ou mais membros deste grupo tome uma via de desenvolvimento distinta, causando 
uma alteração nas suas características. Este processo é chamado de interação indutiva. Ge-
ralmente, o sinal é limitado no tempo e no espaço, de forma que apenas um subconjunto de 
células competentes – aquelas mais próximas da fonte do sinal adquira o caráter induzido 
(Figura 22-10).
Alguns sinais indutores são de curto alcance – em especial aqueles transmitidos por 
contatos célula-célula; outros são de longo alcance, mediados por moléculas que podem se 
difundir pelo meio extracelular. O grupo de células inicialmente semelhantes competentes 
para responder ao sinal é às vezes chamado de grupo de equivalência ou campo morfogené-
tico. Ele pode consistir em apenas duas, ou em milhares de células, e qualquer fração deste 
total pode ser induzida, dependendo da intensidade e da distribuição do sinal.
Células-irmãs podem nascer diferentes por uma divisão celular 
assimétrica
A diversificação celular nem sempre precisa depender de sinais extracelulares: em alguns 
casos, células-irmãs nascem diferentes como resultado de uma divisão celular assimétrica, 
em que conjuntos significativos de moléculas são divididos de maneira desigual entre as 
Figura 22-9 Embriões de galinha aos 
seis dias de incubação, mostrando os 
brotos dos membros marcados por 
hibridização in situ com sondas para 
detecção da expressão dos genes 
Tbx4, Tbx5 e Pitx1, todos codificando 
proteínas de regulação gênica rela-
cionadas. As células que expressam 
Tbx5 irão formar uma asa; as células que 
expressam Tbx4 e Pitx1 formarão uma 
perna. Pitx1, quando expresso de forma 
errônea no broto da asa, faz com que 
o membro desenvolva características 
de uma perna. (Cortesia de Malcolm 
Logan.)
Tbx5 Tbx4 Pitx1
Broto da asa Broto da perna
1 mm
Sinal indutivo
Células direcionadas para uma
nova via de desenvolvimento
Figura 22-10 Sinalização indutiva.
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duas células no momento da divisão. Esta segregação assimétrica de moléculas (ou conjun-
tos de moléculas) atua como determinante para um dos destinos celulares pela alteração di-
reta ou indireta do padrão de expressão gênica na célula-filha que a contém (Figura 22-11).
As divisões assimétricas são particularmente comuns no início do desenvolvimento, 
quando o ovo fertilizado divide-se para originar células-filhas com destinos diferentes, 
mas elas também ocorrem em estágios mais tardios – na gênese das células nervosas, por 
exemplo.
A retroalimentação positiva pode originar assimetria onde não 
havia antes
A sinalização indutiva e a divisão celular assimétrica representam duas estratégias distintas 
para a criação de diferenças entre as células. Ambas, no entanto, pressupõem uma assime-
tria preexistente no sistema: a fonte do sinal indutivo deve estar localizada de forma que 
algumas células recebem o sinal forte e outras não; ou a célula-mãe já deve apresentar uma 
assimetria interna antes de se dividir. Muito frequentemente, o histórico do sistema assegura 
que alguma assimetria estará presente. Contudo, o que acontece se não estiver, ou se a assi-
metria inicial for apenas sutil?
A resposta reside na retroalimentação positiva: pela retroalimentação positiva, um sis-
tema que inicialmente era homogêneo e simétrico pode criar padrões espontaneamente, 
mesmo quando não houver um sinal externo organizado. E nos casos onde, como geralmen-
te ocorre, o ambiente ou as condições iniciais imponham uma assimetria inicial fraca mas 
definitiva, a retroalimentação positiva provê os meios necessários para amplificar
a assime-
tria e criar um padrão de desenvolvimento.
Para ilustrar a ideia, considere um par de células adjacentes que iniciam em um estado 
similar e podem trocar sinais para influenciar o comportamento uma da outra (Figura 22-12). 
Quanto mais qualquer uma das células produzir o mesmo produto X, mais ela vai sinalizar 
para a célula vizinha que iniba sua produção de X. Este tipo de interação célula-célula é cha-
mado de inibição lateral e origina um ciclo de retroalimentação positiva que tende a ampli-
ficar qualquer diferença inicial entre as duas células. Esta diferença pode ser originada por 
condições impostas por algum fator externo anterior, ou simplesmente por flutuações aleató-
rias espontâneas, ou “ruído” – uma característica inevitável do circuito do controle genético 
nas células, conforme discutido no Capítulo 7. Em qualquer um dos casos, a inibição lateral 
significa que, se a célula #1 sintetizar um pouco mais de X, ela fará com que a célula #2 sinte-
tize menos; e como a célula #2 faz menos X, ela causa uma menor inibição na célula #1, o que 
permite que a quantidade de X na célula #1 aumente ainda mais; e assim sucessivamente, até 
que um estado de equilíbrio seja atingido, onde a célula #1 contém grandes quantidades de X 
e a célula #2 contém muito pouco.
Figura 22-11 Os dois modos de tornar 
células-irmãs diferentes.
1. Divisão assimétrica: as células-irmãs nascem diferentes
2. Divisão simétrica: as células-irmãs se tornam diferentes como resultado 
das influências que atuam sobre elas após o seu nascimento
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Análises matemáticas mostram que este fenômeno depende da força do efeito da inibi-
ção lateral: se ela for muito fraca, as flutuações irão desaparecer e não haverá efeito durador; 
mas se ela for forte e duradoura o suficiente, o efeito será autoamplificado de forma constante, 
rompendo a simetria inicial entre as duas células. A inibição lateral, frequentemente mediada 
pela troca de sinais nos pontos de contato célula-célula através da via de sinalização de Notch 
(como discutido no Capítulo 15), é um mecanismo comum de diversificação celular em teci-
dos animais, fazendo com que células adjacentes se especializem de formas diferentes.
A retroalimentação positiva gera padrões, cria resultados 
tudo-ou-nada e provê memória
Processos similares de retroalimentação positiva podem operar sobre conjuntos maiores de 
células para originar diversos tipos de padrões espaciais. Por exemplo, uma substância A 
(um ativador de curto alcance) pode estimular sua própria produção nas células que a con-
tenham e nas células adjacentes, enquanto pode também estimulá-las a produzir um sinal 
H (um inibidor de longo alcance) que se difunde amplamente e inibe a produção de A nas 
células localizadas a grandes distâncias. Se todas as células partirem de um estado inicial 
igual, mas um grupo de células ganhar certa vantagem pela produção um tanto maior de A 
do que o restante das células, a assimetria pode ser autoamplificada. A ativação de curto al-
cance, combinada desta forma à inibição de longo alcance, pode colaborar para a formação 
de grupos de células que se tornem especializadas como centros sinalizadores localizados, 
em um tecido inicialmente homogêneo.
No polo oposto do espectro de magnitude, a retroalimentação positiva também pode 
ser o meio pelo qual as células individuais se tornam espontaneamente polarizadas e inter-
namente assimétricas, por meio de sistemas de sinalização intracelular que tornam um sinal 
assimétrico inicial capaz de autoamplificação.
Por meio destas e de muitas outras variações sobre o tema da retroalimentação positiva, 
alguns princípios gerais se aplicam. Em cada um dos exemplos anteriores, a retroalimenta-
ção positiva leva ao rompimento da simetria e a um fenômeno tudo-ou-nada. Se a retroali-
mentação estiver abaixo de um certo limiar de força, as células se mantêm essencialmente 
no mesmo estado; se a retroalimentação estiver acima do limiar, elas se tornam muito dife-
rentes. Acima deste limiar, o sistema tem estabilidade dupla ou é multiestável – ele se des-
loca na direção de um ou outro resultado final, dentre os dois ou mais resultados possíveis 
altamente distintos, de acordo com qual das células (ou qual dos polos de uma única célula) 
ganhou a vantagem inicial.
A escolha entre resultados finais alternativos pode ser determinada por sinais externos 
que conferem a uma das células uma pequena vantagem inicial. Contudo, uma vez que a 
Figura 22-12 Origem da assimetria 
pela retroalimentação positiva. Neste 
exemplo, duas células interagem, cada 
uma produzindo uma substância X que 
atua na outra célula, inibindo a produ-
ção de X, um efeito conhecido como ini-
bição lateral. Um aumento na produção 
de X em uma das células leva a uma re-
troalimentação positiva que tende a au-
mentar a produção de X nesta mesma 
célula, enquanto diminui a quantidade 
de X na célula vizinha. Isto pode originar 
uma instabilidade crescente, tornando 
as duas células radicalmente distintas. 
Por fim, o sistema se estabiliza em um 
dos dois estados opostos. A escolha fi-
nal do estado representa uma forma de 
memória: uma pequena influência que 
inicialmente direcionou uma escolha 
não é mais necessária para manter o 
estado final estável.
X
X
X
X
X X
X
X
Uma flutuação transiente
cria uma pequena assimetria.
RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA
A assimetria é autoamplificada.
ESTABILIDADE DUPLA
Os estados finais alternativos tudo-ou-nada representam uma memória estável.
X
X
X X
XX X
X
X
X
X
X
X
X X
X
XX
X
X
X
X
X
XX
X
X
X X
X
X
X X
X X
XXX X
XX X
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retroalimentação positiva tenha feito o seu trabalho, este sinal externo se torna irrelevante. 
O rompimento da simetria, uma vez estabelecido, é muito difícil de ser revertido: a retroali-
mentação positiva faz com que o estado assimétrico escolhido seja autossustentado, mesmo 
quando o sinal inicial tenha desaparecido. Dessa forma, a retroalimentação positiva provê 
ao sistema uma memória dos sinais passados.
Todos estes efeitos da retroalimentação positiva – rompimento da simetria, resultados 
tudo-ou-nada, estabilidade dupla e memória – andam lado a lado e são encontrados repeti-
das vezes no desenvolvimento dos organismos. Estes efeitos são fundamentais para a origem 
de padrões estáveis e fortemente delineados nas células em diferentes estados.
Um pequeno conjunto de vias de sinalização, utilizado 
repetidamente, controla o padrão de desenvolvimento
Quais, então, são as moléculas que atuam como sinais para coordenar a formação espacial 
de padrões em um embrião, seja para dar origem à assimetria de novo, ou para agir como 
indutores dos centros de sinalização estabelecidos para controlar a diversificação das células 
adjacentes? Em princípio, qualquer tipo de molécula extracelular poderia servir. Na prática, a 
maioria dos eventos indutivos conhecidos no desenvolvimento animal é governada por ape-
nas uma família de proteínas de sinalização altamente conservadas, que são utilizadas repeti-
damente em contextos diferentes. A descoberta deste vocabulário limitado que as células uti-
lizam para comunicação durante o processo de desenvolvimento ocorreu nos últimos 10 a 20 
anos como uma das grandes descobertas simplificadoras da biologia do desenvolvimento. Na 
Tabela 22-1, revisamos brevemente as seis principais famílias de proteínas de sinalização que 
atuam repetidamente como indutoras do desenvolvimento animal. Detalhes dos mecanismos 
intracelulares através dos quais estas moléculas atuam são encontrados no Capítulo 15.
O resultado final da maioria
dos eventos de indução é uma alteração na transcrição 
do DNA na célula que responde ao sinal: alguns genes são ativados e outros são inibidos. 
Diferentes moléculas sinalizadoras ativam diferentes tipos de proteínas reguladoras de ge-
nes. Além disso, o efeito de ativação de uma proteína reguladora de genes irá depender de 
quais outras proteínas reguladoras de genes também estiverem presentes em uma célula, 
uma vez que elas atuam em conjunto. Como resultado, diferentes tipos celulares em geral 
responderão de maneiras diferentes a um mesmo sinal, e células iguais frequentemente irão 
responder de maneiras diferentes a um mesmo sinal que seja iniciado em tempos distintos. 
A resposta dependerá de quais outras proteínas reguladoras de genes estiverem presentes 
antes da chegada do sinal – refletindo a memória celular dos sinais recebidos previamente, e 
de quais outros sinais a célula está recebendo no momento corrente.
Morfógenos são indutores de longo alcance que exercem efeitos 
graduados
Moléculas-sinal frequentemente parecem coordenar uma escolha simples tipo sim ou não: 
um efeito quando sua concentração é alta e outro quando sua concentração é baixa. A retro-
Tabela 22-1 Algumas proteínas-sinal são utilizadas repetidamente como indutoras do desenvolvimento animal
VIA DE SINALIZAÇÃO FAMÍLIA DE LIGANTES FAMÍLIA DE RECEPTORES
INIBIDORES/MODULADORES 
EXTRACELULARES
Receptor tirosina- cinase (RTK) EGF
FGF (Branchless)
Efrinas
Receptores EGF
Receptores FGF (Breathless)
Receptores Eph
Argos
Superfamília TGF� TGF�
BMP (Dpp)
Nodal
Receptores TGF�
Receptores BMP
chordin (Sog), noggin
Wnt Wnt (Wingless) Frizzled Dickkopf, Cerberus
Hedgehog Hedgehog Patched, Smoothened
Notch Delta Notch Fringe
Apenas alguns exemplos representativos de cada classe de proteínas são listados – principalmente aqueles que são mencionados neste Capítulo. Nomes 
particulares para Drosophila são mostrados entre parênteses. Muitos dos componentes listados apresentam diversos homólogos distinguidos por números 
(FGF1, FGF2, etc.) ou por nomes compostos (Sonic hedgehog, Lunatic fringe). Outras vias de sinalização, incluindo as vias JAK/STAT, receptores nucleares de 
hormônios e receptores associados à proteína G, também desempenham um papel importante em alguns processos de desenvolvimento.
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Biologia Molecular da Célula 1317
alimentação positiva faz com que as células respondam de forma tudo-ou-nada, de maneira 
que um resultado é obtido quando o sinal está abaixo de um dado valor crítico, e outro re-
sultado quando está acima deste valor. Em muitos casos, no entanto, as respostas têm um 
ajuste mais fino: uma alta concentração pode, por exemplo, direcionar as células-alvo para 
uma via de desenvolvimento, uma concentração intermediária para uma outra via, e baixas 
concentrações podem induzir estas células a uma outra via possível. Um caso importante é 
aquele em que a molécula-sinal difunde-se a partir de um centro de sinalização localizado, 
criando um gradiente de concentração de sinal. As células a diferentes distâncias da fonte 
são direcionadas a comportarem-se em uma grande variedade de maneiras diferentes, de 
acordo com a concentração do sinal que elas recebem.
Assim, uma molécula-sinal que impõe um padrão em um amplo campo de células é 
chamada de morfógeno. Os membros dos vertebrados fornecem um exemplo notável: um 
grupo de células em um lado do broto do membro embrionário pode se tornar especializado 
como um centro sinalizador e secretar a proteína Sonic hedgehog – um membro da família 
Hedgehog de moléculas–sinal. Esta proteína espalha-se a partir de sua fonte, formando um 
gradiente de morfógenos que controla as características das células ao longo do eixo pole-
gar-para-dedo mínimo do broto do membro. Se um grupo adicional de células sinalizadoras 
é enxertado no lado oposto do broto, uma duplicação especular do padrão de dígitos é pro-
duzida (Figura 22-13).
Os inibidores extracelulares de moléculas-sinal moldam 
a resposta ao indutor
Especialmente para as moléculas que podem atuar à distância, é importante limitar a ação 
do sinal, assim como produzi-lo. A maioria das proteínas–sinal do desenvolvimento possui 
antagonistas extracelulares que podem inibir a sua função. Estes antagonis tas geralmente 
são proteínas que se ligam ao sinal ou seu receptor, impedindo que ocorra uma interação 
produtiva.
Figura 22-13 Sonic hedgehog como 
um morfógeno no desenvolvimento 
dos mem bros de galinhas. (A) A ex-
pressão do gene Sonic hedgehog em 
um embrião de galinha de quatro dias, 
mostrada por hibridização in situ (vista 
dor sal do tronco no nível dos brotos das 
asas). O gene é expresso na linha média 
do corpo e na borda posterior (a região 
polarizada) de cada um dos brotos 
das asas. A proteína Sonic hed gehog 
espalha-se a partir destas fontes. (B) De-
senvolvimento normal da asa. (C) Um 
enxerto de tecido da região polarizada 
causa uma dupli cação especular do pa-
drão da asa do hospedei ro. Acredita-se 
que o tipo de dígito que se de senvolve 
seja coordenado pela concentração 
local da proteína Sonic hedgehog; tipos 
diferen tes de dígitos (marcados 2, 3 e 4) 
formam-se de acordo com sua distância 
de uma fonte de Sonic hedgehog. (A, 
cortesia de Randall S. Johnson e Robert 
D. Riddle.)
500 �m
ANTERIOR
POSTERIOR
ANTERIOR
POSTERIOR
(B)
(A)
(C)
Região polarizada 
do broto da asa
Região polarizadora retirada do broto da asa doador e 
enxertada na região anterior do broto da asa do hospedeiro
Desenvolve-se em
Desenvolve-se em
2
2
2
3
3
3
4
4
4
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Um número surpreendentemente grande de decisões no desenvolvimento é, na verda-
de, re gulado por inibidores e não pela molécula-sinal primária. O sistema nervoso em um 
embrião de rã origina-se de um conjunto de células que é competente para formar tanto 
tecido neuronal quanto epiderme. Um tecido indutor libera a proteína chordin, a qual favo-
rece a formação do tecido neuronal. A chordin não possui receptor próprio. Em vez disso, ela 
é um inibidor de proteínas–sinal da família BMP/TGF�, que induzem o desenvolvimento da 
epiderme e estão presentes por toda a região neuroepitelial onde os neurônios e a epiderme 
se formam. A indução do tecido neuronal é devida a um gradiente inibidor de um sinal an-
tagonista (Figura 22-14).
Os sinais de desenvolvimento podem se espalhar através de um 
tecido de diferentes maneiras
Acredita-se que muitos sinais de desenvolvimento se espalhem pelos tecidos por difusão 
simples através dos espaços entre as células. Se um grupo especializado de células produz 
uma molécula-sinal em taxas constantes, e este morfógeno é então degradado conforme se 
afasta desta fonte, um gradiente discreto será formado, com o ponto máximo na fonte. A 
velocidade de difusão e a meia-vida do morfógeno determinarão juntas a extensão do gra-
diente (Figura 22-15).
Este mecanismo simples pode ser modificado de diversas maneiras para ajustar a forma 
e a extensão do gradiente. Receptores na superfície das células ao longo do caminho podem 
Figura 22-14 Duas maneiras de criar 
um gradiente de morfógenos. (A) 
Pela produção localizada de um indu-
tor – um morfógeno – que se difunde a 
partir da sua origem. (B) Pela pro dução 
localizada de um inibidor que se difun-
de a partir da sua origem e bloqueia 
a ação de um indutor uniformemente 
distribuído.
Indutor distribuído uniformemente
Inibidor distribuído
em um gradiente
Gradiente resultante da atividade do indutor
(B)
(A)
Fonte do
inibidor
Fonte
do indutor
Gradiente do indutor se estendendo
ao longo do conjunto de células
Figura 22-15 Estabelecimento
de 
um gradiente de sinal por difusão. O 
gráfico mostra estágios sucessivos do 
estabelecimento da concentração de 
uma molécula-sinal produzida a taxas 
constantes na origem, com a produção 
começando no tempo 0. A molécula 
sofre degradação conforme se difunde 
da fonte, criando um gradiente de 
concentração com o pico na fonte. Os 
gráficos foram calculados com a premis-
sa de que a difusão ocorre ao longo de 
um eixo no espaço, de que a molécula 
tem uma meia-vida (t1/2) de 20 minutos, 
e de que ela se difunde com a constante 
de difusão D = 0,4 Mm2hr-1, parâmetros 
típicos para uma proteína pequena (30 
kDa) em água. Note que o gradiente já 
está próximo do estado de equilíbrio 
com o tempo de uma hora e que a con-
centração no estado de equilíbrio (nos 
tempos maiores) diminui exponencial-
mente com a distância.
t = 160 min 
t = 80 min
t = 40 min
t = 20 min
t = 10 min
t = 5 min
Distância da fonte (mm)
t = tempo decorrido do ponto inicial
Fonte do morfógeno
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0
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Biologia Molecular da Célula 1319
capturar o morfógeno e promover a sua endocitose e degradação, diminuindo sua meia-vida 
efetiva. Ou ele pode se ligar a moléculas da matriz extracelular, reduzindo a sua taxa de difu-
são efetiva. Em alguns casos, é como se o morfógeno fosse captado pelas células por endoci-
tose e depois liberado novamente, apenas para ser captado e liberado por outras células, de 
forma que o sinal se espalha através de uma longa via intracelular.
Há ainda um outro mecanismo para a distribuição de sinal que depende de longos e 
finos filipódeos, ou citonemas, que se estendem por distâncias equivalentes a muitas vezes o 
diâmetro celular em alguns tecidos do epitélio. Uma célula pode enviar citonemas para fazer 
contato com outra célula distante, tanto para entregar quanto para receber um sinal desta 
célula. Dessa forma, por exemplo, uma célula pode realizar inibição lateral através da via 
Notch em um grande conjunto de células adjacentes.
Os programas que são intrínsecos a uma célula frequentemente 
definem o curso de tempo do seu desenvolvimento
Sinais como os que acabamos de discutir desempenham um grande papel no controle do 
tempo dos eventos de desenvolvimento, mas seria errado imaginar que toda a mudança no 
desenvolvimento necessita de um sinal indutor para desencadeá-la. Muitos dos mecanis-
mos que alteram características celulares são intrínsecos das células e não necessitam de 
sinais do ambiente celular: a célula progredirá no seu programa de desenvolvimento mesmo 
quando mantida em um ambiente constante. Existem muitos casos em que alguém pode-
ria suspeitar de que algo deste tipo está ocorrendo no controle da duração do processo de 
desenvolvimento. Por exemplo, em um camundongo, as células progenitoras neuro nais no 
córtex cerebral continuam a dividir-se e a gerar neurônios por somente 11 ciclos celulares, 
e no macaco, por aproximadamente 28 ciclos, após os quais elas param. Diferentes tipos de 
neurônios são gerados em estágios distintos desse programa, sugerindo que, à medida que 
a célula progenitora envelhece, ela altera as especificações que fornece para as células da 
progênie em diferenciação.
No contexto de um embrião intacto, é difícil provar que tal curso de eventos é estrita-
mente o resultado de um processo celular autônomo marcador de tempo, uma vez que o 
ambiente celular está se alterando. Os experimentos com células em cultura, entretanto, 
fornecem evidências claras. Por exemplo, as células progenitoras da glia isoladas do ner-
vo óptico de um rato, sete dias após o nascimento, e cultivadas sob condições constantes 
em um meio apropriado irão manter a proliferação por um tempo estritamente limitado 
(cor respondente a um máximo de aproximadamente oito divisões celulares) e então irão 
dife renciar-se em oligodendrócitos (as células da glia que formam as bainhas de mielina ao 
redor dos axônios no cérebro), obedecendo a um padrão de tempo semelhante ao que elas 
teriam seguido se tivessem sido deixadas no seu lugar no embrião.
Os mecanismos moleculares responsáveis por estas alterações lentas nas condições 
internas da célula, realizadas no curso de dias, semanas, meses e mesmo anos, ainda não 
são conhecidos. Uma possibilidade é que eles reflitam mudanças progressivas no estado da 
cromatina (discutido no Capítulo 4).
Os mecanismos que controlam a escala de tempo de processos mais rápidos, apesar 
de ainda pouco conhecidos, não são um mistério. Mais adiante, discutiremos um exemplo 
– o oscilador de expressão gênica, conhecido como relógio de segmentação, que coordena a 
formação de somitos em embriões de vertebrados – os rudimentos das séries de vértebras, 
costelas e músculos associados.
Enquanto o embrião cresce, os padrões iniciais são estabelecidos 
em pequenos grupos de células e refinados por indução sequencial
Os sinais que organizam o padrão espacial de um embrião em geral atuam sobre distâncias 
curtas e governam escolhas relati vamente simples. Um morfógeno, por exemplo, normal-
mente atua sobre uma distância de menos de 1 mm – uma distância efetiva para difusão 
(ver Figura 22-15) – e direciona escolhas entre não mais do que uma porção de opções de 
desenvolvimento para as células nas quais ele atua. Contudo, os órgãos que eventualmente 
se desenvolvem são muito maiores e mais complexos do que isso.
A proliferação celular que se segue à especificação inicial é responsável pelo aumento 
em tamanho, enquanto que o refinamento do padrão inicial é explicado por uma série de 
induções locais que acrescentam níveis sucessivos de detalhes em um esboço inicialmen-
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te simples. Assim que dois tipos de células estão presentes, uma delas pode produzir um 
fator que induza um subconjunto de células vizinhas a se especializarem em uma ter ceira 
via. O terceiro tipo celular pode, por sua vez, sinalizar em resposta aos outros dois tipos 
celulares próximos, gerando um quarto e um quinto tipo celular, e assim por diante (Fi-
gura 22-16).
Esta estratégia para a geração de um padrão progressivamente mais complicado é cha-
mada de indução sequencial. É principalmente por meio de induções sequenciais que a 
estrutura do corpo de um animal em desenvolvimento, após ser primeiramente esboçada 
em miniatura, torna-se elaborada em detalhes progressivamente mais finos, enquanto o 
desenvolvi mento prossegue.
Nas seções que se seguem, focalizaremos em uma pequena seleção de organismos-mode-
lo para ver como os princípios que citamos nesta primeira seção operam na prática. Começare-
mos com o verme nematoide, Caenorhabditis elegans.
Resumo
As alterações óbvias no comportamento celular que observamos enquanto um organismo multice-
lular desenvolve-se são os sinais exteriores de uma complexa computação molecular, dependente 
da me mória celular que está ocorrendo dentro das células enquanto elas recebem e processam os 
sinais de suas vizinhas e emitem sinais em resposta. O padrão final dos tipos celulares diferenciados 
é, dessa forma, o resultado de um programa mais oculto de especialização celular – um programa 
extensivamente utilizado na alteração dos padrões de expressão por proteínas de regulação gênica, 
dando a uma célula potencialidades diferentes das outras muito antes de a diferenciação terminal 
começar. Os biólogos do desenvolvimento procuram decifrar o programa oculto e relacioná-lo, por 
meio de experimentos genéticos e microcirúrgicos, aos sinais que as células trocam enquanto elas 
proliferam, interagem e movem-se.
Animais tão diferentes como vermes, moscas e humanos usam conjuntos semelhantes de pro-
teínas para controlar o seu desenvolvimento,
de maneira que o que descobrimos em um organismo 
frequentemente fornece informações sobre os outros. Um grupo de vias de sinalização célula-célula 
evolutivamente conservadas é usado repetitivamente, em dife rentes organismos e em tempos dis-
tintos, para regular a criação de um padrão multicelu lar organizado. As diferenças no plano cor-
poral parecem surgir em grande parte de dife renças no DNA regulador associado a cada gene. Este 
DNA desempenha uma função central na definição do programa sequencial de desenvolvimento, 
colocando genes em ação em tempos e em locais específicos, de acordo com o padrão de expressão 
gênica que estava presente em cada célula no estágio de desenvolvimento anterior.
As diferenças entre as células de um embrião surgem de várias maneiras. A retroalimentação 
positiva pode levar ao rompimento da simetria, criando uma diferença marcante e constante en-
tre células inicialmente quase idênticas. Células-irmãs podem nascer diferentes como resultado 
de uma divisão celular assimétrica. Ou um grupo de células inicialmente semelhantes pode ser 
exposto a diferentes sinais indutivos de células localizadas fora do grupo; indutores de longo al-
cance com efeitos gradativos, chamados de morfógenos, podem organizar padrões complexos. Por 
meio da memória celular, tais sinais temporários podem ter um efeito duradouro sobre o estado 
interno da célula, induzindo-a, por exemplo, a tornar-se determinada para um destino específico. 
Assim, as sequências de sinais simples atuando em tempos e em locais diferentes nas células em 
crescimento dão origem aos intricados e variados organismos multicelulares que povoam o mun-
do ao nosso redor.
Figura 22-16 Formação de padrões 
por indução sequencial. Uma série de 
interações indutoras pode gerar muitos 
tipos celulares, ini ciando a partir de so-
mente alguns.
B
A
A
C
B
A
D
C
E
B
C é induzido
pelo sinal de B
atuando sobre A
D e E são
induzidos pelo
sinal de C
atuando em A e B,
respectivamente
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Biologia Molecular da Célula 1321
CAENORHABDITIS ELEGANS: O DESENVOLVIMENTO A 
PARTIR DA PERSPECTIVA DE UMA CÉLULA INDIVIDUAL
O verme nematoide Caenorhabditis elegans é um organismo pequeno, relativamente sim-
ples e precisamente estruturado. A anatomia de seu desenvolvimento tem sido descrita em 
extraordinário detalhe, e pode-se mapear a linhagem exata de cada célula no corpo. A se-
quência genômica completa também é conhecida, e um grande número de fenótipos mu-
tantes tem sido analisado para determinar funções gênicas. Se há algum animal mul ticelular 
cujo desenvolvimento deveríamos ser capazes de entender em termos de controle genético, 
é este.
Comparações de sequências de DNA indicam que, enquanto as linhagens que levam 
aos nematoides, aos insetos e aos vertebrados divergiram uma da outra ao redor da mesma 
época, a taxa de mudanças evolutivas na linhagem dos nematoides tem sido substancial-
mente maior: os seus genes, a sua estrutura corporal e suas estratégias de desenvolvimento 
são mais divergentes dos nossos próprios do que dos da Drosophila. No entanto, no nível 
molecular, muitos dos seus mecanismos de desenvolvimento são similares em insetos e ver-
tebrados, sendo coordenados por sistemas de genes homólogos. Se quisermos saber como 
um olho, um membro ou um coração se desenvolve, é preciso procurar estas respostas em 
outros locais: o C. elegans não possui estes órgãos. Contudo, em um nível mais fundamental, 
ele é bastante instrutivo: apresenta as questões gerais básicas do desenvolvimento animal de 
uma forma relati vamente simples e nos possibilita respondê-las em termos de função gênica 
e do comportamento das células individuais identificadas.
O Caenorhabditis elegans é anatomicamente simples
Como adulto, o C. elegans consiste em somente cerca de mil células somáticas e de 1.000 a 
2.000 células germinativas (exatamente 959 núcleos celulares somáticos e aproxi madamente 
2.000 células germinativas são encontrados em um sexo; exatamente 1.031 núcleos celulares 
somáticos e cerca de 1.000 células germinativas no outro) (Figura 22-17). A sua anatomia foi 
reconstruída, célula por célula, por microscopia eletrônica de seções seriadas. A estrutura do 
plano corporal do verme é simples: ele tem simetria aproximadamente bilateral, um corpo 
alongado composto dos mesmos tecidos básicos de outros animais (nervos, músculos, in-
testino, pele), organizado com boca e cérebro na extremidade anterior e ânus na posterior. 
A parede externa do corpo é composta de duas camadas: a epiderme protetora, ou “pele”, e a 
camada muscular imediatamente abaixo. Um tubo de células endodermais forma o intesti-
no. Um segundo tubo, localizado entre o intestino e a parede do corpo, constitui a gônada; a 
sua parede é composta de células somáticas, com as células germinativas dentro dela.
O verme C. elegans tem dois sexos – um hermafrodita e um macho. O hermafrodita pode 
ser visto simplesmente como uma fêmea que produz um número limitado de esperma: ela 
pode reproduzir-se tanto por autofecundação, usando o seu próprio esperma, como por 
fecundação cruzada após a transferência do esperma do macho pelo acasalamento. A au-
tofecundação permite a um verme heterozigoto único produzir uma progênie homozigota. 
Esta é uma característica importante que auxilia a fazer do C. elegans um organismo excep-
cionalmente conveniente para estudos genéticos.
Figura 22-17 Caenorhabditis ele-
gans. É mostrada uma visão lateral 
de um adulto hermafrodita. (De J. E. 
Sulston e H. R. Horvitz, Dev. Biol. 56:110-
156, 1977. Com permissão da Academic 
Press.)
1,2 mm
Faringe Oócitos
Intestino
Útero Vulva
Ovos Gônadas
Epiderme
Músculos
Parede corporal
Ânus
ANTERIOR
DORSAL
VENTRAL
POSTERIOR
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Os destinos celulares no nematoide em desenvolvimento são quase 
perfeitamente previsíveis
O C. elegans inicia a sua vida como uma única célula, o ovo fertilizado, o qual origina, por 
meio de repetidas divisões celulares, as 558 células que formam um pequeno verme dentro 
da casca do ovo. Após a eclosão, as divisões adicionais resultam no crescimento e na matu-
ração sexual do verme, enquanto ele passa por quatro estágios larvais sucessivos, separados 
por mudas. Após a muda final para o estágio adulto, o verme hermafrodita inicia a produção 
de seus próprios ovos. A sequência inteira de desenvolvimento, de ovo a ovo, leva somente 
cerca de três dias.
A linhagem de todas as células a partir do ovo unicelular até o adulto multicelular foi 
mapeada pela observação direta do animal em desenvolvimento. No nematoide, um dado 
precursor celular inicia o mesmo padrão de divisões celulares em cada indivíduo e, com 
poucas exceções, o destino de cada célula descendente pode ser previsto a partir da sua po-
sição na árvore de linhagens (Figura 22-18).
Esse grau de precisão estereotipada não é visto no desenvolvimento de animais maio-
res. À primeira vista, isso poderia sugerir que cada linhagem celular no embrião nematoi de 
é rígida e independentemente programada para seguir um conjunto de padrões de divi são 
celular e de especialização celular, tornando o verme um péssimo e não-representati vo or-
ganismo-modelo para o desenvolvimento. Veremos que isso está longe de ser verda de: como 
em outros animais, o desenvolvimento depende de interações célula-célula e de processos 
internos das células individuais. O resultado no nematoide é quase perfeita mente previsível, 
porque o padrão de interações célula-célula é altamente reproduzível, estando precisamen-
te correlacionado à sequência das divisões celulares.
No verme em desenvolvimento, como em outros animais, a maioria das
células não se 
restringe a gerar uma progênie de células de um único tipo diferenciado até um momento 
mais tardio do desenvolvimento, e células de um determinado tipo, como as musculares, 
em geral são derivadas de diversos precursores dispersos espacialmente e que também 
dão origem a outros tipos de células. As exceções, nos vermes, são o intestino e a gônada, 
cada um formado por uma única célula fundadora, originada no estágio de desenvolvi-
mento de 8 células para a linhagem celular do intestino, e no estágio de 16 células para a 
Figura 22-18 A árvore de linhagens 
para as células que formam o tubo 
digestivo (o intestino) de C. ele-
gans. Note que, embora as células in-
testinais formem um único clone (as sim 
como o fazem as células da linhagem 
germi nativa), as células da maioria dos 
outros tecidos não o fazem. As células 
nervosas (não mos tradas na figura do 
adulto na parte inferior) são agrupadas 
principalmente em um gânglio próximo 
às extremi dades anterior e posterior do 
animal e no ner vo ventral que percorre 
o comprimento do corpo.
Intestino
ANTERIOR POSTERIOR
Sistema nervoso
Epiderme
musculatura
Musculatura
Sistema nervoso
Gônadas somáticas
Epiderme
Sistema nervoso
Musculatura
Linhagem
germinativa
OVO
0
10
Te
m
p
o 
ap
ós
 a
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rt
ili
za
çã
o 
(e
m
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or
as
)
Eclosão
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Biologia Molecular da Célula 1323
linhagem de célula-ovo, ou linhagem germinativa. Contudo, em qualquer caso, a diver-
sificação celular começa cedo, tão cedo quanto o ovo começa a se clivar: muito antes da 
diferenciação terminal, a célula começa a se encaminhar através de uma série de estágios 
intermediários de especialização, seguindo diferentes programas de acordo com sua loca-
lização e suas interações com as células adjacentes. Como surgem estas diferenças iniciais 
entre as células?
Os produtos de genes de efeito materno organizam a divisão 
assimétrica do ovo
O verme é semelhante à maioria dos animais na especificação inicial das células que irão 
eventualmente dar origem às células germinativas (ovos ou esperma). A linhagem germi-
nativa dos vermes é produzida por uma série estrita de divisões celulares assimétricas do 
ovo fertilizado. A assimetria origina-se com um sinal do ambiente do ovo: o ponto de entrada 
do esperma define o futuro polo posterior do ovo alongado. As proteínas no ovo intera gem 
umas com as outras e organizam-se em relação a este ponto de maneira a criar uma assi-
metria mais elaborada no interior da célula. As proteínas envolvidas são traduzidas prin-
cipalmente a partir de produtos de mRNA acumulados dos genes da mãe. Como este RNA 
é produzido antes de o ovo ser posto, é somente o genótipo da mãe que determina o que 
acontece nos primeiros passos do desenvolvimento. Os genes que atuam desta maneira são 
chamados de genes de efeito materno.
Um subconjunto de genes de efeito materno é especificamente necessário para orga-
nizar o padrão assimétrico do ovo nematoide. Estes são chamados de genes Par (defectivos 
em parti ção), e pelo menos seis foram identificados por rastreamento genético de mutantes 
em que o padrão tenha sido rompido. Os genes Par possuem homólogos em insetos e em 
vertebrados, onde desempenham papel fundamental na organização da polaridade da cé-
lula, como discutido no Capítulo 19. De fato, uma das chaves para o entendimento atual dos 
mecanismos gerais envolvidos com a polaridade de células foi a descoberta destes genes por 
estudos em embriões de desenvolvimento inicial de C. elegans.
No ovo nematoide, assim como em outras células no nematoide e em outros animais, 
as proteínas Par (os produtos dos genes Par) têm elas mesmas uma distribuição assimétri-
ca, algumas estando localizadas em um dos extremos da célula e outras no extremo opos-
to. Elas servem para trazer um conjunto de partículas de ribonucleoproteínas chamadas 
de grânulos P para o polo posterior do ovo, de maneira que a célula-filha posterior herda os 
grânulos P, e a célula-filha anterior não. Por todas as poucas divisões celulares seguintes, as 
proteínas Par operam de uma maneira semelhante, orientando o fuso mitótico e segregan-
do os grânulos P para uma célula-filha em cada mitose, até que, no estágio de 16 células, 
há somente uma célula que contém os grânulos P (Figura 22-19). Esta célula origina a 
linhagem germinativa.
A especificação dos precursores das células germinativas como independentes dos 
precur sores das células somáticas é um evento-chave no desenvolvimento de praticamente 
todos os tipos de animais, e o processo tem características comuns mesmo em filos com 
Figura 22-19 Divisões assimétricas 
segregando grânulos P na célula 
fundadora da linhagem germinativa 
de C. elegans. As micrografias na linha 
de cima mostram o padrão de divisões 
celulares, com os núcleos celulares 
corados em azul com um marcador flu-
orescente específico para DNA; abaixo 
estão as mesmas células coradas com 
um anticorpo contra os grânulos P. Estes 
pequenos grânulos (0,5 a 1 μm de diâ-
metro) estão distribuídos aleatoriamen-
te por todo o citoplasma em um ovo 
não-fertilizado (não-mostrado). Após a 
fertilização, em cada divisão celular até 
o estágio de 16 células, tanto eles como 
a maquinaria intracelular que os localiza 
assimetricamente estão segregados 
em uma única célula-filha. (Cortesia de 
Susan Strome.)
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estrutu ras corporais muito diferentes. Dessa forma, na Drosophila, as partículas semelhantes 
aos grânulos P também são segregadas em uma extremidade do ovo e tornam-se incorpo-
radas nas células precursoras da linhagem germinativa para a determinação do seu destino. 
Um fenômeno similar ocorre nos peixes e nas rãs. Nessas espécies, pode-se reconhe cer pelo 
menos algumas das mesmas proteínas no material que determina as células ger minativas, 
incluindo os homólogos de uma proteína de ligação ao RNA chamada de Vasa. Ainda é des-
conhecido o modo como a Vasa e as suas proteínas associadas e moléculas de RNA atuam na 
definição da linhagem germinativa.
Os padrões progressivamente mais complexos são criados por 
interações célula-célula
O ovo do C. elegans, assim como de outros animais, é uma célula extraordinariamente gran-
de, com espaço para a formação de padrões internos complexos. Além dos grânulos P, outros 
fatores são distribuídos em uma maneira ordenada ao longo do seu eixo ântero-posterior 
sob o controle das proteínas Par, que, assim, são alocadas para células diferentes enquanto 
o ovo passa por alguns dos primeiros ciclos de divisão celular. Essas divisões ocorrem sem 
cresci mento (uma vez que a alimentação não pode começar antes que a boca e o intestino 
tenham sido formados) e subdividem o ovo em células progressivamente menores. Muitos 
dos fatores que são localizados são proteínas de regulação gênica, as quais atuam direta-
mente na célula que as herda para direcionar ou bloquear a expressão de genes específicos, 
adicionando diferen ças entre a célula e as suas vizinhas e comprometendo-a com um des-
tino especializado.
Enquanto as primeiras poucas diferenças ao longo do eixo ântero-posterior do C. elegans 
são o resultado de divisões assimétricas, a formação de novos padrões, incluindo o padrão 
dos tipos celulares ao longo de outros eixos, depende de interações entre uma célula e outra. 
As linhagens celulares no embrião são tão reproduzíveis que as células individuais podem ser 
designadas com nomes e identificadas em cada animal (Figura 22-20); as células do estágio 
de quatro células, por exemplo, são chamadas de ABa e ABp (as duas células-irmãs anterio-
res), e EMS e P2 (as duas células-irmãs posteriores). Como resultado
das divisões assimétricas 
que acabamos de descrever, a célula P2 expressa uma proteína-sinal na sua superfície – Delta, 
uma proteína de nematoides homóloga ao ligante de Notch – enquanto as células ABa e ABp 
expressam o receptor transmembrana correspondente – um homólogo de Notch. A forma 
alongada da casca do ovo força essas células para um arranjo tal que a célula mais anterior, 
ABa, e a célula mais posterior, P2, não estão mais em contato uma com a outra. Assim, somen-
te a célula ABp pode receber sinais da célula P2, tornando ABp diferente de ABa e definindo o 
futuro eixo dorso-ventral do verme (Figura 22-21).
Ao mesmo tempo, a P2 também expressa outra molécula-sinal, a proteína Wnt, a qual 
atua no receptor Wnt (uma proteína Frizzled) na membrana da célula EMS. Este sinal po-
lariza a célula EMS em relação ao seu local de contato com P2, controlando a orientação do 
fuso mitótico. A célula EMS então se divide para originar duas células-filhas que se tornam 
comprometidas para destinos diferentes como resultado do sinal Wnt de P2. Uma filha, a 
célula MS, originará músculos e várias outras partes do corpo; a outra filha, a célula E, é a 
célula fundadora do intestino, comprometida em originar todas as células do intestino e de 
nenhum outro tecido (ver Figura 22-21).
Figura 22-20 O padrão de divisões celula res em um embrião jovem de C. 
elegans, in dicando os nomes e os destinos das célu las individuais. As célu-
las que são irmãs são mostradas ligadas por uma linha preta curta. (Se gundo 
K. Kemphues, Cell 101:345-348, 2000. Com permissão de Elsevier.)
Ovo fertilizado
ANTERIOR POSTERIOR
P1AB
(pele,
neurônios,
faringe e
outros)
P2
ABp
ABa
EMS
E
(intestino)
C
(músculos,
pele e
neurônios)
D
(músculos)
MS
(músculos e
outras partes
do corpo)
P4
(linhagem
germinativa)
Delta
Notch
Frizzled
Wnt
Aba
Aba
EMS
Futura
célula E
P2
P2
ABp
ABp
Futura
célula MS
Figura 22-21 Vias de sinalização celular controlando a designação de dife-
rentes característi cas para as células em um embrião nematoide de quatro 
células. A célula P2 utiliza a via de sinalização de Notch para enviar um sinal 
indutor para a célula ABp, induzindo-a a adotar uma caracte rística especiali-
zada. A célula ABa possui todo o aparato molecular para responder da mes-
ma maneira ao mesmo sinal, mas ela não o faz, porque não está em contato 
com P2. Enquanto isso, um sinal Wnt da célula P2 induz a célula EMS a orientar 
o seu fuso mitótico e a gerar duas filhas que se tornam comprometidas com 
destinos diferentes, como resultado de suas exposições distintas à proteína 
Wnt – a célula MS e a célula E (a célula fundadora do intestino).
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Biologia Molecular da Célula 1325
Tendo sido descrita a cadeia de causa e efeito no desenvolvimento inicial dos nema-
toides, examinaremos agora alguns dos métodos que têm sido usados para decifrá-la.
A microcirurgia e a genética revelam a lógica do controle do 
desenvolvimento; a clonagem de genes e o seu sequenciamento 
revelam seus mecanismos moleculares
Para descobrir os mecanismos causais, precisamos conhecer o potencial de desenvolvi-
mento das células individuais no embrião. Em que momentos de suas vidas elas sofrem 
alterações internas decisivas que as determinam para um destino particular, e em que mo-
mentos dependem dos sinais de outras células? No nematoide, a microcirurgia de micro-
emissão laser pode ser usada para matar uma ou mais células vizinhas, e então observar 
diretamente como a célula comporta-se em circunstâncias alteradas. Alternativamente, as 
células de um embrião inicial podem ser empurradas e rearranjadas dentro da casca do ovo 
pelo uso de uma fina agulha. Por exemplo, as posições relativas de ABa e de ABp podem ser 
trocadas no estágio de desenvolvimento de quatro células. A célula ABa passa pelo que nor-
malmente seria o programado para a célula ABp, e vice-versa, mostrando que as duas células 
inicialmente possuem o mesmo potencial de desenvolvimento e dependem dos sinais das 
suas vizinhas para torná-las diferentes. Uma terceira tática é remover a casca do ovo de um 
embrião inicial de C. elegans pela sua digestão com enzimas e, então, manipular as células 
em cultura. A existência de um sinal polarizante de P2 para EMS foi demonstrada dessa ma-
neira.
Foram usadas sondagens genéticas para identificar genes envolvidos na interação das 
células P2-EMS. Procurou-se por linhagens mutantes de vermes nos quais nenhuma célu-
la de intestino fosse induzida (chamados de mutantes Mom, porque possuem mais meso-
derma, do inglês more mesoderm – o mesoderma sendo o destino de ambas as células-filhas 
de EMS, quando a indu ção falha). A clonagem e o sequenciamento dos genes Mom revela-
ram que um codifica a proteína-sinal Wnt que é expressa na célula P2, e o outro codifica uma 
proteína Frizzled (um receptor Wnt) que é expressa na célula EMS. Uma segunda sondagem 
genética foi conduzida em busca de linhagens mutantes dos vermes com o fenótipo opos-
to, nos quais células extras de intestino são induzidas (chamados de mutantes Pop, porque 
apresen tam uma faringe posterior, do inglês posterior pharynx). Um dos genes Pop (Pop1) 
codifica uma proteína de regulação gênica (um homólogo de LEF1/TCF) cuja atividade é 
diminuída pela sinalização de Wnt em C. elegans. Quando a atividade de Pop1 está ausente, 
ambas as filhas das células EMS comportam-se como se tivessem recebido o sinal Wnt de 
P2. Foram usados métodos genéticos semelhantes para identificar os genes cujos produtos 
medeiam a sinalização dependente de Notch de P2 para ABa.
Continuando neste caminho, é possível construir uma representação detalhada dos 
eventos decisivos no desenvolvimento do nematoide e da maquinaria geneticamente espe-
cífica que os controlam.
As células alteram suas capacidades de resposta aos sinais do 
desenvolvimento ao longo do tempo
A complexidade do corpo do nematoide adulto é alcançada por meio do uso repetido de 
uma série de mecanismos formadores de padrões, incluindo aqueles que acabamos de ver 
em ação no embrião inicial. Por exemplo, as divisões celulares com assimetria molecular 
são depen dentes das proteínas de regulação gênica Pop1, presentes durante todo o desen-
volvimento de C. elegans, criando células-irmãs anteriores e posteriores com diferentes ca-
racterísticas.
Como enfatizado anteriormente, enquanto os mesmos poucos tipos de sinais atuam 
repetidamente em tempos e locais distintos, os efeitos que eles provocam são diferentes por-
que as células são programadas para responder diferentemente de acordo com a sua idade 
e o seu histórico. Vimos, por exemplo, que no estágio do desenvolvimento de quatro células, 
uma célula, ABp, altera seu potencial de desenvolvimento devido a um sinal recebido atra-
vés da via de sinalização de Notch. No estágio de desenvolvimento de 12 células, as netas da 
célula ABp e as netas da célula ABa encontram outro sinal de Notch, desta vez oriundo de 
uma célula-neta EMS. A neta de ABa altera o seu estado interno em resposta a este sinal e 
inicia a formação da faringe. A neta de ABp não o faz – a exposição inicial ao sinal de Notch 
tornou-a não-responsiva. Portanto, em diferentes momentos na sua história, ambas as li-
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1326 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
nhagens celulares ABa e ABp respondem a Notch, porém os resultados são diferentes. De 
alguma maneira, um sinal de Notch no estágio de 12 células induz a faringe, mas um sinal de 
Notch no estágio de quatro células possui outros efeitos – os quais incluem a prevenção da 
indução da faringe por este mesmo sinal em um estágio mais tardio. Este fenômeno, onde 
um mesmo mecanismo de sinalização tem efeitos distintos
em estágios diferentes e em con-
textos diferentes, é visto no desenvolvimento de todos os animais, e em todos eles a via de 
sinalização de Notch é utilizada desta forma, repetidamente.
Os genes heterocrônicos controlam o tempo no desenvolvimento
Uma célula não precisa receber um sinal externo para alterar-se: um conjunto de molécu-
las reguladoras dentro da célula pode provocar a produção de outro, e a célula pode então 
passar por uma série de diferentes estados de maneira autônoma. Esses estados diferem não 
somente em sua capacidade de resposta a sinais externos, mas também em outros aspec-
tos da sua química interna, incluindo as proteínas que interrompem ou iniciam o ciclo de 
divisão celular. Dessa forma, os mecanismos internos da célula, junta mente com os sinais 
re cebidos no passado e no presente, ditam a sequência das alterações bio químicas na célula 
e o momento das suas divi sões celulares.
Os detalhes moleculares específicos dos me canismos que governam o programa tem-
poral do desenvolvimento ainda são desconhecidos. Extraordinariamente, pouco se sabe, 
mesmo no embrião nematoide com o seu padrão rigidamen te previsível de divisões ce-
lulares, a respeito de como a sequência das divisões celulares é con trolada. Entretanto, 
nos últimos estágios, quando a larva alimenta-se, cresce e sofre a muda para tornar-se um 
adulto, é possível identificar alguns dos genes que controlam os momentos dos eventos 
celulares. As mutações nesses genes causam fenótipos heterocrônicos: as células em uma 
larva de um estágio comportam-se como se pertencessem a uma larva de um estágio dife-
rente, ou as células no adulto continuam dividindo-se como se pertencessem a uma larva 
(Figura 22-22).
Por meio de análises genéticas, pode-se determinar que os produtos dos genes hetero-
crônicos agem em série, formando cascatas reguladoras. Curiosamente, dois genes no início 
das suas respectivas cascatas, chamados de Lin4 e Let7, não codificam proteínas, mas molé-
culas de microRNAs – pequenas moléculas de RNA regulador não-traduzidas, com 21 ou 22 
nucleotídeos. Estas atuam pela ligação a sequências complementares nas regiões não-codi-
ficantes das molé culas de mRNA transcritas de outros genes heterocrônicos, inibindo, assim, 
sua tradução e promovendo a sua degradação, como discutido no Capítulo 7. O aumento 
dos níveis do RNA de Lin4 controla a progressão do comportamento celular do estágio 1 de 
larva para o comportamento celular do estágio 3 de larva; o aumento dos níveis do RNA de 
Let7 controla a progressão da larva tardia para o adulto. Na realidade, Lin4 e Let7 foram os 
Figura 22-22 Mutações heterocrôni-
cas no gene Lin-14 de C. elegans. São 
mostrados os efeitos em somente uma 
das muitas linhagens afetadas. A muta-
ção com perda de função (recessiva) em 
Lin14 causa uma ocorrência prematura 
do padrão de divisão celular e as ca-
racterísticas de diferenciação da larva 
tardia, de maneira que o animal alcança 
o seu estágio final de modo pre maturo 
e com um número anormalmente 
pe queno de células. A mutação com 
ganho de função (dominante) provoca 
o efeito oposto, induzindo as células 
a reiterarem os seus padrões de divi-
são celular característicos do primeiro 
estágio larval, continuando por cinco 
ou seis ciclos de mudas e persistindo na 
produção de um tipo imaturo de cutí-
cula. A cruz denota uma morte celular 
programada. As linhas verdes represen-
tam as células que contêm a proteína 
Lin14 (que se liga ao DNA); as linhas 
vermelhas represen tam as células que 
não contêm essa proteína. No desenvol-
vimento normal, o desaparecimen to de 
Lin14 é desencadeado pelo início da ali-
mentação larval. (Segundo A. Ambros e 
H. R. Horvitz, Science 226:409-416, 1984, 
com permissão de AAAS; e P. Arasu, B. 
Wightman e G. Ruvkun, Growth Dev. 
Aging 5:1825-1833, 1991, com permis-
são da Growth Publishing Co., Inc.)
Segundo
estágio
de larva
Quarto
estágio
de larva
Terceiro
estágio
de larva
Primeiro
estágio
de larva
TT T
Tipo
selvagem
Mutante Lin14 com
perda de função
Mutante Lin14 com
ganho de função
Te
m
p
o
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Biologia Molecular da Célula 1327
primeiros microRNAs a serem descritos nos animais: por meio de estudos da genética do de-
senvolvimento em C. elegans foi descoberta a importância de toda essa classe de moléculas 
para a regulação gênica.
As moléculas de RNA que são idênticas ou quase idênticas ao RNA Let7 são encon tradas 
em muitas outras espécies, incluindo-se a Drosophila, o peixe-zebra e os humanos. Além 
disso, esses RNAs parecem atuar de maneira semelhante para regular o nível das suas mo-
léculas de mRNA-alvo, e os próprios alvos são homólogos aos alvos do RNA Let7 do nema-
toide. Em Drosophila, este sistema de moléculas parece estar envolvido na metamorfose da 
forma larval para mosca, mantendo conservado o seu papel de controlar o curso das transi-
ções envolvidas no desenvolvimento.
As células não contam as divisões celulares para cronometrar 
seus programas internos
Uma vez que os passos da especialização celular têm de ser coordenados com as divi sões ce-
lulares, frequentemente é sugerido que o ciclo de divisão celular deveria servir como um re-
lógio no controle do ritmo dos outros eventos no desenvolvimento. Sob este ponto de vista, as 
alterações nos estados internos estariam condicionadas a sua passagem pelos ciclos de divi-
são: a célula passaria para o próximo estado se sofresse mitose, por exemplo. Apesar de haver 
alguns casos onde as alterações no estado celular estão condicionadas aos eventos do ciclo 
celular, isto está longe de ser uma regra geral. As célu las dos embriões em desenvolvimento, 
sejam eles vermes, moscas ou vertebrados, normalmente mantêm seu cronograma-padrão 
de determinação e de diferenciação, mesmo quando o progresso pelo ciclo de divisão celular 
é bloqueado de maneira artificial. Existem neces sariamente algumas anormalidades, pelo 
menos porque uma célula única que não se dividiu não pode diferenciar-se de duas maneiras 
de uma só vez. Contudo, na maioria dos casos que têm sido estudados, parece claro que a 
célula altera o seu estado com o tempo, de forma mais ou menos independente da divisão 
celular, e que esta alteração de estado controla a decisão de dividir-se, assim como a decisão 
de quando e como se especializar.
Células selecionadas morrem por apoptose como parte 
do programa de desenvolvimento
O controle dos números celulares no desenvolvimento depende tanto da morte celular 
quanto da divisão celular. Um hermafrodita de C. elegans gera 1.030 núcleos somáticos celu-
lares no curso do seu desenvolvimento, mas 131 das células morrem. Estas mortes celulares 
programadas ocorrem em um padrão absolutamente previsível. Em C. elegans, elas podem 
ser descritas em detalhes, pois é possível rastrear o destino de cada célula individual e ver 
quem morre, observando como cada vítima suicida sofre apoptose e é rapidamente engol-
fada e digerida pelas células vizinhas (Figura 22-23). Em outros orga nismos, em que uma 
observação detalhada é mais difícil, tais mortes facilmente passam despercebidas; mas a 
morte celular por apoptose provavelmente seja o destino de uma fração substancial das cé-
lulas produzidas pela maioria dos animais, desempenhando uma parte essencial na geração 
de um indivíduo com os tipos celulares certos, em números e locais certos, como discutido 
no Capítulo 18.
As sondagens genéticas em C. elegans têm sido cruciais na identificação dos genes que 
desencadeiam a apoptose e em salientar a sua importância no desenvolvimento. Desco-
briu-se que três genes, chamados de Ced3, Ced4 e Egl1 (CED, morte celular anor mal, de cell 
death abnormal), são necessários para ocorrerem as 131 mortes celulares normais. Se esses 
genes são inativados por mutação, as células que normalmente
são destinadas a morrer so-
brevivem, diferenciando-se como tipos celulares reconhecidos, como neurônios. Por outro 
lado, a superex pressão ou a expressão em local errôneo dos mesmos genes causa a morte de 
Figura 22-23 Morte celular apoptótica em C. elegans. A morte depende 
da expressão dos genes Ced3 e Ced4 na ausência da expressão de Ced9 – to-
dos na própria célula que está mor rendo. O subsequente engolfamento e 
a remo ção dos restos dependem da expressão de ou tros genes nas células 
vizinhas.
A célula comete suicídio
A célula morta é 
englobada pela
célula vizinha
Os restos celulares
são digeridos sem
deixar resquícios
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1328 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
muitas células que normalmente sobreviveriam. O mesmo efeito resulta de mutações que 
inati vam outro gene, Ced9, o qual normalmente reprime o programa de morte celular.
Todos esses genes codificam para componentes conservados da maquinaria de morte 
celular. Como descrito no Capítulo 18, o Ced3 codifica para um homólogo de caspases, en-
quanto o Ced4, o Ced9 e o Egl1 são respectivamente homólogos de Apaf1, Bcl2 e Bad. Sem 
a compreensão obtida pela análise detalhada do desenvolvimento desse ver me nematoide 
transparente e geneticamente maleável, teria sido muito mais difícil desco brir esses genes e 
entender o processo de morte celular nos vertebrados.
Resumo
O desenvolvimento do pequeno verme nematoide transparente e relativamente simples Caenorhab-
ditis elegans é extraordinariamente reproduzível e tem sido descrito em deta lhes, pois uma célula 
em qualquer posição no corpo tem a mesma linhagem em todos os indivíduos, e essa linhagem é 
totalmente conhecida. Além disso, o seu genoma foi completa mente sequenciado. Assim, estraté-
gias genéticas e técnicas microcirúrgicas podem ser combinadas para decifrar os mecanismos do 
desenvolvimento. Como em outros orga nismos, o desenvolvimento depende da ação recíproca de 
interações célula-célula e de processos celulares autônomos. O desenvolvimento inicia com uma 
divisão assimétrica do ovo fertilizado, dividindo-o em duas células menores contendo diferentes 
determinantes de destino celu lares. As filhas dessas células interagem através das vias de sinaliza-
ção celulares de Notch e Wnt para criar uma série mais diversa de estados celulares. Enquanto isso, 
por divisões assimétricas adicionais, uma célula herda materiais do ovo que a determinam, em um 
estágio precoce, como progenitora da linhagem germinativa.
As sondagens genéticas identificam os conjuntos de genes responsáveis por estas e por etapas 
mais tardias do desenvolvimento, incluindo, por exemplo, os genes de morte celular que controlam 
a apoptose de um subconjunto específico de células como parte do programa normal de desenvolvi-
mento. Os genes heterocrônicos que governam a duração dos eventos no desenvolvimento também 
foram identificados, embora, em geral, ainda tenhamos pouco entendimento sobre o controle tem-
poral do desenvolvimento. Existem boas evidências, entretanto, de que o ritmo do desenvolvimento 
não é ajustado pela con tagem das divisões celulares.
DROSOPHILA E A GENÉTICA MOLECULAR 
DA FORMAÇÃO DE PADRÕES: A GÊNESE DO PLANO 
CORPORAL
A mosca Drosophila melanogaster (Figura 22-24), mais do que qualquer outro organismo, 
transformou o nosso conhecimento de como os genes governam a formação de padrões do 
corpo. A anatomia da Drosophila é mais complexa do que a de C. elegans, superando em 
Figura 22-24 Drosophila melanogas-
ter. Vista dorsal de uma mosca normal 
adulta. (A) Fotografia. (B) Desenho 
ilustrativo. (Fotografia cortesia de E. B. 
Lewis.)
(A)
(B)
Antena
Olho
Tórax
Cabeça
Haltere
Asa
Pata Abdome
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segmentares cha madas de parassegmentos, metade de um segmento não relacionado aos 
segmentos definidos tradicionalmente (ver Figura 22-27).
A Drosophila inicia o seu desenvolvimento como um sincício
O ovo de Drosophila mede em torno de 0,5 mm de comprimento e 0,15 mm de diâmetro, 
com uma polaridade claramente definida. Assim como os ovos de outros insetos, mas ao 
contrário dos vertebrados, ele começa o seu desenvolvimento de uma maneira incomum: 
uma série de divisões nucleares, sem divisão celular, cria um sincício. As divisões nucleares 
iniciais são sincrônicas e extremamente rápidas, ocorrendo a cada oito minutos. As primei-
ras nove divisões geram uma nuvem de núcleos, a maioria dos quais migra do meio do ovo 
em direção à superfície, onde eles formam uma monocamada chamada de blastoderma sin-
cicial. Após outras quatro rodadas de divisões nucleares, as membranas plasmáticas crescem 
em direção ao interior a partir da superfície do ovo para incluir cada núcleo, convertendo as-
sim o blastoderma sincicial em um blastoderma celu lar, consistindo em aproximadamente 
Figura 22-26 A origem dos segmen-
tos corporais de Drosophila durante 
o desenvolvimento embrionário. Os 
embriões são mostrados em vista 
lateral nas ilustrações (A-C) e nas mi-
crografias eletrônicas por varredura 
correspondentes (D-F). (A e D) Em duas 
horas, o embrião está no estágio de 
blastoderme sincicial (ver Figura 22-28) 
e nenhum segmento é visível, apesar de 
um mapa de destinação celular poder 
ser desenhado, mostrando as futuras 
regiões segmentares (coloridas em A). 
(B e E) Em cinco a oito horas, o embrião 
está no estágio de banda germi nativa 
estendida: a gastrulação ocorreu, a seg-
mentação começou a tornar-se visível, e 
o eixo seg mentado do corpo aumentou 
em comprimento, curvando-se para trás 
na extremidade caudal, de maneira a 
encaixar-se na casca do ovo. (C e F) Em 
10 horas, o eixo do corpo contraiu-se e 
tor nou-se linear novamente, e todos os 
segmentos estão claramente definidos. 
As estruturas da ca beça, visíveis exter-
namente neste estágio, irão se dobrar 
no interior da larva, para emergir no-
vamente somente quando a larva entrar 
na fase de formação da pupa e tornar-se 
um adulto. (D e E, cortesia de F. R. Turner 
e A. P. Mahowald, Dev. Biol. 50:95-108, 
1976; F, de J. P. Petschek, N. Perrimon, e 
A. P. Mahowald, Dev. Biol. 119:175-189, 
1987. Ambas com permissão da Aca-
demic Press.)
(D)
(E)
(F)
(A)
(B)
(C)
Partes da
cabeça Tórax Abdome
0,5 mm
2 horas
5 a 8 horas
10 horas
Figura 22-27 Os segmentos da larva 
de Drosophila e suas correspondências 
com regiões do blastoderma. As par-
tes do em brião que se organizam em 
segmentos estão mos tradas em cores. 
As duas extremidades do em brião, som-
breadas em cinza, não são segmenta das 
e se dobram para o interior do corpo 
para formar as estruturas internas da ca-
beça e do in testino. (As futuras estrutu-
ras externas segmen tadas da cabeça do 
adulto também são tempo rariamente 
internalizadas na larva.) A segmentação 
na Drosophila pode ser descrita tan-
to em termos de segmentos como de 
parasseg mentos: a relação é mostrada 
na parte central da figura. Os parasseg-
mentos frequentemente correspondem 
de maneira mais simples aos pa drões 
de expressão gênica. O número exato 
de segmentos abdominais é passível de 
debate: oito estão claramente definidos, 
e um está presente de maneira vestigial 
na larva, mas ausente no adulto.
Mn Mx La T1 T2 T3 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9/10
1413121110987654321
Embrião
Parassegmentos
SegmentosInt
0
PARTES DA 
CABEÇA TÓRAX ABDOME
Larva
recém-eclodida
Internalizados
na larva
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6 mil células separadas (Figura 22-28). Cerca de 15 dos núcleos que formam a extremidade 
posterior final do ovo são segregados
em células alguns ciclos antes; estas células polares 
são os precursores da linhagem germinativa (células germinativas primordiais) que darão 
origem aos ovos ou ao esperma.
Até o estágio de blastoderma celular, o desenvolvimento depende muito – embora não 
exclusivamente – dos estoques de mRNA e de proteína maternos que foram acumulados 
no ovo, antes da fertilização. A frenética taxa de replicação do DNA e de divisões nuclea-
res, evidentemente, oferece poucas oportunidades para a transcrição. Após a formação das 
células, as divisões celulares continuam em uma maneira mais convencional, sem sincronia 
e em uma taxa mais lenta, e a taxa de transcrição aumenta bastante. A gastrulação começa 
um pouco antes de a formação das células estar completa, quando partes da camada de 
células que forma o exterior do embrião começam a dobrar-se para o interior a fim de for-
mar o intestino, a musculatura e os tecidos internos associados. Um pouco mais tarde e em 
outra região do embrião, um conjunto separado de células move-se da superfície do epitélio 
para o interior a fim de formar o sistema nervoso central. Por marcação e rastreamento das 
células durante esses vários movimentos, pode-se desenhar um mapa de destinações para a 
monocamada de células da superfície do blastoderma (Figura 22-29).
Assim que a gastrulação esteja quase completa, uma série de endentações e de protu-
berâncias aparece na superfície do embrião, marcando a subdivisão do corpo em segmen-
tos ao longo do seu eixo ântero-posterior (ver Figura 22-26). Em seguida, emerge uma larva 
totalmente segmentada, pronta para começar a comer e a crescer. Dentro do corpo da larva, 
pequenos grupos de células permanecem aparentemente indiferenciados, formando estru-
turas chamadas de discos imaginais. Estes grupos irão crescer tanto quanto a larva e, no final, 
darão origem à maioria das estruturas do corpo adulto, como veremos mais tarde.
Uma extremidade para a cabeça e uma extremidade para a cauda, um lado ventral (barriga) 
e um lado dorsal (costas), um intestino, um sistema nervoso, uma série de seg mentos corporais 
– estas são as características da estrutura corporal básica que a Droso phila compartilha com 
(A)
Ovo fertilizado Diversos núcleos
em um sincício
Os núcleos migram
para a periferia, e as
membranas celulares
começam a se formar
(B)
Células somáticas
Células polares
(células 
germinativas
primordiais)
Figura 22-28 Desenvolvimento do ovo de Drosophila, da fertilização 
ao estágio de blastoderma celular. (A) Desenhos esquemá ticos. (B) Visão 
de superfície – uma fotografia de secção ótica de núcleos do blastoderma 
sofren do mitose na transição do estágio de blastoder ma sincicial para blas-
toderma celular. A actina está corada em verde, os cromossomos, em la ranja. 
(A, segundo H. A. Schneiderman, in In sect Development [P. A. Lawrence, ed.], 
p. 3-34. Oxford, UK: Blackwell, 1976; B, cortesia de William Sullivan.)
ANTERIOR POSTERIOR
DORSAL
VENTRAL
Sistema
nervoso
e cabeça
Corpo segmentado
Cauda
Membrana
extra-embrionária
Epiderme dorsal
Sistema nervoso e
epiderme ventral
Porção posterior
do tubo digestivo
Mesoderme
Porção anterior do
tubo digestivoVISTA LATERAL
CORTE TRANSVERSAL
CENTRAL
Figura 22-29 Mapa de destinação de 
um embrião de Drosophila no estágio 
de blas toderma celular. O embrião é 
apresentado em uma visão lateral e em 
uma secção transversal, mostrando a 
relação entre a subdivisão dorso-ventral 
nos principais tipos de tecidos futuros 
e o padrão ântero-posterior dos futuros 
segmen tos. Uma linha grossa circunda 
a região que formará as estruturas 
segmentares. Durante a gas trulação, as 
células ao longo da linha média ven tral 
se invaginam para formar a mesoder-
me, en quanto as células destinadas a 
formar o intestino se invaginam pró-
ximas a cada uma das extremidades 
do embrião. (Conforme V. Hartens tein, 
G. M. Technau, e J. A. Campos-Ortega, 
Wilhelm Roux’ Arch. Dev. Biol. 194:213-
216, 1985. Com permissão de Elsevier.)
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muitos outros animais, incluindo os humanos. Começaremos nos so relato dos mecanismos de 
desenvolvimento da Drosophila considerando como esta estrutura corporal é produzida.
As sondagens genéticas definem os grupos de genes necessários 
aos aspectos específicos da formação dos padrões iniciais
Pela realização de uma série de sondagens genéticas com base na mutagênese por satura ção 
(discutido no Capítulo 8), tem sido possível acumular uma coleção de mutantes de Drosophi-
la que parecem incluir alterações em uma grande proporção dos genes que afetam o desen-
volvimento. Mutações independentes no mesmo gene podem ser distinguidas de mutações 
em genes separados por um teste de complementação (ver Painel 8-1, p. 555), levando a um 
catálogo de genes classificados de acordo com os seus fenótipos mutantes. Nesse catálogo, 
um grupo de genes com fenótipos mutantes muito semelhantes frequentemente codificará 
um conjunto de proteínas que trabalham juntas para realizar uma função.
Algumas vezes as funções no desenvolvimento reveladas pelos fenótipos mutantes são 
aquelas que poderíamos esperar; outras vezes são uma surpresa. Uma sondagem genética 
em larga escala focando o desenvolvimento inicial da Drosophila revelou que os genes-chave 
formam um conjunto relativamente pequeno de classes funcionais definidas por seus fenó-
tipos mutantes. Alguns – os genes de polaridade do ovo (Figura 22-30) – são necessários para 
Figura 22-30 Domínios dos sistemas 
anterior, posterior e terminal dos ge-
nes de polaridade do ovo. O diagrama 
superior mos tra os destinos das dife-
rentes regiões do ovo/embrião inicial e 
indicam (em branco) as partes que fa-
lham em desenvolver-se se os sistemas 
anterior, posterior ou terminal estão 
defectivos. A fileira do meio mostra 
esquematicamente o aparecimento de 
uma larva normal e de larvas mutantes 
que são defectivas em um gene do sis-
tema anterior (p. ex., Bicoid), do sistema 
posterior (p. ex., Nanos) ou do sistema 
terminal (p. ex., Torso). A fileira de baixo 
dos desenhos mostra a aparência das 
larvas nas quais nenhum ou somente 
um dos três sistemas gênicos está 
funcional. As legendas abaixo de cada 
larva especificam quais sistemas estão 
in tactos (A P T para a larva normal, – P 
T para a larva onde o sistema anterior 
é defectivo, mas os sistemas posterior 
e terminal estão intactos, e assim por 
diante). A inativação de um sistema gê-
nico particu lar causa a perda do conjun-
to correspondente de estruturas do cor-
po; as partes do corpo que se formam 
correspondem aos sistemas gênicos 
que permanecem funcionais. Note que 
as larvas com um defeito no sistema 
anterior ain da podem formar estruturas 
terminais na sua extremi dade anterior, 
mas estas são de um tipo normal mente 
encontrado na extremidade posterior 
do corpo e não na cabeça. (Ligeira-
mente modificada de D. St. Johnston 
e C. Nuss lein-Volhard, Cell 68:201-219, 
1992. Com permissão de Elsevier.)
Intestino e extremi-
dade da cabeça
Partes da cabeça
Tórax
Abdome
Intestino e extre-
midade posterior
ANTERIOR POSTERIOR TERMINAL
Normal Bicoid Nanos 
A P T _ P T A _ T A P _
A ____ _ _ _ P T__
 Torso
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definir os eixos ântero-posterior e dorso-ventral do embrião e marcar as duas extremidades 
para destinos especiais por meio de mecanismos envolvendo interações entre o oócito e as 
células vizinhas no ovário. Outros, os genes gap, são necessários em regiões amplas e espe-
cíficas ao longo do
eixo ântero-posterior de um embrião inicial para permitir o seu desen-
volvimento apropriado. Uma terceira categoria, os genes pair-rule, são necessários, mais sur-
preendentemente, para o desenvolvimento de segmentos alternados do corpo. Uma quarta 
categoria, os genes de polaridade dos segmentos, é responsável pela organi zação do padrão 
ântero-posterior de cada segmento individual.
A descoberta desses quatro sistemas de genes, e a subsequente análise de suas funções 
(um trabalho ainda em andamento), foi uma famosa epopeia da genética do desenvolvi-
mento. Ela teve um impacto revolucionário em toda a biologia do desenvolvimento ao 
apontar o caminho em direção a uma explicação sistemática e abrangente do controle 
genéti co do desenvolvimento embrionário. Nesta seção, resumiremos as conclusões re-
lacionadas às fases iniciais do desenvolvimento da Drosophila, pois elas são específicas 
de insetos; abordaremos em maior extensão as partes do processo que ilustram princípios 
gerais.
As interações do oócito com seu ambiente definem os eixos do 
embrião: a função dosgenes de polaridade do ovo
Surpreendentemente, as etapas mais iniciais do desenvolvimento animal estão entre as mais 
variáveis, mesmo dentro de um mesmo filo. Uma rã, uma galinha e um mamífero, por exem-
plo, mesmo que desenvolvam-se de maneiras semelhantes mais tarde, produzem óvulos que 
diferem radicalmente em tamanho e em estrutura e começam o seu desenvolvimento com 
sequências diferentes de divisões celulares e eventos de especialização celular.
O estilo de desenvolvimento inicial que descrevemos para C. elegans é típico de mui-
tas classes de animais. Por outro lado, o desenvolvimento inicial de Drosophila representa 
uma variação extrema. Os eixos principais do futuro corpo do inseto são definidos antes 
da fertilização por uma complexa troca de sinais entre o ovo não-fertilizado, ou oócito, e as 
células foliculares que o circundam no ovário (Figura 22-31). Então, na fase sincicial após 
a fertilização, uma quantidade excepcional de formação de padrões ocorre no conjunto de 
núcleos que se dividem rapidamente, antes da primeira divisão do ovo em células separa-
das. Aqui, não há necessidade das formas comuns de comunicação célula-célula envol-
vendo comunicação transmembrana; as regiões vizinhas do embrião inicial de Dro sophila 
podem comunicar-se por meio de proteínas de regulação e de moléculas de mRNA que se 
difundem ou que são ativamente transportadas através do citoplasma da célula gigante 
multinucleada.
Nos estágios anteriores à fertilização, o eixo ântero-posterior do futuro embrião se 
torna definido por três sistemas de moléculas que criam pontos de referência no oócito 
(Figura 22-32). Seguindo-se a fertilização, cada ponto de referência serve como um farol, 
fornecendo um sinal na forma de um gradiente de morfógenos, que organiza o processo de 
desenvolvimento na sua vizinhança. Dois desses sinais são gerados a partir de depósitos 
loca lizados de moléculas de mRNA específicas. A futura extremidade an terior do embrião 
contém uma grande concentração de mRNA para a proteína de regulação gênica chama-
da de Bicoid; este mRNA é traduzido para produzir a proteína Bicoid, a qual se difunde 
Figura 22-31 Um oócito de Drosophila 
no seu folículo. O oócito é derivado 
de uma célu la germinativa que se 
divide quatro vezes para originar uma 
família de 16 células que permane cem 
em comunicação umas com as outras 
atra vés de pontes citoplasmáticas (cin-
za). Um mem bro do grupo da família 
torna-se o oócito, en quanto as outras 
células se tornam células auxi liares, que 
produzem muitos dos componen tes 
necessários pelo oócito e os transpor-
tam para dentro dele através das pontes 
citoplasmáticas. As células foliculares 
que circundam parcialmente o oócito 
possuem uma ancestralidade separada. 
Como indicado, elas são as fontes dos 
sinais ter minal e ventral de polarização 
do ovo.
Célula auxiliar
Célula folicular
Oócito
Células foliculares
fornecendo sinais
ventraisCélulas foliculares
fornecendo sinais
terminais
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a partir de sua fonte para formar um gradiente de concentração com o seu máximo na 
extremidade anterior do ovo. A futura extremidade posterior do embrião contém uma alta 
concentração de mRNA para um regulador da tradu ção chamado de Nanos, o qual forma 
um gradiente posterior da mesma maneira. O terceiro sinal é gerado simetricamente em 
ambas as extre midades do ovo, pela ativação local de um receptor tirosina-cina se trans-
membrana chamado de Torso. O receptor ativado exerce os seus efeitos em uma amplitu-
de pequena, marcando os locais das estruturas terminais especializadas que irão formar 
as extremidades da cabeça e da cauda da futura larva e, também, definindo os rudimentos 
do futuro intestino. Os três conjuntos de genes responsáveis por esses determinantes lo-
calizados são referidos como os conjuntos ante rior, posterior e terminal dos genes de 
polaridade do ovo.
Um quarto ponto de referência define o eixo dorso-ventral (ver Figura 22-32): uma pro-
teína que é produzida pelas células foliculares abaixo da futura região ventral do em brião 
leva à ativação localizada de outro receptor transmembrana, chamado de Toll, na membra-
na do oócito. Os genes necessários a essa função são chamados de genes dorso-ventrais de 
polaridade do ovo.
Todos os genes de polaridade do ovo, nessas quatro classes, são genes de efeito mater-
no: é o genoma da mãe, não o genoma do zigoto, que é crítico. Assim, uma mosca cujos cro-
mossomos são mutantes em ambas as cópias do gene Bicoid, mas que nasceu de uma mãe 
que possui uma cópia normal de Bicoid, desenvolve-se de maneira perfeitamente normal, 
sem nenhum defeito no padrão da cabeça. Entretanto, se aquela mosca-filha é uma fêmea, 
nenhum mRNA funcional de Bicoid pode ser depositado na porção anterior dos seus pró-
prios ovos, e todos irão desenvolver-se em embriões sem cabeça, indepen dentemente do 
genótipo do pai.
Cada um dos quatro sinais de polaridade do ovo – fornecidos por Bicoid, Nanos, Torso 
e Toll – exerce seus efeitos pela regulação (direta ou indireta) da expressão de genes nos nú-
cleos do blastoderma. O uso destas moléculas particulares para organizar o ovo não é uma 
característica geral do desenvolvimento inicial dos animais – na verdade, somente a Droso-
phila e os insetos intimamente relacionados possuem um gene Bicoid. Toll foi aqui cooptado 
para a formação do padrão dorso-ventral; a sua função mais antiga e universal é a resposta 
imune inata, como discutido no Capítulo 24.
Apesar disso, o sistema de polaridade do ovo apresenta algumas características alta-
mente conservadas. Por exemplo, a localização do mRNA de Nanos em uma extremidade do 
ovo está ligada e é dependente da localização dos determinantes da célula germinati va na-
quele local, assim como em C. elegans. Mais adiante durante o desenvolvimento, enquanto 
o genoma do zigoto começa a atuar sob a influência do sistema de polaridade do ovo, mais 
semelhanças com outras espécies animais tornam-se aparentes. Utilizaremos o sistema dor-
so-ventral para ilustrar este ponto.
Os genes de sinalização dorso-ventrais criam um gradiente 
de uma proteína nuclear de regulação gênica
A ativação localizada do receptor Toll no lado ventral do ovo controla a distribuição da 
Dorsal, uma proteína de regulação gênica que se encontra dentro do ovo. A proteína Dor-
sal pertence à mesma família da proteína de regulação gênica NF�B de vertebrados (dis-
cutida no Capítulo 15). A sua atividade regulada por Toll, assim como a de NF�B, depen de 
Figura 22-32 A organização dos qua-
tro sis temas de gradiente de polarida-
de do ovo. Os receptores Toll e Torso 
são distribuídos por toda a membrana; 
o colorido nos diagramas
à direita 
indica o local em que eles se tornam ati-
vados pelos ligantes extracelulares.
SISTEMA DORSO-VENTRALSISTEMA TERMINALSISTEMA ANTERIORSISTEMA POSTERIOR
Receptores transmembrana (Toll)Receptores transmembrana (Torso)mRNA localizado (Bicoid ) mRNA localizado (Nanos )
 Determinam
• Ectoderme vs. mesoderme vs. endoderme
• Estruturas terminais
 Determinam
• Células germinativas vs. células somáticas
• Cabeça vs. cauda
• Segmentos corporais
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Biologia Molecular da Célula 1335
da sua translocação a partir do citoplasma, onde ela é mantida em uma forma inativa, para 
o núcleo, onde regula a expressão gênica. No ovo recém-posto, ambos, o mRNA de Dorsal 
(detectado por hibridização in situ) e a proteína que ele codifica (detectada com anticor-
pos), são distribuídos uniformemente no citoplasma. Após os núcleos terem migra do para a 
superfície do embrião a fim de formar o blastoderma, entretanto, ocorre uma redistribuição 
extraordinária da proteína Dorsal: dorsalmente, a proteína permanece no citoplasma, mas 
ventralmente ela se concentra no núcleo, com um gradiente suave de localização nuclear 
entre estes dois extremos (Figura 22-33). O sinal transmitido pela proteína Toll controla a 
redistribuição de Dorsal por uma via de sinalização que é essen cialmente a mesma via de-
pendente de Toll envolvida na imunidade inata.
Uma vez no interior do núcleo, a proteína Dorsal ativa ou inibe a expressão de diferen-
tes conjuntos de genes, dependendo da sua concentração. A expressão de cada gene res-
ponsivo depende do seu DNA regulador – especificamente, do número e da afinidade dos 
sítios de ligação que este DNA contém para Dorsal e para outras proteínas reguladoras. 
Dessa maneira, o DNA regulador é capaz de interpretar o sinal posicional fornecido pelo 
gradiente da proteína Dorsal, de maneira a definir uma série de territórios dorso-ventrais 
– faixas distintas de células posicionadas no comprimento do embrião (Figura 22-34A). 
Mais ventralmente – onde está a maior concentração da proteína Dorsal – ela ativa, por 
exemplo, a expressão do gene chamado de Twist, que é específico para o mesoderma (Fi-
gura 22-35). Mais dorsalmente, onde a concentração da proteí na Dorsal é menor, as cé-
lulas ativam o gene Decapentaplegic (Dpp). E, em uma região intermediária, onde a con-
centração da proteína Dorsal é alta o suficiente para reprimir Dpp, mas muito baixa para 
ativar Twist; as células ativam outro conjunto de genes, incluindo um denominado Short 
gastrulation (Sog).
100 �m
Figura 22-33 O gradiente de concen-
tração da proteína Dorsal nos núcleos 
do blasto derma, revelado por anti-
corpos. Dorsalmen te, a proteína está 
presente no citoplasma e au sente nos 
núcleos; ventralmente, ela está ausen te 
no citoplasma e concentrada nos nú-
cleos. (De S. Roth, D. Stein e C. Nusslein-
Volhard, Cell 59:1189-1202, 1989. Com 
permissão de Elsevier.)
Figura 22-34 Gradientes de morfó-
genos determinando os padrões do 
eixo dorso-ventral do embrião. (A) 
O gradiente da pro teína Dorsal define 
três amplos territórios de expressão 
gênica, marcados aqui pela expressão 
de três genes representativos – Dpp, 
Sog e Twist. (B) Um pouco mais tarde, 
as células expressan do Dpp e Sog se-
cretam, respectivamente, as pro teínas 
de sinalização Dpp (um membro da 
famí lia TGFβ) e Sog (um antagonista de 
Dpp). Es tas duas proteínas difundem-se 
e interagem uma com a outra (e com 
certos outros fatores) para determinar 
um gradiente de atividade de Dpp que 
guia um processo mais detalhado de 
formação de padrões.
Membrana vitelínica (envoltório do oócito) Dpp transcrito
Sog
transcrito
Twist
transcrito
Gradiente da proteína
Dorsal intranuclear
Transcrição dos genes zigóticos,
regulada pela proteína Dorsal
(A)
As proteínas Dpp e Sog secretadas formam
um gradiente dorsal de morfógenos
Os territórios dorso-ventrais são especificados
(B)
Proteína
Sog
Proteína Dpp Tecido extra-embrionário
Epiderme
dorsal
Ectoderme
neurogênica
Mesoderme
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Dpp e Sog produzem um gradiente de morfógenos secundário para 
refinar o padrão da parte dorsal do embrião
Os produtos dos genes regulados diretamente pela proteína Dorsal geram sinais locais que 
definem subdivisões mais finas do eixo dorso-ventral. Estes sinais atuam após a celulariza-
ção e assumem a forma de moléculas de sinalização extracelular convencionais. Em particu-
lar, Dpp codifica para a proteína secretada Dpp, a qual forma um gradiente de morfó genos 
na parte dorsal do embrião. O gene Sog, enquanto isso, codifica para outra proteína secreta-
da que é produzida na ectoderme neurogênica e atua como um antagonista de Dpp. Os gra-
dientes de difusão oposta dessas duas proteínas criam um gradiente acentuado de ativida de 
de Dpp. Os níveis mais altos de atividade de Dpp, em combinação com certos outros fato res, 
induzem o desenvolvimento do tecido mais dorsal de todos – a membrana extra-embrio-
nária; os níveis intermediários induzem o desenvolvimento da ectoderme dorsal, e os níveis 
muito baixos permitem o desenvolvimento da ectoderme neurogênica (Figura 22-34B).
O eixo dorso-ventral dos insetos corresponde ao eixo ventro- dorsal 
dos vertebrados
A Dpp é um membro da superfamília TGF� das moléculas de sinalização que também é 
importante nos vertebrados; a Sog é um homólogo da proteína chordin dos vertebrados. É 
surpreendente que um homólogo da Dpp, BMP4, e a chordin atuem juntos nos vertebra dos 
da mesma maneira que Dpp e Sog em Drosophila. Essas duas proteínas controlam o padrão 
dorso-ventral da ectoderme, com altos níveis de chordin definindo a região que é neuro-
gênica, e altos níveis de atividade de BMP4 definindo a região que não é. Isto, combinado 
a outros paralelos moleculares, sugere que esta parte da estrutura corporal foi conservada 
entre os insetos e os vertebrados. Entretanto, o eixo está invertido, de manei ra que a parte 
dorsal na mosca corresponde à parte ventral no vertebrado (Figura 22-36). Em algum ponto 
da história evolutiva, parece que o ancestral de uma dessas classes de animais optou por 
viver a vida de cabeça para baixo.
Três classes de genes de segmentação refinam o padrão 
materno ântero-posterior e subdividem o embrião
Após os gradientes iniciais de Bicoid e de Nanos serem criados para definir o eixo ântero-pos-
terior, os genes de segmentação refinam o padrão. As mutações em qualquer um dos genes 
de segmentação alteram o número de segmentos ou sua organização interna básica, sem 
afetar a polaridade global do embrião. Os genes de segmentação são expressos por subcon-
juntos de células no embrião, de maneira que seus produtos são os primeiros com ponentes 
do genoma próprio do embrião, que não os do genoma materno, a contribuir para o desen-
Figura 22-35 A origem da mesoder-
me a partir de células que expressam 
Twist. Os embriões foram fixados em 
estágios sucessivos, cortados transver-
salmente e corados com um anticorpo 
contra a proteína Twist, uma proteína 
de regulação gênica da família bHLH. As 
células que expressam Twist movem-se 
para o interior do embrião para formar 
a mesoderme. (De M. Leptin, J. Casal, 
B. Grunewald e R. Reuter, Deve lopment 
Suppl. 23-31, 1992. Com permissão de 
The Company of Biologists.)
Figura 22-36 O plano corporal de 
verte brados como uma inversão 
dorso-ventral do plano corporal de in-
setos. O mecanismo de determinação 
dos padrões dorso-ventrais em um em-
brião vertebrado é discutido em mais 
detalhes posteriormente neste capítulo. 
Note a correspondência com re lação ao 
sistema circulatório, ao intestino e ao 
sistema nervoso. Em insetos, o sistema 
circulatório é representado
por um 
coração tubular e um vaso sanguíneo 
dorsal principal, que bombeia sangue 
para os espaços dos tecidos por meio 
de um conjunto de aberturas e recebe 
o sangue de volta dos tecidos por meio 
de outro conjunto. Em contraste com 
os vertebrados, não há um sistema de 
vasos capilares para conter o sangue 
enquanto ele é percolado através dos 
tecidos. En tretanto, o desenvolvimento 
do coração depen de de genes homólo-
gos nos vertebrados e nos insetos, re-
forçando a relação entre os dois pla nos 
corporais. (Segundo E. L. Ferguson, Curr. 
Opin. Genet. Dev. 6:424-431, 1996. Com 
permissão de Elsevier.)
DORSAL
VENTRALINSETO VERTEBRADO
ÂnusSistema circulatório
Sistema circulatório Sistema nervoso central Intestino
Boca
Ânus
Boca
Sistema nervoso central
Intestino
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Biologia Molecular da Célula 1337
volvimento embrionário. Eles são chamados de genes de efeito zigótico, para distingui-los 
dos genes iniciais de efeito materno.
Os genes de segmentação distribuem-se em três grupos, de acordo com seus fenóti pos 
mutantes (Figura 22-37). É conveniente considerar estes três grupos como se suas ações 
ocorressem em sequência, apesar de, na realidade, suas funções se sobreporem. Primeiro, 
atuam em um conjunto de pelo menos seis genes gap, cujos produtos definem subdivisões 
não refina das do embrião. As mutações em um gene gap eliminam um ou mais grupos de 
segmentos adjacentes, e as mutações em genes gap distintos causam defeitos diferentes, po-
rém par cialmente sobrepostos. Em um mutante Kruppel, por exemplo, a larva não apresenta 
oito segmentos, de T1 a A5.
Os próximos genes de segmentação a atuarem são um conjunto de oito genes pair- rule. 
As mutações nestes genes causam uma série de deleções afetando segmentos alter nados, 
deixando o embrião com somente a metade dos segmentos normais. Enquanto todos os 
mutantes pair-rule apresentam esta periodicidade de dois segmentos, eles diferem na po-
sição precisa das deleções relativas aos limites segmentais ou parassegmentais. O mutante 
pair-rule Even-skipped (Eve), por exemplo, discutido no Capítulo 7, não apresenta todos os 
parassegmentos de números ímpares; o mutante pair-rule Fushi-tarazu (Ftz) não possui to-
dos os parassegmentos de números pares, e o mutante pair-rule Hairy não apresenta uma 
série de regiões que são semelhantes em largura, mas que não têm relação com as unidades 
parassegmentais.
Finalmente, existem pelo menos 10 genes de polaridade segmentar. As mutações 
nesses genes produzem larvas com um número normal de segmentos, mas com uma par-
te de cada segmento deletada e substituída por uma duplicação especular de todo ou de 
parte do segmento restante. Em mutantes Gooseberry, por exemplo, a metade posterior 
de cada segmento (ou seja, a metade anterior de cada parassegmento) é substituída por 
uma imagem aproximadamente especular de metade do segmento adjacente anterior (ver 
Figura 22-37).
Veremos mais tarde que, em paralelo com o processo de segmentação, um conjunto 
adicional de genes, os genes seletores homeóticos, serve para definir e preservar as dife renças 
entre um segmento e o próximo.
Os fenótipos dos vários mutantes de segmentação sugerem que os genes de segmenta-
ção formam um sistema coordenado que subdivide o embrião progressivamente em domí-
nios cada vez menores ao longo do eixo ântero-posterior, distinguido por padrões diferen-
tes de expressão gênica. A genética molecular tem ajudado a revelar como este sistema fun-
ciona.
A expressão localizada dos genes de segmentação é regulada 
por uma hierarquia de sinais posicionais
Cerca de três quartos dos genes de segmentação, incluindo todos os genes gap e os genes 
pair-rule, codificam para proteínas de regulação gênica. As suas ações sobre outros genes 
Figura 22-37 Exemplos de fenótipos 
de mutações afetando os três tipos de 
genes de segmentação. Em cada caso, 
as áreas som breadas em verde na larva 
normal (esquerda) es tão ausentes no 
mutante ou foram substituídas por du-
plicações especulares das regiões não 
afe tadas. (Modificada de C. Nusslein-
Volhard e E. Wies chaus, Nature 287:795-
801, 1980. Com permissão de Macmillan 
Publishers Ltd.)
GENE GAP (Krüppel)
GENE PAIR-RULE
(Even-skipped)
GENE DE POLARIDADE
SEGMENTAR (Gooseberry)
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podem ser observadas pela comparação da expressão gênica nos em briões normais e nos 
mutantes. Pelo uso de sondas apropriadas para a detecção dos trans critos gênicos ou de 
seus produtos proteicos, é possível, efetivamente, obter representa ções instantâneas de ge-
nes sendo ativados e inativados nos padrões em alteração. Repe tindo o processo em mu-
tantes que não possuam um gene de segmentação particular, pode-se começar a dissecar a 
lógica de todo o sistema de controle gênico.
Os produtos dos genes de polaridade do ovo fornecem sinais globais de posição no em-
brião inicial. Eles induzem a expressão de genes gap particulares em regiões particula res. 
Os produtos dos genes gap fornecem um segundo conjunto de sinais posicionais que atuam 
mais localmente para regular detalhes mais precisos da formação de padrões, pela expressão 
de outros genes, incluindo os genes pair-rule (Figura 22-38). Os genes pair-rule, por sua vez, 
colaboram uns com os outros e com os genes gap para construir um padrão periódico de ex-
pressão dos genes de polaridade segmentar, e os genes de polaridade segmentar colaboram 
uns com os outros para definir o padrão interno de cada segmen to individual. A estratégia, 
dessa forma, é uma indução sequencial (ver Figura 22-16). No final do processo, os gradien-
tes globais produzidos pelos genes de polaridade do ovo desencadearam a criação de um 
padrão mais refinado por meio de uma hierarquia de controles posicionais sequenciais, pro-
gressivamente mais locais. Como os sinais posici onais globais que iniciaram o processo não 
necessitam especificar diretamente os deta lhes finos, os núcleos celulares individuais não 
precisam ser controlados com precisão extrema por pequenas diferenças na concentração 
destes sinais. Ao contrário, em cada etapa na sequência, novos sinais começam a atuar, pro-
duzindo diferenças substanciais e localiza das de concentração para definir novos detalhes. 
A indução sequencial é uma estratégia sólida. Ela trabalha de maneira segura para produzir 
embriões de moscas que apresentem todos o mesmo padrão, apesar da imprecisão essencial 
dos sistemas de controle biológicos e da variação de condições, como a temperatura, em que 
a mosca se desenvolve.
Figura 22-38 A hierarquia reguladora 
dos genes de polaridade do ovo, gap, 
seg mentar e seletores homeóticos. As 
fotografias mostram o padrão de ex-
pressão de exemplos representativos 
de genes em cada ca tegoria, revelados 
pela coloração com anticor pos contra 
produtos proteicos. Os genes sele tores 
homeóticos, discutidos abaixo, definem 
as últimas diferenças entre um seg-
mento e o pró ximo. (Fotografias a partir 
do topo (i) de W. Driever e C. Nuss lein-
Volhard, Cell 54:83-104, 1988. Com per-
missão de Elsevier; (ii) cortesia de Jim 
Langeland, Steve Paddock, Sean Carroll 
e Howard Hughes Medical Institute; (iii) 
de P. A. Lawrence, The Making of a Fly. 
Oxford, UK: Blackwell, 1992; (iv) de C. 
Hama, Z. ali e T.B. Kornberg, Genes Dev. 
4:1079-1093, 1990. Com permissão de 
Cold Spring Harbor Laboratory Press; (v) 
cortesia de William McGinnis, adaptada 
de D. Kosman et al., Science 305:846, 
2004. Com permissão de AAAS.)
Genes de polaridade do ovo
Bicoid
ANTERIOR
Genes gap
Krüppel
e
Hunchback
Genes pair-rule
Eve
e
Ftz 
Genes de polaridade segmentar
Engrailed
Genes seletores homeóticos
POSTERIOR
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Biologia Molecular da Célula 1339
A natureza modular do DNA regulador permite que os genes 
possuam múltiplas funções controladas independentemente
O elaborado processo de formação de padrões recém-descrito depende de longos trechos 
de sequências de DNA não-codificante que controlam a expressão de cada um dos genes 
envolvidos. Essas regiões reguladoras ligam múltiplas cópias das proteínas de regu lação gê-
nica produzidas pelos genes formadores de padrões expressos anteriormente. Assim como 
um mecanismo lógico de entrada e de saída, um gene individual é ativado e inativado de 
acordo com uma combinação particular de proteínas ligadas a suas regiões reguladoras em 
cada estágio do desenvolvimento. No Capítulo 7, descrevemos um gene de segmenta ção em 
particular – o gene pair-rule Even-skipped (Eve) – e discutimos como a decisão de transcrever 
o gene é feita de acordo com todas essas informações (ver Figura 7-55). Este exemplo pode 
ser mais elaborado para ilustrar alguns princípios importantes da formação dos padrões do 
desenvolvimento.
As faixas individuais da expressão de Eve dependem de módulos reguladores separa dos 
no DNA regulador de Eve. Assim, um módulo regulador é responsável pela expressão de Eve 
nas faixas 1 + 5, outro na faixa 2, outro nas faixas 3 + 7 e ainda outro nas faixas 4 + 6 (Figura 
22-39). Cada módulo regulador define um conjunto dife rente de requisitos para a expressão 
gênica de acordo com a concentração dos produtos dos genes de polaridade do ovo e dos 
genes gap. Dessa forma, o DNA regulador de Eve serve para traduzir o padrão complexo e 
não-repetitivo das proteínas de polaridade do ovo e gap em um padrão periódico de expres-
são de um gene pair-rule.
A organização modular do DNA regulador de Eve recém-descrito é típica da regula ção 
gênica de animais multicelulares e de plantas, e tem profundas implicações. Por meio da 
junção das sequências dos módulos que respondem a diferentes combinações de proteínas 
reguladoras, é possível gerar quase qualquer padrão de expressão gênica com base em qua-
se qualquer outro. A presença dos módulos, além disso, permite ao DNA regulador definir 
padrões de expressão gênica que não são simplesmente complexos, mas cujas partes são 
independentemente ajustáveis. Uma alteração em um destes módulos reguladores pode al-
terar uma parte do padrão de expressão, sem afetar o resto e sem necessitar de alterações nas 
proteínas reguladoras que levariam a repercussões na expres são de outros genes no geno-
ma. Como descrito no Capítulo 7, é este DNA regulador que contém a chave para a organiza-
ção complexa de plantas e de animais multicelulares, e suas propriedades tornam possível 
a adaptabilidade independente de cada parte da estru tura do corpo de um organismo no 
curso da evolução.
A maioria dos genes de segmentação também desempenha funções importantes em 
outros momentos e locais no desenvolvimento da Drosophila. O gene Eve, por exemplo, é 
expresso em subconjuntos de neurônios, em células precursoras musculares e em vários 
Figura 22-39 Organização modular 
do DNA regulador do gene Eve. No 
experi mento mostrado, fragmentos 
clonados do DNA regulador foram 
ligados ao repórter LacZ (um gene 
bacteriano). Os embriões transgêni-
cos contendo estas construções foram 
então coradas por hibridização in situ 
para revelar o padrão de expressão 
de LacZ (azul/preto) e con tracorado 
com um anticorpo anti-Eve (laranja) 
para mostrar as posições das faixas de 
expres são normais de Eve. Diferentes 
segmentos do DNA regulador de Eve 
(ocre) controlam a expressão gênica em 
regiões que cor respondem a diferentes 
partes do padrão de expressão normal 
de Eve. Dois segmentos em tandem con-
trolam a expressão em um padrão que 
é a soma dos pa drões gerados por cada 
um deles individualmen te. Os módulos 
reguladores separados são res ponsáveis 
por diferentes momentos da expres são 
gênica, assim como diferentes localiza-
ções: o painel mais à esquerda mostra a 
ação de um módulo que começa a agir 
mais tarde do que os outros ilustrados 
e controla a expressão em um subcon-
junto de neurônios. (De M. Fujioka et 
al., Development 126:2527-538, 1999. 
Com permissão de The Com pany of 
Biologists.)
Codificação
Subconjunto 
de neurônios Faixas 4 e 6 Faixa 1 Faixa 5
Faixas 3 e 7
Faixa 2
3.000 pares de nucleotídeos
mRNA Eve
Precursores
musculares
Faixas 1 e 5
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1340 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
outros locais sob o controle de estimuladores adicionais (ver Figura 22-39). Pela adição 
de novos módulos a este DNA regulador, qualquer gene pode ser cooptado durante a evo-
lução para novos propósitos em novos locais do corpo, sem detrimento de suas outras 
funções.
Os genes de polaridade do ovo, os genes gap e os genes pair-rule 
criam um padrão transiente que é relembrado por outros genes
Dentro das primeiras horas após a fertilização, os genes gap e os genes pair-rule são ativados. 
Seus produtos de mRNA aparecem primeiramente em padrões que somente se aproximam 
da situação final; então, em um curto período – por meio de uma série de ajustes interativos 
– a indefinida distribuição inicial dos produtos gênicos transforma-se em um sistema regular 
e nitidamente definido de faixas (Figura 22-40). Contudo, esse sistema por si só é instável e 
transiente. Enquanto o embrião avança pela gastru lação e além, o padrão regular segmentar 
dos produtos gênicos gap e pair-rule desintegram-se. As suas ações, entretanto, produziram 
um conjunto permanente de marcações – valores posicionais – nas células do blastoderma. 
Estas marcas posicionais estão gravadas na ativação persistente de certos genes de polarida-
de segmentar e dos genes seletores homeóticos, os quais servem para manter a organização 
segmentar da larva e do adulto. O gene Engrailed de polaridade segmentar fornece um bom 
exemplo. Os seus transcritos de mRNA são vistos no blastoderma celular em uma série de 14 
faixas, cada uma com apro ximadamente uma célula de largura, correspondendo às porções 
mais anteriores dos futu ros parassegmentos (Figura 22-41).
Os genes de polaridade segmentar são expressos em padrões que se repetem de um 
parassegmento para o próximo, e as suas faixas de expressão aparecem em uma relação 
fixa com as faixas de expressão dos genes pair-rule que os auxiliam na sua ativação. En-
tretanto, a produção deste padrão em cada parassegmento depende de interações entre 
os próprios genes de polaridade segmentar. Essas interações ocorrem em etapas quando 
o blastoderma já se tornou totalmente dividido em células separadas, de maneira que a 
sinali zação célula-célula normal tem que entrar em ação. Um grande subconjunto de ge-
nes de pola ridade segmentar codifica para componentes de duas vias de transdução de si-
nais, a via Wnt e a via Hedgehog, incluindo as proteínas sinalizadoras secretadas Wingless 
2,7 horas após a fertilização 3,5 horas após a fertilização
Figura 22-40 A formação das faixas 
de Ftz e de Eve no blastoderma de 
Drosophila. Ftz e Eve são ambos genes 
pair-rule. Os seus pa drões de expressão 
(mostrados em marrom para Ftz e em 
cinza para Eve) são inicialmente pouco 
definidos, mas rapidamente transfor-
mam-se em fai xas nitidamente delinea-
das. (De P. A. Lawrence, The Making of a 
Fly. Oxford, UK: Blackwell, 1992.)
Embrião de 5 horas
100 �m
100 �m
Embrião de 10 horas
Adulto
500 �m
Figura 22-41 O padrão de expressão 
de Engrailed, um gene de polaridade 
segmen tar. O padrão de Engrailed é 
mostrado em um embrião de cinco 
horas (no estágio de banda germinativa 
estendida), em um embrião de 10 horas 
e no adulto (cujas asas foram removidas 
nesta preparação). O padrão é revelado
por um anticorpo (marrom) contra a 
proteína Engrailed (para os embriões 
de 5 e 10 horas) ou (para o adul to) 
pela construção de uma linhagem 
de Droso phila contendo as sequên-
cias controladoras do gene Engrailed 
acopladas à sequência codificante do 
repórter LacZ, cujo produto é detectado 
his toquimicamente por meio de um 
produto azul da reação que ele catalisa. 
Note que o padrão de Engrailed, uma 
vez estabelecido, é preservado por toda 
a vida do animal. (De C. Hama, Z. Ali e 
T. B. Kornberg, Genes Dev. 4:1079-1093. 
Com permissão de Cold Spring Harbor 
Laboratory Press.)
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Biologia Molecular da Célula 1341
(um membro da família Wnt) e Hedgehog. Estas são expressas em diferentes bandas de 
células que servem como centros de sinalização em cada parassegmento e atuam na ma-
nutenção e no refino da expressão de outros genes de polaridade segmentar. Além disso, 
embora a sua expressão inicial seja determinada pelos genes pair-rule, as duas proteínas 
sinalizadoras regulam uma a expressão da outra em uma via mutuamente sustentada e 
continuam a auxiliar o desencadea mento da expressão de genes, como o Engrailed, preci-
samente em seus locais corretos.
O padrão de expressão de Engrailed persistirá por toda a vida, muito depois de os si-
nais que organizaram a sua produção terem desaparecido (ver Figura 22-41). Este exem plo 
ilustra não somente a subdivisão progressiva do embrião por meio de sinais cada vez mais 
precisamente localizados, mas também a transição entre os eventos de sinalização tempo-
rários do desenvolvimento inicial e a posterior manutenção estável das informações do de-
senvolvimento.
Além de regular os genes de polaridade segmentar, os produtos dos genes pair-rule co-
laboram com os produtos dos genes gap para induzir a ativação precisamente localiza da 
de um conjunto adicional de marcações espaciais – os genes seletores homeóticos. São os 
genes seletores homeóticos que distinguem permanentemente um parassegmento de outro. 
Na próxima seção, examinaremos esses genes seletores em detalhe e discutiremos as suas 
funções na memória celular.
Resumo
A mosca Drosophila tem sido o principal organismo, modelo para o estudo da genética do desen-
volvimento animal. Assim como outros insetos, ela começa o seu desenvolvimen to com uma série 
de divisões nucleares, gerando um sincício, e grande parte da formação dos padrões iniciais ocorre 
nesta célula única gigante e multinucleada. O pa drão se origina das assimetrias no ovo, organiza-
das tanto por depósitos localizados de mRNA dentro do ovo como por sinais das células folicula-
res ao redor dele. As informa ções posicionais no embrião multinucleado são fornecidas por quatro 
gradientes intra celulares produzidos pelos produtos de quatro grupos de genes de efeito materno 
chama dos de genes de polaridade do ovo. Eles controlam quatro distinções fundamentais para a 
estrutura corporal dos animais: dorsal versus ventral, endoderme versus mesoderme e ectoderme, 
células germinativas versus células somáticas e cabeça versus parte posterior.
Os genes de polaridade do ovo operam pela produção de distribuições graduadas de proteí-
nas de regulação gênica no ovo e no embrião inicial. Os gradientes ao longo do eixo ântero-pos-
terior iniciam a expressão ordenada dos genes gap, dos genes pair-rule, dos genes de polari dade 
segmentar e dos genes seletores homeóticos. Estes, por meio de uma hierarquia de interações, tor-
nam-se expressos em algumas regiões do embrião e não em outras, subdi vidindo progressivamen-
te o blastoderma em uma série regular de unidades modulares repetidas chamadas de segmentos. 
Os padrões complexos de expressão gênica refletem a organização modular do DNA regulador, 
com estimuladores separados para cada gene individual responsável por partes separadas do seu 
padrão de expressão.
Os genes de polaridade segmentar começam a agir próximo ao final do processo de segmenta-
ção, logo após o sincício ter se dividido em células separadas, e controlam a formação de padrões 
internos de cada segmento por sinalizações célula-célula por meio das vias de Wnt (Wingless) e 
Hedgehog. Isto leva a uma ativação localizada e persistente de genes como Engrailed, dando às 
células um registro da sua localização ântero-posterior dentro do segmento. Enquanto isso, um 
novo gradiente de si nalização célula-célula também é gerado ao longo do eixo dorso-ventral, com 
o membro da família TGF� Decapentaplegic (Dpp) e seu antagonista, Short gastrulation, atuando 
como morfógenos. Este gradiente auxilia a refinar a escolha das várias características das células 
em diferentes níveis dorso-ventrais. Sabe-se também que as proteínas homó logas controlam a for-
mação de padrões do eixo ventro-dorsal nos vertebrados.
GENES SELETORES HOMEÓTICOS E A FORMAÇÃO DE 
PADRÕES DO EIXO ÂNTEROPOSTERIOR
À medida que o desenvolvimento progride, o corpo torna-se cada vez mais complexo. 
Em toda esta complexidade crescente existe, entretanto, uma característica simplificado-
ra que coloca o entendimento de todo o processo de desenvolvimento a nosso alcance. 
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1342 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Repetidamen te, em cada espécie e em cada nível de organização, as estruturas complexas 
são feitas pela repetição de alguns temas básicos, com variações. Assim, um número limita-
do de tipos celulares básicos diferenciados, como as células musculares ou os fibroblastos, 
ressurge com varia ções individuais sutis em diferentes locais. Esses tipos celulares estão or-
ganizados em uma variedade limitada de tipos de tecidos, como os músculos ou os tendões, 
os quais novamente estão repetidos com variações sutis em diferentes regiões do corpo. A 
partir de vários tecidos, órgãos como os dentes ou os dedos são produzidos – molares e inci-
sivos, indicadores e pole gares e dedos dos pés – alguns tipos básicos de estrutura, repetidos 
com variações.
Em qualquer lugar em que encontremos este fenômeno de repetição modulada, pode-
mos dividir o problema dos biólogos do desenvolvimento em duas questões: qual é o meca-
nismo básico de construção comum a todos os objetos de uma dada classe, e como este me-
canismo é modificado para originar as variações observadas? O embrião usa uma estratégia 
combinatória para gerar a sua complexidade, e podemos usar a estratégia com binatória para 
entendê-la.
Os segmentos do corpo do inseto fornecem um exemplo muito claro. Já havíamos es-
boçado a maneira pela qual os rudimentos de um único segmento típico são construí dos. 
Precisamos agora considerar como um segmento é induzido a ser diferente de outro.
O código Hox especifica diferenças ântero-posteriores
O primeiro vestígio de uma resposta genética para a questão de como cada segmento 
adquire a sua identidade individual surgiu há mais de 80 anos, com a descoberta da pri-
meira de várias mutações na Drosophila que causavam perturbações bizarras na organi-
zação da mosca adulta. No mutante Antennapedia, por exemplo, as pernas origi nam-se 
a partir da cabeça, no lugar das antenas (Figura 22-42), enquanto no mutante Bithorax, 
porções de um par de asas extras aparecem onde normalmente deveriam estar estruturas 
muito menores chamadas de halteres. Essas mutações transformam partes do corpo em 
estruturas apropriadas para outras posições e são chamadas de homeóticas. Um conjunto 
inteiro de genes seletores homeóticos determina o caráter ântero-posterior dos segmen-
tos da mosca.
Os genes deste conjunto – oito deles na mosca – são relacionados uns com os outros 
como membros de uma família multigênica e pertencem a um ou a outro de dois agrupa-
mentos gênicos conhecidos como complexo Bithorax e complexo Antennapedia. Os genes 
no complexo Bithorax controlam as diferenças
entre os segmentos abdominais e torácicos 
do corpo, e aqueles do complexo Antennapedia controlam as diferenças entre os segmen-
tos torácicos e os da cabeça. As comparações com outras espécies mostram que os mesmos 
genes estão presentes em essencialmente todos os animais, incluindo os humanos. Estas 
comparações também revelam que os complexos Antennapedia e Bithorax são as duas me-
tades de uma única entidade, chamada de complexo Hox, que se tornou dividi da no curso 
da evolução da mosca e cujos membros operam de uma maneira coordenada para exercer o 
seu controle sobre o padrão cabeça-cauda do corpo.
Os genes seletores homeóticos codificam proteínas de ligação ao 
DNA que interagem com outras proteínas de regulação gênica
À primeira vista, cada gene seletor homeótico normalmente é expresso somente naquelas 
regiões que se desenvolvem de modo anormal quando o gene está mutado ou ausente. Os 
produtos desses genes podem, então, ser vistos como marcas de endereço molecular per-
tencentes às células de cada parassegmento: eles são a encarnação física do valor posici-
onal da célula. Se as marcas de endereçamento estiverem alteradas, o parassegmento com-
porta-se como se estivesse localizado em outro lugar, e a deleção de todo o complexo resulta 
em uma larva cujos segmentos do corpo são todos semelhantes (Figura 22-43).
Um primeiro problema, portanto, é entender como os produtos dos genes seletores ho-
meóticos atuam na maquinaria básica de formação de padrões segmentares para dar a cada 
segmento sua individualidade. Os produtos dos genes seletores homeóticos são pro teínas 
de regulação gênica, todas relacionadas umas às outras por possuírem um homeodomínio 
de ligação ao DNA altamente conservado (de 60 aminoácidos), discutido no Capítulo 7. O 
segmento correspondente na sequência de DNA é chamado de homeo box, do qual, pela 
abreviatura, o complexo Hox ganhou seu nome.
Figura 22-42 Mutação homeótica. A 
mosca mostrada aqui é um mutante 
Antennape dia. As suas antenas estão 
convertidas em estru turas de pernas 
por uma mutação na região re guladora 
do gene Antennapedia que o induz a 
ser expresso na cabeça. Compare com 
a mosca nor mal mostrada na Figura 
21-24. (Cortesia de Mat thew Scott.)
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Biologia Molecular da Célula 1343
Se os produtos dos genes seletores homeóticos são semelhantes nas suas regiões de li-
gação ao DNA, como eles exercem efeitos diferentes de modo a fazer um parassegmento 
distinto do seguinte? A resposta parece estar, em grande parte, nas partes das proteínas que 
não se ligam diretamente ao DNA, mas interagem com outras proteínas nos comple xos de 
ligação ao DNA. Os diferentes parceiros nestes complexos atuam junto com as proteínas se-
letoras homeóticas para determinar quais os sítios de ligação ao DNA serão reco nhecidos 
e se o efeito na transcrição naqueles sítios será de ativação ou repressão. Dessa maneira, 
os produtos dos genes seletores homeóticos combinam-se a outras proteínas de regulação 
gênica e modulam suas ações de maneira a dar a cada parassegmento os seus aspectos ca-
racterísticos.
Os genes seletores homeóticos são expressos sequencialmente de 
acordo com a sua ordem no complexo Hox
Para entender como o complexo Hox fornece valores posicionais às células, também preci-
samos considerar como a expressão dos próprios genes Hox é regulada. As sequências codi-
ficantes dos oito genes seletores homeóticos nos complexos Antennapedia e Bithorax es tão 
distribuídas em meio a uma quantidade muito maior – um total de aproximadamente 650 
mil pares de nucleotídeos – de DNA regulador. Este DNA inclui sítios de ligação aos produtos 
dos genes de polaridade do ovo e dos genes de segmentação. O DNA regulador no complexo 
Hox atua como um intérprete dos múltiplos itens de informações posicionais fornecidos por 
todas estas proteínas de regulação gênica. Em resposta, é transcrito um conjunto parti cular 
de genes seletores homeóticos, apropriado para aquela localização.
No padrão de controle existe uma notável regularidade. A sequência na qual os genes 
estão ordenados ao longo do cromossomo, em ambos os complexos Antennapedia e Bitho-
rax, corresponde quase exatamente à ordem na qual eles são expressos ao longo do eixo do 
corpo (Figura 22-44). Isso sugere que os genes são ativados em série por algum processo 
graduado – em duração ou em intensidade – ao longo do eixo do corpo e cuja ação se espa-
lha gradualmente ao longo do cromossomo. De modo geral, o mais “pos terior” dos genes 
expressos em uma célula é o que domina, direcionando para uma diminuição da expressão 
dos genes “anteriores” previamente ativados e ditando a característi ca do segmento. Os me-
canismos de regulação gênica subjacentes a esses fenômenos ain da não são compreendidos, 
mas as suas consequências são profundas. Veremos que a organização serial da expressão 
gênica no complexo Hox é uma característica fundamen tal que tem sido altamente conser-
vada no curso da evolução.
Figura 22-43 O efeito da deleção da maio ria dos genes do complexo Bi-
thorax. (A) Uma larva normal de Drosophila mostrada sob iluminação em 
campo escuro; (B) a larva mutan te com grande parte do complexo Bithorax 
deletada. No mutante, todos os parassegmentos posteriores a P5 têm a 
aparência de P5. (De G. Struhl, Nature 293:36-41, 1981. Com permissão de 
Macmillan Publishers Ltd.)
(A) (B)
100 �m
Dfd
Scr
Deformed
Sex combs reduced
Antennapedia P2
Ultrabithorax
Abdominal A
Abdominal B
Antp
Ubx
AbdA
AbdB
Cromossomo 3
Complexo
Antennapedia
Complexo
Bithorax
Labial
Proboscipedia
Pb
Lab
Lab Dfd Scr Antp Ubx AbdA
AbdB
Figura 22-44 Os padrões de expressão 
comparados às localizações cromossô-
micas dos genes do complexo Hox. O 
diagrama mostra a se quência dos genes 
em cada uma das duas subdivisões 
dos com plexos cromossômicos. Esta 
sequência corresponde, com poucas ex-
ceções, à sequência espacial na qual os 
genes são expressos, conforme mostra-
do na fotografia de um embrião no es-
tágio de banda germinativa estendida, 
cerca de cinco horas após a fertilização. 
O embrião foi corado por hibridização 
in situ com diferentes sondas marcadas 
com cores distintas para detectar os 
produtos de mRNAs de diferentes ge-
nes Hox. (Fotografia cortesia de William 
McGinnis, adaptada de D. Kosman et al., 
Science 305:846, 2004. Com permissão 
de AAAS.)
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1344 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Existem centenas de outros genes contendo homeobox no genoma da mosca – e de ou-
tras espécies animais – mas a maioria está dispersa e não agrupada em complexos como o 
complexo Hox. Eles desempenham muitas funções diferentes na regulação gênica, mas uma 
proporção substancial apresenta funções afins às dos genes Hox: eles controlam as varia ções 
de um tema básico do desenvolvimento. As diferentes classes de neurônios, por exemplo, 
diferenciam-se frequentemente umas das outras pela expressão de genes específicos dessa 
grande superfamília.
O complexo Hox carrega um registro permanente das informações 
posicionais
O padrão espacial de expressão dos genes no complexo Hox é formado por sinais que atuam 
no início do desenvolvimento, mas as consequências são duradouras. Embora o padrão de 
expressão sofra ajustes complexos enquanto o desenvolvimento progride, o complexo Hox 
se comporta, em cada célula, como um registro permanente da posição ântero- posterior que 
a célula ocupou no embrião inicial. Assim, as células de cada segmento estão equipadas 
com uma memória de longa duração da sua localização ao longo do eixo ântero-posterior 
do corpo – em outras palavras, com um valor posicional ântero-posterior. Como veremos na 
próxima seção, esta memória impressa
no complexo Hox controla a identi dade específica 
dos segmentos não somente nos segmentos larvais, mas também nas estruturas da mosca 
adulta, que são geradas em um estágio muito mais tardio em relação aos discos imaginais 
larvais e a outros abrigos de células imaginais precursoras na larva.
O mecanismo molecular da memória celular para esta informação posicional conta 
com dois tipos de informações reguladoras. Uma é originada dos próprios genes seletores 
home óticos: muitas das proteínas Hox autoativam a transcrição de seus próprios genes. Ou-
tra informação crucial é originada em dois grandes conjuntos complementares de proteínas 
que controlam a estrutura da cromatina, chamados de grupo Polycomb e grupo Trithorax. 
Se estes reguladores estão defeituosos, o padrão de expressão dos genes seletores homeóti-
cos é, no primeiro mo mento, formado de maneira correta, mas não é corretamente mantido 
conforme o embrião se desenvolve.
Os dois conjuntos de reguladores atuam de maneiras opostas. As proteínas do grupo 
Trithorax são necessárias para manter a transcrição dos genes Hox nas células em que a 
transcrição já foi ativada. Em contraste, as proteínas do grupo Polycomb formam comple-
xos estáveis que se ligam à cromatina do complexo Hox e mantêm o estado reprimido nas 
células em que os genes Hox não foram ativados no seu momento crítico (Figura 22-45). 
A memó ria do desenvolvimento envolve modificações covalentes específicas nas histonas 
dos nucleossomos nas adjacências dos genes Hox, induzindo a uma mudança de estado da 
cromatina que pode ser perpetuada de uma geração de células para a próxima, conforme 
discutido nos Capítulos 4 e 7.
O eixo ântero-posterior é controlado pelos genes seletores Hox 
também nos vertebrados
Os homólogos dos genes seletores homeóticos de Drosophila são encontrados em quase 
todas as espécies animais estudadas, dos cnidários (hidras) e nematoides até os moluscos 
e mamíferos. Notavelmente, esses genes frequentemente são agrupados em complexos 
semelhantes ao complexo Hox de insetos. No camun dongo, existem quatro desses com-
plexos – chamados de complexos HoxA, HoxB, HoxC e HoxD – cada um em um cromos-
somo diferente. Os genes indivi duais em cada complexo podem ser reconhecidos pe las 
suas sequências correspondentes de membros específicos do conjunto de genes de Dro-
sophila. Na realidade, os genes Hox de mamíferos podem funcionar na Droso phila como 
substitutos parciais dos genes Hox correspondentes de Drosophila. Parece que cada um 
dos quatro complexos Hox de mamíferos é, grosseiramente falando, o equivalente a um 
complexo completo de inse tos (ou seja, o complexo Antennapedia mais o complexo Bitho-
rax) (Figura 22-46).
A ordenação dos genes dentro de cada complexo Hox dos vertebrados é essencialmente 
a mesma do com plexo Hox de insetos, sugerindo que todos os quatro complexos dos verte-
brados se originaram por dupli cações de um único complexo primordial e que pre servaram 
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Biologia Molecular da Célula 1345
sua organização básica. Mais surpreenden temente, quando os padrões de expressão dos ge-
nes Hox são examinados no embrião de vertebrados por hibridização in situ, percebe-se que 
os membros de cada complexo são expressos em uma série cabeça -cauda ao longo do eixo 
do corpo, assim como em Droso phila (Figura 22-47). O padrão é mais claramente observa-
do no tubo neural, mas também é visível em outros tecidos, especialmente na mesoder me. 
Com exceções menores, essa ordenação anatômica corresponde à ordenação cromos sômica 
dos genes em cada complexo, e os genes correspondentes nos quatro diferentes complexos 
Hox possuem domínios ântero-posteriores de expressão quase idênticos.
Os domínios de expressão gênica definem um sistema detalhado de correspondên-
cias entre as regiões do corpo dos insetos e as regiões do corpo dos vertebrados (ver Figura 
22-46). Os parassegmentos da mosca correspondem a uma série de segmentos semelhan-
temente marcados na porção anterior do embrião de vertebrado. Estes segmentos estão 
mais claramente demarcados no cérebro posterior (ver Figuras 22-46 e 22-47), onde são 
chamados de rombômeros. Nos tecidos laterais ao cérebro posterior, a segmentação é vis-
ta em uma série de arcos branquiais, proeminentes em todos os embriões de vertebrados 
– os precursores dos sistemas de brânquias em peixes e dos maxilares e das estruturas do 
pescoço em mamíferos; cada par de rombômeros no cérebro posterior corresponde a um 
arco branquial. No cérebro posterior, como na Drosophila, os limites dos domínios de 
expressão de muitos dos genes Hox estão alinhados com os limites dos segmentos ana-
tômicos.
Os produtos dos genes Hox de mamíferos parecem especificar valores posicionais que 
controlam o padrão ântero-posterior de partes do cérebro posterior, do pescoço e do tron-
co (assim como outras partes do corpo). Assim como em Drosophila, quando um gene Hox 
posterior é artificialmente expresso em uma região anterior, ele faz com que o tecido an-
terior apresente características do tecido posterior. No entanto, a perda de um gene Hox 
posterior permite que o tecido posterior, onde ele normalmente seria expresso, adote uma 
característica anterior (Figura 22-48). As transformações observadas nos mutantes Hox 
de camundon gos frequentemente são incompletas, talvez devido à redundância entre os 
genes nos qua tro agrupamentos de genes Hox. Contudo, parece claro que a mosca e o ca-
mundongo usam essencialmente a mesma maquinaria molecular para originar caracterís-
ticas individuais para as regiões sucessivas ao longo de pelo menos uma parte do seu eixo 
ântero-posterior.
Figura 22-45 A ação dos genes do 
grupo Polycomb. (A) Fotografia de um 
embrião mu tante defeituoso para o 
gene Extra sex combs (Esc) e derivado de 
uma mãe que também não apre sentava 
este gene. O gene pertence ao grupo 
Polycomb. Essencialmente todos os seg-
mentos foram transformados asseme-
lhando-se ao seg mento abdominal mais 
posterior (compare com a Figura 22-43). 
No mutante, o padrão de ex pressão dos 
genes seletores homeóticos, que inicial-
mente é bastante normal, torna-se tão 
ins tável que logo todos os genes estão 
ativados ao longo do eixo do corpo. (B) 
O padrão normal de ligação da proteína 
Polycomb aos cromosso mos gigantes 
da Drosophila, visualizado com um 
anticorpo contra Polycomb. A proteína 
está liga da ao complexo Antennapedia 
(ANT-C), ao com plexo Bithorax (BX-C) 
e a cerca de 60 outros locais. (A, de G. 
Struhl, Nature 293:36-41, 1981. Com 
permissão de Macmillan Publishers Ltd.; 
B, cortesia de B. Zink e R. Paro, Trends 
Genet. 6:416-421, 1990. Com permissão 
de Else vier.)
100 �m
(A) (B)
ANT-C
BX-C
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Figura 22-46 O complexo Hox de um in-
seto e os complexos Hox de um mamífe ro 
comparados e relacionados às regiões do 
corpo. Os genes dos complexos Antenna-
pedia e Bithorax de Drosophila são mostra-
dos em sua ordem cromossômica na linha 
de cima; os genes correspondentes dos 
quatro complexos Hox de mamíferos estão 
mostrados abaixo, tam bém na sua ordem 
cromossômica. Os domínios de expressão 
gênica na mosca e no mamífero estão in-
dicados em uma forma simplificada pe las 
cores nos desenhos dos animais acima e 
abai xo. Entretanto, os detalhes dos padrões 
depen dem do estágio do desenvolvimento 
e variam um pouco de um complexo Hox 
de mamífero para outro. Também, em mui-
tos casos, os genes mostrados aqui como 
expressos em um domí nio anterior tam-
bém são expressos mais poste riormente, 
sobrepondo-se aos domínios dos genes Hox 
mais posteriores (ver, por exemplo, Figu-
ra 22-47). Acredita-se que os complexos 
tenham evo luído como segue: primeiro,
em 
algum ancestral comum de vermes, moscas 
e vertebrados, um único gene seletor ho-
meótico primordial sofreu duplicações re-
petidas para formar uma série destes genes 
em tandem – o complexo Hox an cestral. Na 
sublinhagem da Drosophila, este com plexo 
único dividiu-se nos complexos separa dos 
Antennapedia e Bithorax. Enquanto isso, na 
linhagem que originou os mamíferos, todo 
o com plexo foi duplicado repetidamente 
para originar os quatro complexos Hox. O 
paralelismo não é perfeito porque, aparen-
temente, alguns genes in dividuais foram 
duplicados, outros perdidos, e, ainda, outros 
cooptados para diferentes propó sitos (ge-
nes em parênteses na linha de cima) des de 
que os complexos divergiram. (Com base no 
diagrama cortesia de William McGinnis.)
HoxB2 HoxB4
Vista dorsal Vista dorsalVista lateral Vista lateral
Figura 22-47 Domínios de expressão dos genes Hox em um camundongo. As fotografias mostram embriões inteiros exibindo os domínios 
de expressão de dois genes do complexo HoxB (coloração azul). Estes domínios podem ser revelados por hibridização in situ ou, como nestes 
exemplos, pela construção de camundongos transgênicos contendo a sequência controladora de um gene Hox acoplado a um gene repórter 
LacZ, cujo produto é detectado histoquimicamente. Cada gene é expresso em uma longa extensão de tecido com um limite anterior nitidamente 
definido. Quanto mais inicial for a posição do gene no seu complexo cromossômico, mais anterior será o limite anatômico de sua expressão. As-
sim, com poucas exceções, os domínios anatômicos dos sucessivos genes formam um conjunto agrupado, ordenado de acordo com a ordem dos 
genes no complexo cromossômico (Cortesia de Robb Krumlauf.)
Lab
Hox1 Hox2 Hox3 Hox4 Hox5 Hox6 (central) Hox7 (posterior)
Pb Dfd Scr (Ftz) Antp Ubx AbdA AbdB
A1 A2 A3 A4 A5 A7 A9 A10 A11 A13A6
B1 B2 B3 B4 B5 B7 B13B8 B9B6
C4 C5 C8 C9 C10 C11 C12 A13C6
D1 D3 D4 D13D8 D9 D10 D11 D12
Complexo Hox
de Drosophila
Complexo Hox
ancestral
Complexo Hox
de mamíferos
HoxA
HoxB
HoxC
HoxD
Cérebro posterior
Medula espinal
Mesoderme
Anterior Posterior
Anterior Posterior
Bcd,
Zen
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Biologia Molecular da Célula 1347
Resumo
A complexidade do corpo do adulto é formada pela repetição modulada de alguns tipos básicos de 
estrutura. Assim, sobreposto ao padrão de expressão gênica que se repete em cada segmento, exis-
te um padrão serial de expressão de genes seletores homeóticos que confere a cada segmento uma 
identidade diferente. Os genes seletores homeó ticos codificam proteínas de ligação ao DNA da famí-
lia dos homeodomínios. Eles estão organizados no genoma da Drosophila em dois agrupamentos, 
chamados de complexos Antennapedia e Bithorax, considerados como as duas partes de um único 
complexo Hox primordial que se dividiu durante a evolução da mosca. Em cada complexo, os genes 
estão arranjados em uma sequência que corresponde a sua sequência de expressão ao longo do 
eixo do corpo. A expressão gênica de Hox é iniciada no embrião. Ela é mantida, subsequentemente, 
pela ação de proteínas de ligação ao DNA dos grupos Polycomb e Trithorax, os quais marcam a 
cromatina do complexo Hox com um registro hereditário do seu estado embrionário de ativação. 
Os complexos Hox homólogos aos da Drosophila são encon trados em praticamente todos os tipos 
de animais que têm sido examinados, dos cnidários aos humanos, e parecem desempenhar uma 
função evolutivamente conservada na formação dos padrões do eixo ântero-posterior do corpo. Os 
mamíferos possuem quatro complexos Hox, cada um apresentando uma relação semelhante entre 
o arranjo serial dos genes no cromossomo e seus padrões seriais de expressão ao longo do eixo do 
corpo.
ORGANOGÊNESE E A FORMAÇÃO DOS PADRÕES 
DOS ÓRGÃOS ACESSÓRIOS
Vimos que os segmentos de uma larva de inseto são variações de um mesmo tema básico, 
com os genes de segmentação definindo o módulo repetitivo básico, e os genes seletores 
homeóticos dando a cada segmento a sua característica individual. O mesmo aplica-se aos 
principais órgãos acessórios do corpo do inseto adulto – pernas, asas, antenas, estruturas 
da boca e genitália externa: eles também são variações de um tema básico comum. Em 
um nível mais refinado de detalhes, encontraremos a mesma maravilhosa simplificação: 
os ór gãos acessórios – e muitas outras partes do corpo – consistem em subestruturas que 
são elas próprias variações de um pequeno número de temas básicos evolutivamente con-
servados.
Nesta seção, seguimos o curso do desenvolvimento da Drosophila até o seu final, es-
treitando o foco em cada etapa para examinar um exemplo das muitas estruturas relacio-
nadas que estão se desenvolvendo paralelamente. Enquanto avançamos, indicaremos para-
lelos com estruturas de vertebrados que se desenvolvem de maneira semelhante, usando 
Figura 22-48 Controle da formação 
do padrão ântero-posterior pelos 
genes Hox no camundongo. (A, B) Um 
camundongo normal possui cerca de 65 
vértebras, diferindo em suas estruturas 
de acordo com a sua posição ao longo 
do eixo do corpo: 7 cervicais (pescoço), 
13 torácicas (com costelas), 6 lombares 
(marcadas pelos asteriscos amarelos em 
[B]), 4 sacrais (marcadas pelos asteriscos 
vermelhos em [B]), e cerca de 35 cau-
dais (cauda). (A) mostra a visão lateral; 
(B) mostra a visão dorsal; para maior 
clareza, as costelas foram removidas 
em cada figura. (C) O gene HoxA10 nor-
malmente é expresso na região lombar 
(junto com seus parálogos HoxC10 e 
HoxD10); aqui ele foi expresso artificial-
mente no tecido vertebral em desen-
volvimento ao longo do eixo do corpo. 
Como resultado, as vértebras cervicais 
e torácicas foram todas convertidas a 
um caráter lombar. (D) Ao contrário, 
quando HoxA10 é suprimido, assim 
como HoxC10 e HoxD10, as vértebras 
que normalmente teriam caráter lom-
bar e sacral apresentam caráter torácico. 
(A e C, de M. Carapuço et al., Genes Dev. 
19:2116-2121, 2005. Com permissão de 
Cold Spring Harbor Laboratory Press; 
B e D, de D. M. Wellik e M. R. Capecchi, 
Science 301:363-367, 2003. Com permis-
são de AAAS.)
(A) (B)
(C) (D)
13a costela
13a costela
Lombar Sacral
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1348 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
não somente as mesmas estratégias gerais, mas muitos dos mesmos mecanismos molecu-
lares específicos. Para evitar a interrupção da narrativa mais tarde, precisamos primeiro ex-
plicar brevemente alguns métodos experimentais fundamentais, necessários para enfrentar 
um problema especial que surge quando tentamos descobrir como os genes controlam os 
es tágios mais tardios do desenvolvimento.
As mutações somáticas condicionais e induzidas tornam possível 
analisar funções gênicas tardias no desenvolvimento
Como anteriormente enfatizado, o mesmo gene pode ser usado repetidamente em muitas 
situações distintas – em diferentes regiões do corpo e em diferentes momentos. Com fre-
quência, as mutações de perda de função alteram o desenvolvimento tão seriamente que 
o embrião ou a larva morre, privando-nos da oportunidade de observar como a mutação 
afetaria os pro cessos seguintes.
Uma maneira de contornar esse problema é estudar as mutações condicionais. Se ti-
vermos, por exemplo, uma mutação sensível à temperatura no gene de interesse, podemos 
manter o animal durante o desenvolvimento inicial em uma temperatura baixa, em que o 
produto gênico funciona normalmente, e, então, desabilitar o produto gênico quando dese-
jado, pela elevação da temperatura, a fim de descobrir as funções mais tardias.
Outros métodos envolvem a modificação do DNA em subconjuntos de células em está-
gios mais tardios de desenvolvimento – um tipo de cirurgia genética de células individuais
que permite que os grupos mutantes de células de um genótipo específico sejam gerados em 
um determinado momento do desenvolvimento. Este notável feito pode ser obtido por re-
combinação somática induzida, e o organismo resultante é chamado de mosaico genético. 
Por meio dos mosaicos genéticos, podemos não apenas contornar o problema da letalidade 
quando a função de um gene é perturbada no organismo como um todo, mas também po-
demos explorar as funções do gene na comunicação célula-célula, pela justaposição de cé-
lulas mutantes e não-mutantes. Podemos testar, por exemplo, se a célula utiliza seu próprio 
produto gênico para a sinalização a células vizinhas, ou se ela recebe sinais destas outras 
células, ou nenhuma dessas alternativas. E, pela indução de alterações genéticas em mo-
mentos diferentes, podemos determinar precisamente quando um gene atua para produzir 
um efeito particular.
Uma versão corrente desta técnica para indução de recombinação somática utiliza mos-
cas transgênicas que tenham sido desenvolvidas para conter dois tipos de elementos gené-
ticos derivados de leveduras: o gene FLP recombinase sítio-específico e a sequência-alvo 
FLP recombinase (FRT, FLP recombinase target). Tipicamente, o animal é homozigoto para 
uma inserção da sequência FRT próxima ao centrômero em um braço do cromossomo es-
colhido, enquanto uma construção consistindo no gene Flp sob o controle de um promotor 
de choque térmi co é inserida em algum outro lugar do genoma. Se este embrião, ou larva 
transgênica, é submetido a um choque térmico (ou seja, exposto à alta temperatura por al-
guns minutos), a expressão de Flp é induzida, e esta enzima catalisa permutações e recom-
binações entre os cromossomos maternos e paternos no sítio FRT. Se o choque térmico é 
ajustado para ser suficientemente suave, este evento ocorrerá em somente uma ou poucas 
células, distribuídas ao acaso. Como explicado na Figura 22-49, se o animal também é hete-
rozigoto para o gene de interesse em uma região cromossômica permutada, o processo pode 
resultar em um par de células-filhas que são homozigotas; uma recebendo duas cópias do 
alelo materno do gene, a outra recebendo duas cópias do alelo paterno. Cada uma dessas 
células-filhas irá normalmente crescer e dividir-se para dar origem a pequenas regiões clo-
nais de progênie homozigota.
A ocorrência de permutação pode ser detectada se o animal é escolhido para ser tam-
bém heterozigoto para uma mutação em um gene marcador que esteja no mesmo braço do 
cromossomo do gene de interesse e, dessa forma, sofre permutação juntamente a ele. As-
sim, os clones de células mutantes homozigotas claramente identificados podem ser criados 
conforme a necessidade. Tanto FLP como FRT, ou os pares de elementos de recombinação 
análogos Cre e Lox, podem ser usados tam bém em outras configurações para ativar ou ina-
tivar a expressão de um gene (ver Figura 5-79). Com estas técnicas, pode-se descobrir o que 
acontece, por exemplo, quando as células são induzidas a produzir uma molécula-sinal par-
ticular em um local anormal, ou quando são privadas de um receptor particular.
Em vez de usar um promotor de choque térmico para direcionar a expressão da FLP 
re combinase, pode-se usar uma cópia da sequência reguladora de um gene no genoma 
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Biologia Molecular da Célula 1349
normal da mosca que seja expresso em algum momento e local interessantes. O evento de 
recombinação será então desencadeado, e as células mutantes serão criadas somente nos 
locais onde aquele gene normalmente é expresso. Uma variante dessa técnica usa empres-
tada a maquinaria de regulação transcricional da levedura, em vez da maquinaria de re-
combinação genética, para ativar ou inativar de maneira reversível um gene determinado 
da mosca, de acordo com o padrão normal de expressão de algum outro gene escolhido da 
mosca (Figura 22-50).
Assim, pela ativação ou inativação de funções gênicas em momentos e em locais espe-
cíficos, os biólogos do desenvolvimento podem começar a decifrar o sistema de sinais espe-
cificados geneticamente e as respostas que controlam a formação dos padrões de qualquer 
órgão do corpo.
As partes do corpo da mosca adulta desenvolvem-se a partir dos 
discos imaginais
As estruturas externas da mosca adulta são formadas em grande parte de rudimentos cha-
mados de discos imaginais – grupos de células que são deixadas de lado, aparentemente 
indiferenciadas, em cada segmento da larva. Os discos são bolsas de epitélio, de forma se-
melhante a balões enrugados e achatados, e contíguas à epiderme (a camada superficial) da 
larva. Existem 19 discos, arranjados como nove pares em cada lado da larva mais um disco 
na linha média (Figura 22-51). Eles crescem e desenvolvem seu padrão interno enquanto 
a larva cresce, até que, finalmente, na metamorfose, viram pelo avesso (colocam a porção 
interna no lado exterior), estendem-se e diferenciam-se abertamente para formar a camada 
epidérmica do adulto. Os olhos e as antenas desenvolvem-se a partir de um par de discos, as 
asas e parte do tórax a partir de outro, o primeiro par de patas de outro, e assim por diante.
Figura 22-49 Criação de células mu-
tantes pela recombinação somática 
induzida. Os diagramas seguem a 
destinação de um único par de cromos-
somos homólogos, um do pai (som-
breado), o outro da mãe (não-sombrea-
do). Estes cromossomos possuem um 
elemento Frt (ver de) inserido próximo 
aos seus centrômeros e contêm um 
lócus para o gene de interesse – gene 
X – mais adiante ao longo do mesmo 
braço do cromossomo. O cromossomo 
paterno (neste exemplo) carrega o 
alelo selvagem do gene X (retângulo 
delimitado em vermelho), enquanto o 
cromossomo materno carrega um alelo 
mu tante recessivo (retângulo vermelho). 
A recom binação pela troca de DNA en-
tre os cromosso mos materno e paterno, 
catalisada pela FLP recom binase, pode 
dar origem a um par de células–filhas, 
uma contendo duas cópias do tipo 
selvagem do gene X, a outra contendo 
duas cópias mutantes. Para auxiliar 
a identificação das células onde a re-
combinação ocorreu, os cromossomos 
mater no e paterno podem ser escolhi-
dos para portar diferentes marcadores 
genéticos (não-mostrado), capazes de 
gerar um produto visível, e posiciona-
dos no cromossomo de maneira que a 
recombinação envolvendo o lócus mar-
cador – resultando em uma alteração 
visível na aparên cia das células – possa 
ser considerada como um sinal seguro 
de que o gene X também sofreu recom-
binação.
REPLICAÇÃO
CROMOSSÔMICA
FLP CATALISA A PERMUTAÇÃO
MITÓTICA E A RECOMBINAÇÃO
A CÉLULA SE DIVIDE
Célula homozigota para
o gene mutante X
Célula homozigota para
o gene normal X
A proliferação clonal gera regiões homozigotas na asa
UM SINAL INDUTOR
ATIVA O PROMOTOR
DO GENE Flp
mRNA
Gene Flp
FLP recombinase
Célula da mosca heterozigota para
o gene mutante X e homozigota
para Frt (alvo da FLP recombinase)
Cromossomo
materno
Cromossomo
paterno
Gene
mutante X
Frt
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Figura 22-50 A técnica Gal4/Uas para o controle da expressão gênica alterada em Drosophila. O método permite que se 
possa direcionar a expressão de um gene G escolhido nos locais e nos momentos onde um outro gene H de Drosophila normal-
mente é expresso. (A) Um animal transgênico é criado com duas construções separadas inseridas no seu genoma. Um inserto 
consiste em uma sequência reguladora específica de leveduras, chamada de elemento Uas (de upstream activating sequence), 
acoplada a uma cópia da sequência codificante do gene G. O outro inserto contém a sequência codificante do gene de levedura 
Gal4, cujo produto é uma proteína de regulação gênica específica de levedura
que se liga ao elemento Uas; este inserto Gal4 é 
colocado próximo à região reguladora do gene H e é controlado por ela. Onde quer que o gene H seja expresso normalmente, 
a proteína Gal4 também é produzida e induz a transcrição do gene G. (B) Embora se possa alcançar o mesmo resultado pela 
ligação de uma cópia da sequência reguladora H diretamente na sequência codificante G, a metodologia de Gal4/Uas possibilita 
uma estratégia que é mais eficiente em um plano maior. Duas “bibliotecas” separadas de moscas transgênicas são construídas; 
uma contendo insertos Gal4 controlados por uma variedade de sequências reguladoras de diferentes genes A, B, C, etc., a ou-
tra contendo insertos Uas controlando uma variedade de sequências codificantes X, Y, Z, etc. Pelo cruzamento das moscas de 
uma biblioteca com moscas da outra, qualquer sequência codificante desejada pode ser funcionalmente acoplada a qualquer 
sequência reguladora desejada. Para gerar a biblioteca de moscas com inserções Gal4 em locais úteis, as moscas são primeira-
mente produzidas com inserções Gal4 em localizações aleatórias do seu genoma. Estas moscas são então cruzadas com moscas 
contendo um elemento Uas ligado a um gene repórter com um produto facilmente detectável. A expressão do gene repórter re-
vela se Gal4 foi inserido em um local que torna a sua expressão controlada por um estimulador interes sante; as moscas mostran-
do padrões repórter interessantes são mantidas e estudadas. Esta técnica é chamada de técnica de armadilha de estimuladores, 
pois fornece uma maneira de caçar e caracterizar sequências reguladoras interessantes no genoma.
Gal4
Gal4
Gal4
gene XUas
gene YUas
gene ZUas
X
(B)(A) Qualquer combinação escolhida das sequências reguladoras (A, B, C, etc.)
com as sequências codificantes (X, Y, Z, etc.)
Gene Gal4
Gene G
Proteína G
Sinais que ativam a expressão
normal do gene H
Sequência
reguladora
do gene H
Expressão
de Gal4
Expressão
do gene G
Proteína Gal4
Elemento
Uas
A
B
C
Lábio Clypeo-
labrum
Pró-tórax
dorsal
Olho +
antena
Pata Asa + tórax
dorsal
Haltere Genitais
Figura 22-51 Os discos imaginais na 
larva de Drosophila e as estruturas do 
adulto que eles originam. (Segundo 
J. W. Fris trom et al., in Problems in Biol-
ogy: RNA in Deve lopment [E. W. Hanley, 
ed.], p. 382. Salt Lake City: University of 
Utah Press, 1969.)
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Biologia Molecular da Célula 1351
Os genes seletores homeóticos são essenciais para a memória da 
informação posicional nas células dos discos imaginais
As células de um disco imaginal se parecem com qualquer outra, mas os experimentos de 
transplantes mostram que elas são de fato já determinadas regionalmente e não são equi-
valentes. Se um disco imaginal é transplantado na posição de outro na larva, e a larva desen-
volve-se até a metamorfose, o disco enxertado diferencia-se autonomamente em uma estru-
tura apropriada para a sua posição original: um disco de asa origina estruturas da asa, um 
disco de halteres, estruturas de halteres, independentemente do seu novo local. Isso mostra 
que as células dos discos imaginais são controladas pela memória da sua posição original. 
Por um procedimento de transplante serial mais complexo, que deixa as células do disco 
imaginal proliferarem por um período mais extenso antes da diferenciação, pode-se mos trar 
que esta memória celular é estavelmente herdada (com raros lapsos) por um número inde-
finidamente grande de gerações celulares.
Os genes seletores homeóticos são componentes essenciais do mecanismo de memó-
ria. Se, em qualquer estágio do longo período que leva à diferenciação na metamorfose, 
ambas as cópias de um gene seletor homeótico forem eliminadas pela recombi nação so-
mática induzida, a partir de um clone de células do disco imaginal que normalmente iriam 
expressar aquele gene, aquelas células irão diferenciar-se em estruturas incorretas, como se 
pertencessem a um segmento diferente do corpo. Essas e outras observações indicam que 
a memória de informação posicional de cada célula depende de uma atividade continuada 
dos genes seletores homeóticos. Essa memória, além disso, é expressa em uma forma celular 
autônoma – cada célula parecendo manter o seu estado individualmente, depen dendo da 
sua própria história e de seu próprio genoma.
Genes reguladores específicos definem as células que 
formarão um órgão acessório
Precisamos agora examinar como um órgão acessório desenvolve o seu padrão interno. To-
maremos a asa do inseto como exemplo.
O processo começa com os mecanismos iniciais de formação de padrões que já discu-
timos. Os sistemas ântero-posterior e dorso-ventral de sinalizações no embrião inicial, em 
essência, delimitam uma grade ortogonal, no blastoderma, na forma de limites de expres-
são gênica segmentares dorso-ventrais e ântero-posteriores, periodicamente espaçados. Em 
certos pontos da interseção desses limites, a combinação de genes expressos é tal que induz 
um agrupamento de células à via de formação dos discos imaginais.
Em termos moleculares, isso corresponde à ativação da expressão dos genes regulado-
res definidores dos discos imaginais. Na maioria dos discos, o gene Distal-less é ativado. Ele 
codifica para uma proteína de regulação gênica que é essencial ao crescimento sustentado 
necessário para criar um órgão acessório alongado, como uma pata ou uma antena, com um 
eixo próximo-distal. Na ausência desse gene, tais órgãos acessórios não se formam, e quando 
ele é expresso artificialmente em locais anormais, podem ser produzidos órgãos acessórios 
em locais incorretos. O Distal-less é expresso em uma for ma semelhante nos membros em 
desenvolvimento e em outros órgãos acessórios da maio ria das espécies de invertebrados e 
de vertebrados que já foram examinadas (Figura 22-52). Para o disco do olho, outro gene, o 
Figura 22-52 Expressão de Dis tal-less 
em patas em desenvolvimento e em 
órgãos acessórios relacionados de vá-
rias espécies. (A) Uma larva de ouriço-
do-mar. (B) Uma larva de mariposa. (A, 
de G. Panganiban et al., Proc. Natl. Acad. 
Sci. U. S. A. 94:5162– 5166, 1997. Com 
permissão da National Academy of 
Sciences; B, de G. Panganiban, L. Nagy 
e S.B. Carrol, Curr. Biol. 4:671-675, 1994. 
Com permissão de Elsevier.)
(B)(A)
0,1 mm 0,1 mm
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Eyeless (juntamente com dois genes correlatos), desempenha uma função correspondente; 
ele também possui homólogos com funções homólogas – os genes Pax6 que direcionam o 
desenvolvimento do olho em ou tras espécies, como discutido no Capítulo 7.
O disco da asa de insetos é dividido em compartimentos
Desde o princípio, o agrupamento de células formando o disco imaginal apresenta os rudi-
mentos de um padrão interno, herdado no início do processo de formação de padrões. Por 
exem plo, as células na metade posterior do rudimento do disco da asa (e da maioria dos ou-
tros rudimentos dos discos imaginais) expressam o gene Engrailed de polaridade segmentar, 
enquanto aquelas na metade anterior não. As assimetrias iniciais são a base para uma subse-
quente formação de padrões mais detalhada, assim como no ovo e no embrião inicial.
Os setores do disco da asa definidos pelas diferenças iniciais de expressão gênica corres-
pondem a partes específicas da futura asa. A região posterior expressando Engrailed formará 
a metade posterior da asa, e a região que não expressa Engrailed formará a meta de anterior. 
Enquanto isso, a parte dorsal do disco da asa expressa um gene chamado de Apterous, en-
quanto a metade ventral não. Na metamorfose, o disco dobra-se ao longo da linha que sepa-
ra esses domínios para originar uma asa cuja camada dorsal de células
é derivada da região 
que expressa Apterous e cuja camada ventral é derivada da região que não expressa Apterous. 
A margem da asa, onde estas duas camadas epiteliais estão unidas, corresponde aos limites 
do domínio de expressão de Apterous no disco (Figura 22-53).
As células do disco, tendo ativado a expressão dos genes que as marcam como ante-
riores ou posteriores, dorsais ou ventrais, retêm esta especificação enquanto o disco cres ce 
e se desenvolve. Como as células são sensíveis a essas diferenças e seletivas na sua escolha 
dos vizinhos, são formados limites nitidamente definidos entre os quatro conjun tos re-
sultantes de células, sem mistura nas interfaces. Os quatro quadrantes corresponden tes 
do disco são chamados de compartimentos, pois não existe troca de células entre eles 
(Figura 22-54).
Figura 22-53 Domínios de expressão gênica no disco imaginal da asa, de-
finindo os quadrantes da futura asa. A lâmina da asa deriva-se do domínio 
oval voltado para a direita e é dividida em quatro quadrantes pela expressão 
de Apterous e de Engrailed, como mostrado.
Expressão de 
Engrailed
Expressão de
Apterous
Limite ântero-
-posterior
Quadrantes na
futura lâmina da asa
Limite 
dorso-ventral
Anterior
Posterior
Dorsal Ventral
Clone
(A)
Compartimento anterior
Compartimento posterior
(B)
Clone na asa
Veia central da asa
Asa mostrando os compartimentos
anterior e posterior
Limite do
compartimento
Um clone de crescimento
rápido respeita os limites
entre os compartimentos
anterior e posterior
500 �m
Figura 22-54 Compartimentos na asa do adulto. (A) As formas dos clones marcados na asa de 
Drosophila revelam a existência de limites entre os compartimentos. A borda de cada clone mar-
cado é reta em suas porções limítrofes. Quando um clone marcado foi geneticamente alterado de 
modo que crescesse mais rapidamente do que o resto da asa, sendo portanto muito grande, ele 
respeita o limite entre os compartimentos da mesma maneira (desenho à direita). Note que o limi-
te do compartimento não coincide com a veia central da asa. (B) O padrão de expressão do gene 
Engrailed na asa, revelado pela mesma técnica usada na mosca adulta mos trada na Figura 22-41. O 
limite do compartimento coincide com o limite da expressão do gene Engrailed. (A, segundo F. H. 
C. Crick e P. A. Lawrence, Science 189:340-347, 1975. Com permissão de AAAS; B, cortesia de Chihiro 
Hama e Tom Kornberg.)
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Biologia Molecular da Célula 1353
Quatro vias de sinalização da mesma família combinam-se 
para formar o padrão dos discos da asa: Wingless, Hedgehog, Dpp e 
Notch
Ao longo dos limites dos compartimentos – o limite ântero-posterior definido por Engrai led 
e o limite dorso-ventral definido por Apterous – células em diferentes estados con frontam-se 
umas com as outras e interagem para criar bandas estreitas de células espe cializadas. Estas 
células limítrofes produzem novos sinais para organizar o subsequente crescimento e a for-
mação de padrões mais detalhados do órgão acessório.
As células no compartimento posterior da asa expressam a proteína de sinalização Hed-
gehog, mas não respondem a ela. As células no compartimento anterior podem res ponder 
a Hedgehog. Uma vez que Hedgehog atua somente a uma curta distância, a via de recepção 
de sinais é ativada somente na estreita banda de células imediatamente anterior ao limite 
do compartimento, onde as células anteriores e posteriores estão justapostas. Estas células 
limítrofes respondem com a ativação da expressão de outra molécula sinalizadora, Dpp – a 
mesma proteína que encontramos previamente, na formação de padrões dorso-ventrais no 
embrião inicial (Figura 22-55). A Dpp atua no seu novo contexto em grande parte da mesma 
maneira que antes: ela difunde os seus efeitos para o exterior a partir das células limítrofes 
(por difusão, via citonemas, ou por meio de transferência célula-célula por exocitose e en-
doxitose), produzindo um gradiente de morfógenos para controlar o subsequente padrão 
detalhado de crescimento e de expressão gênica.
Ocorrem eventos análogos no limite do compartimento dorso-ventral (ver Figura 22-55). 
Aqui, na futura margem da asa, uma comunicação de curta distância mediada pela via de 
Notch cria uma banda de células limítrofes que produzem outro morfógeno, a proteína Win-
gless – o mesmo fator de sinalização, pertencendo à família Wnt, que atuou inicial mente 
na formação do padrão ântero-posterior de cada segmento embrionário. Os gradi entes de 
Dpp e de Wingless, juntamente com os outros sinais e assimetrias de expressão gênica que 
discutimos, combinam-se para conduzir a expressão de outros genes em localizações preci-
samente definidas dentro de cada compartimento.
O tamanho de cada compartimento é regulado por interações entre 
as suas células
Um dos mais misteriosos e pouco conhecidos aspectos do desenvolvimento animal é o con-
trole do seu crescimento: por que cada parte do corpo cresce em um tamanho precisamen-
Figura 22-55 Sinais morfogenéticos 
cria dos nos limites dos comparti-
mentos no disco imaginal da asa. (A) 
Criação da região de sinalização Dpp no 
limite do compartimento ântero-
-posterior por meio de uma interação 
mediada por Hedgehog entre as células 
anterio res e posteriores. De maneira 
análoga, uma inte ração mediada por 
Notch entre as células dor sais e ventrais 
cria uma região de sinalização Wingless 
(Wnt) ao longo do limite dorso-ven tral. 
(B) Os padrões de expressão observados 
de Dpp e de Wingless. Embora pareça 
claro que Dpp e Wingless atuem como 
morfógenos, ainda não está claro como 
eles se espalham a partir da sua fonte. 
Além disso, as célu las no disco imaginal 
são vistas emitindo longos citonemas, 
que podem lhes possibilitar a detecção 
de sinais a distância. Assim, a célula 
receptora pode enviar seus sensores 
para a fonte do sinal, em vez de o sinal 
mover-se para a célula receptora. (B, fo-
tografias cortesia de Sean Carrol e Scott 
Weatherbee, de S. J. Day e P. A. Law-
rence, Development 127:2977– 2987, 
2000. Com permissão de The Company 
of Biologists.)
Dpp Wingless
(B)
Dpp
Compartimento anterior
(A)
Compartimento
posterior
A expressão de Engrailed define
o compartimento posterior
A Hedgehog no compartimento
posterior envia sinais de
curto alcance para as células
no compartimento anterior
Células anteriores no limite
entre os compartimentos 
expressam Dpp, um 
sinalizador de longo alcance
100 �m
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1354 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
te definido? Esse problema é exemplificado de maneira marcante pelos discos imaginais de 
Drosophila. Por recombinação somática induzida, pode-se, por exemplo, criar um peque-
no conjunto clonal de células que proliferam mais rapidamente do que as demais células 
no órgão em desenvolvimento. O clone pode crescer e ocupar quase a totalidade do com-
partimento no qual ele está e, ainda assim, não ultrapassa o limite do comparti mento. Es-
pantosamente, o seu crescimento rápido não apresenta quase nenhum efeito no tamanho 
final do compartimento, em sua forma ou mesmo nos detalhes do seu padrão interno (ver 
Figura 22-54). De alguma maneira, as células dentro do compartimento inte ragem umas 
com as outras determinando quando o seu crescimento deve parar, e cada com partimento 
comporta-se como uma unidade reguladora neste aspecto.
Uma primeira questão é se o tamanho do compartimento é regulado de maneira a con-
ter um número determinado de células. Mutações nos componentes da maquinaria de con-
trole do ciclo celular podem ser usadas para acelerar ou retardar a taxa de divisão celular, 
sem alterar a taxa de crescimento celular ou tecidual. Isso resulta em
números anormais de 
pequenas células, ou o contrário, mas o tamanho – ou seja, a área – do com partimento prati-
camente não é alterado. Assim, o mecanismo regulador parece depender de sinais que indi-
cam a distância física entre uma parte do compartimento e a outra, e das respostas celulares 
que, de alguma forma, leem esses sinais de maneira a interromper o crescimento somente 
quando o espaçamento entre estas partes atingiu seu valor apropriado.
Este tipo de regulação do crescimento é demonstrado de forma notável na regeneração 
intercalar que ocorre quando partes separadas de um disco imaginal de Drosophila ou de 
uma pata em crescimento de barata são cirurgicamente enxertadas jun tas. Após o enxerto, 
as células na vizinhança da junção proliferam e completam as partes do padrão que deve-
riam normalmente ficar entre elas, continuando o seu crescimento até que seja restaurado 
o espaçamento normal entre os pontos de referência (Figura 22-56). Os mecanismos que 
realizam isso permanecem um mistério, mas parece provável que sejam seme lhantes aos 
mecanismos que regulam o crescimento durante o desenvolvimento normal.
Qual mecanismo garante que cada pequeno pedaço do padrão dentro de um compar-
timento cresça até o seu tamanho apropriado, apesar dos distúrbios locais na taxa de cres-
cimento ou das condições iniciais? Os gradientes de morfógenos (de Dpp e Wingless, p. ex.) 
criam um padrão pela impo sição de características diferentes nas células em diferentes po-
sições. Seria possível que as células em cada região possam, de alguma maneira, perceber o 
quão próximo está o espa çamento do padrão – o quão acentuado é o gradiente de alterações 
nas características da célula – e continuem o seu crescimento até que o tecido esteja espa-
lhado até seu grau correto?
Essa ideia foi testada com a criação de clones de células do disco imaginal da asa em 
que os componentes subsequentes da via de sinalização Dpp estão expressos de maneira 
alterada, de forma a induzir um nível de ativação maior ou menor que o observado nas célu-
las adjacentes. Do ponto de vista das células, as condições nos limites do clone mutante são 
equivalentes àquelas produzidas por um gradiente bastante acentuado de Dpp. O resultado 
é que as células nestas adjacências são estimuladas a se dividir em taxas aumentadas. Ao 
contrário, se o nível de sinalização de Dpp for tornado uniforme em uma região mediana 
do disco da asa em desenvolvimento, onde ele normalmente seria bastante acentuado, as 
divisões celulares são inibidas. Isso parece indicar que o gradiente do morfógeno realmente 
controla a taxa de proliferação. Contudo, se isso for verdadeiro, como as células percebem 
este gradiente?
A resposta não é conhecida, mas existem fortes evidências de que este mecanismo de-
pende de sinais gerados nas junções célula-célula, onde células com diferentes graus de ati-
vação da via do morfógeno fazem contato. Como discutido no Capítulo 19, mutações nos 
componentes juncionais, como as proteínas estruturais Discs-large (Dlg), ou no membro da 
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Intercalação
Figura 22-56 Regeneração interca-
lar. Quando porções não-correspon-
dentes de uma pata em crescimento de 
barata são enxertadas jun tas, um novo 
tecido (verde) é intercalado (por prolife-
ração celular) para preencher a lacuna 
entre os padrões das estruturas da pata, 
restaurando o seg mento da pata a seu 
tamanho e padrão normais.
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Biologia Molecular da Célula 1355
superfamília das caderinas, Fat, podem levar a falhas dramáticas no controle do crescimen-
to, permitindo que o disco da asa cresça muito além do seu tamanho normal apropriado. No 
caso da proteína Fat, um conjunto de outras moléculas, incluindo proteínas-cinase chama-
das de Hippo e Warts, foi identificado como componente da via de sinalização que liga Fat 
na membrana celular, até o controle da expressão gênica, no núcleo. Os produtos dos genes-
-alvo incluem a ciclina E, reguladora do ciclo celular, e um inibidor da apoptose, assim como 
o microRNA Bantam, que parece ser parte essencial do mecanismo de controle do cresci-
mento. Apesar destes fatos animadores, os mecanismos que controlam o tamanho de um 
órgão ainda são um mistério. Se pudermos descobrir como eles funcionam em Drosophila, 
poderemos ter alguma ideia de como ocorre o controle do tamanho dos órgãos em verte-
brados, em nossa perplexidade acerca desta questão fundamental é ainda mais profunda. 
Para outros aspectos do desenvolvimento de órgãos, como discutiremos agora, as moscas 
e os vertebrados são inesperadamente similares em nível molecular, sugerindo que os seus 
mecanismos de controle do crescimento também possam ser similares.
Os padrões dos membros dos vertebrados são formados por 
mecanismos similares
Os membros dos vertebrados parecem muito diferentes dos membros dos insetos. A asa do 
inseto, por exemplo, consiste principalmente em duas camadas de epitélio de um pa drão 
elaborado, com pouco tecido entre elas. Em contraste, um membro de um vertebrado con-
siste em um sistema elaboradamente padronizado de músculos, ossos e tecidos conectivos 
dentro de uma cobertura de epider me fina e estrutura de forma muito mais simples. Além 
disso, a evidência evolutiva sugere que o último ancestral comum entre os insetos e os verte-
brados talvez não apresentasse pernas, nem braços, nem asas e nem nadadeiras, e que estes 
vários órgãos acessórios evoluíram independentemente no homem. E, ainda, quando exa-
minamos os mecanismos moleculares que controlam o desenvolvimento dos membros dos 
vertebrados, encontramos um número surpreendente de similari dades com os membros 
dos insetos. Já mencionamos algumas dessas semelhanças, mas existem muitas outras: qua-
se todas as moléculas que mencionamos na asa da mosca têm contrapartes nos membros 
dos vertebrados, embora estes sejam expressos em diferentes relações espaciais.
Os paralelismos têm sido mais cuidadosamente estudados no embrião de galinha. Como 
vimos anteriormente, cada perna ou asa de uma galinha origina-se de um broto de mem bro 
em forma de língua, consistindo em uma massa de células de tecido conectivo embrio nário, 
chamadas de células mesenquimais, encapsuladas em um envoltório de epitélio. Nessa es-
trutura, encontra-se a expressão de homólogos de quase todos os genes que men cionamos 
em nossa explicação sobre a formação dos padrões de asa da Drosophila, in cluindo Distal-
less, Wingless, Notch, Engrailed, Dpp e Hedgehog, desempenhando principalmente funções 
que parecem mais ou menos com as suas funções no disco imaginal da asa da Drosophila 
(Figura 22-57).
Os genes Hox, igualmente, fazem um aparecimento nos mem bros de insetos e de verte-
brados. No órgão acessório dos insetos, os compartimentos anterior e posterior são distin-
guidos pela expres são de diferentes genes do complexo Hox – um resultado do padrão de 
ANTERIOR
POSTERIOR
DORSAL
VENTRALPROXIMAL
DISTAL
En1 (homólogo de Engrailed)
Wnt7a (homólogo de Wingless)
Lmx1 (homólogo de Apterous)
Bmp2 (homólogo de Dpp)
(B)
(A)
500 �m
Crista apical ectodérmica,
expressa Notch e secreta
FGF4 e FGF8
Mesênquima posterior,
secreta Sonic hedgehog
Figura 22-57 Moléculas que con-
trolam a formação de padrões em 
um broto de membro de um verte-
brado. (A) Um broto de asa de um 
embrião de galinha após quatro dias 
de incubação. A micrografia eletrônica 
de varredura mostra uma visão dorsal, 
com somi tos (os segmentos do tronco 
do embrião) visí veis à esquerda. Na 
margem distal do broto do membro, 
uma crista engrossada pode ser vista – a 
crista apical ectodérmica. (B) Padrões 
de ex pressão de proteínas-chave de 
sinalização e fa tores de regulação gê-
nica no
broto de membro de galinha. 
Os padrões estão representados es-
quematicamente em dois planos imagi-
nários de secção do broto do membro, 
um (ho rizontal) para mostrar o sistema 
dorso-ventral e o outro (vertical) para 
mostrar os sistemas ântero-posterior e 
próximo-distal. Sonic hed gehog, Bmp2 
e Lmx1 são expressos no núcleo meso-
dérmico do broto do membro; as outras 
moléculas no diagrama são expressas 
na sua co bertura epitelial. Quase todas 
as moléculas mos tradas possuem ho-
mólogos que estão envolvi dos na for-
mação dos padrões do disco da asa de 
Drosophila. (A, cortesia de Paul Martin.)
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1356 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
expressão serial desses genes ao longo do eixo ântero-posterior do corpo como um todo. No 
membro do vertebrado, genes de dois dos complexos Hox de vertebrados (HoxA e HoxD) são 
ex pressos em um padrão regular, segundo as regras comuns de ex pressão serial dos genes 
nesses complexos. Eles auxiliam, em con junto com outros fatores, tais como as proteínas 
Tbx mencionadas anteriormente (ver Figura 22-9), na regulação das diferenças de compor-
tamento celular ao longo do eixo próximo-distal do membro.
De acordo com uma hipótese, essas semelhanças moleculares entre os membros em 
desenvolvimento em diferentes filos refletem a descendência de um ancestral comum que, 
apesar de não ser dotado de membros, possuía órgãos acessórios de algum tipo, produ zidos 
a partir de princípios semelhantes – antenas, talvez, ou partes protuberantes da boca para 
apanhar a comida. Os órgãos acessórios semelhantes a membros modernos, das asas e das 
patas de uma mosca, até os braços e as pernas de um humano, teriam evoluído pela ativação 
de genes para a formação de órgãos acessórios em novos locais do corpo, como um resulta-
do de mudanças na regulação gênica.
A expressão localizada de classes específicas de proteínas de 
regulação gênica prenuncia a diferenciação celular
Voltamos agora à linha do desenvolvimento do disco imaginal da Drosophila, e a seguire mos 
até a sua etapa final, na qual as células se tornam definitivamente diferenciadas. Estreitando 
o foco ainda mais, tomamos como exemplo a diferenciação de somente um tipo de estrutura 
pequena que surge no disco imaginal do epitélio: a cerda sensorial.
As cerdas que cobrem a superfície do corpo de um inseto são órgãos sensoriais em mi-
niaturas. Algumas respondem a estímulos químicos, outras a estímulos mecânicos, mas to-
das são construídas de maneira similar. A estrutura é vista em sua maior simplicida de nas 
cerdas mecanossensoriais. Cada uma dessas cerdas consiste em quatro células: uma célula 
seta, uma célula soquete, uma célula bainha neuronal e um neurônio (Figura 22-58). O mo-
vimento da seta da cerda excita o neurônio, o qual envia um sinal para o sistema nervoso 
central.
As células da cerda da mosca adulta derivam do disco imaginal do epitélio, e todas as 
quatro células são netas ou bisnetas (ver Figura 22-58) de uma única célula-mãe sensorial 
que se torna distinta das células epidérmicas prospectivas vizinhas durante o último instar 
larval (Figura 22-59). (Um quinto descendente morre ou, em alguns tecidos, torna-se uma 
célula da glia.) Para explicarmos o padrão de diferenciação da cerda, devemos explicar pri-
meiro como a gênese das células-mãe sensoriais é controlada e como os cinco descendentes 
de cada uma dessas células tornam-se diferentes uns dos outros.
Dois genes, chamados de Achaete e Scute, são cruciais na iniciação da formação das 
cer das no disco imaginal do epitélio. Esses genes desempenham funções similares e com-
plementares e codificam para proteínas de regulação gênica intimamente relacionadas da 
classe básica hélice-alça-hélice (discutido no Capítulo 7). Como resultado dos mecanismos 
Célula soquete
Célula-mãe
sensorial
Célula seta
Célula bainha
Neurônio
Célula morta
Cerda
mecanossensorial
Figura 22-58 A estrutura básica da 
cerda mecanossensorial. A linhagem 
das quatro cé lulas da cerda – todas 
descendentes de uma única célula-mãe 
sensorial – é mostrada à esquerda.
100 �m
Figura 22-59 Células-mãe sensoriais 
no disco imaginal da asa. As células-
-mãe sensoriais (aqui em azul) são 
facilmente reveladas nesta linhagem 
especial de Drosophila, a qual contém 
um gene repórter LacZ artificial que, por 
acaso, foi inserido no genoma próximo 
a uma região con troladora que o induz 
a ser expresso seletiva mente nas célu-
las-mãe sensoriais. A coloração púrpura 
mostra o padrão de expressão do gene 
Scute; isto prenuncia a produção das 
células-mãe sen soriais e é enfraquecido 
ao longo do desen volvimento sucessivo 
dessas células. (De P. Cu bas et al., Genes 
Dev. 5:996-1008, 1991. Com permissão 
de Cold Spring Harbor laboratory Press.)
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Biologia Molecular da Célula 1357
de for mação dos padrões do disco dos tipos que já discutimos, o Achaete e o Scute são ex-
pressos no disco imaginal dentro das regiões em que as cerdas vão se formar. As mutações 
que eliminam a expressão desses genes em alguns dos locais comuns bloqueiam o desenvol-
vimento das cerdas somente naqueles locais, e as mutações que causam a expressão em lo-
cais adicionais anormais induzem as cerdas a desenvolverem-se lá. Contudo, a expressão de 
Achaete e de Scute é transitória, e somente algumas das células que inicialmente ex pressam 
os genes chegam a se tornar células-mãe sensoriais; as outras se tornam epiderme comum. 
O estado que é especificado pela expressão de Achaete e de Scute é chamado de pró-neural, 
e Achaete e Scute são chamados de genes pró-neurais. As células pró -neurais são induzidas 
a seguir a via neurossensorial da diferenciação, mas, como veremos, quais delas irão real-
mente fazê-lo depende de interações competitivas entre elas.
A inibição lateral produz a distinção das células-mãe 
sensoriais nos agrupamentos pró-neurais
As células que expressam genes pró-neurais ocorrem em grupos no disco imaginal epite-
lial – um pequeno e isolado agrupamento de menos de 30 células para uma grande cerda 
isolada, e um amplo e contínuo conjunto de centenas ou de milhares de células para um 
campo de pequenas cerdas. No primeiro caso, somente um membro do agrupamento torna-
se uma célula-mãe sensorial; no segundo caso, muitas células distribuídas por toda a região 
pró-neural o fazem. Em ambos os casos, cada célula-mãe sensorial é circunda da por células 
que inativam a expressão dos genes pró-neurais e são condenadas a diferenciarem-se como 
epiderme. Os experimentos com mosaicos genéticos mostram que isso se deve ao fato de que 
uma célula que se torna comprometida com a via de diferenciação da célula-mãe sensorial 
envia um sinal para as suas vizinhas não faze rem a mesma coisa: ela exerce uma inibição late-
ral. Se uma célula que normalmente se tornaria uma célula-mãe sensorial for geneticamente 
incapacitada de fazê-lo, uma célula pró-neural adjacente, libertada da inibição lateral, irá se 
tornar uma célula-mãe sensorial em seu lugar.
A inibição lateral é mediada pela via de sinalização de Notch. Todas as células no agru-
pamento inicialmente expressam o receptor transmembrana Notch e o seu ligante trans-
membrana Delta. Em qualquer lugar que Delta ativar Notch, um sinal inibidor é enviado 
para a célula que expressa Notch; consequentemente, todas as células no agrupa mento ini-
cialmente inibem umas às outras. Entretanto, acredita-se que o recebimento do sinal em 
uma dada célula diminua não somente a tendência daquela célula de se especializar como 
uma célula-mãe sensorial, mas também a sua habilidade de resposta por meio da liberação 
do sinal Delta. Isso cria uma situação competitiva, da qual uma única célula em cada peque-
na região – a futura célula-mãe
sensorial – emerge como ven cedora, remetendo um forte 
sinal inibidor para os seus vizinhos imediatos, mas não recebendo nenhum sinal deste tipo 
em troca (Figura 22-60). As consequências de uma falha desse mecanismo regulador estão 
mostradas na Figura 22-61.
A inibição lateral direciona a progênie da célula-mãe sensorial a 
diferentes destinações finais
O mesmo mecanismo de inibição lateral dependente de Notch opera repetidamente na 
formação das cerdas – não somente para forçar as vizinhas das células-mãe sensoriais a 
seguirem uma via diferente e se tornarem epidérmicas, mas também, mais tardiamente, 
para produzir filhas, netas e finalmente bisnetas da célula-mãe sensorial que expressem 
diferentes ge nes, de maneira a formar os distintos componentes da cerda. Em cada está-
gio, a inibição lateral medeia uma interação competitiva que força células adjacentes a se 
compor tarem de maneiras contrastantes. Usando uma mutação Notch sensível à tempe-
ratura, é possível desativar a sinalização Notch após a célula-mãe sensorial ter se diferen-
ciado, mas antes de ela ter se dividido. A progênie então se distingue de maneira similar, 
originan do um agrupamento de neurônios no lugar dos quatro tipos distintos de células 
de uma cerda.
Como muitas outras competições, aquelas mediadas pela inibição lateral frequen-
temente são fraudulentas: uma célula já inicia com uma vantagem que garante que ela será 
a vencedora. No desenvolvimento dos diferentes tipos celulares das cerdas sensoriais, uma 
tendência forte inicial é fornecida por uma assimetria em cada uma das divisões celulares da 
célula-mãe sensorial e de sua progênie. Uma proteína chamada de Numb (juntamente com 
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outras proteínas) torna-se localizada em uma extremidade da célula em divisão, de maneira 
que uma filha herda a proteína Numb e a outra não (Figura 22-62). Numb bloqueia a ativida-
de de Notch. Assim, a célula contendo Numb é imune aos sinais inibidores das suas vizinhas, 
enquanto a sua irmã permanece sensível. Uma vez que ambas as células inicialmente expres-
sam Delta, o ligante de Notch, a célula que herdou Numb progride para tornar-se neural e 
direciona a sua irmã a um destino não-neural.
A polaridade planar das divisões assimétricas é controlada 
pela sinalização via receptor Frizzled
Para o mecanismo de Numb operar, deve haver uma maquinaria na célula em divisão para 
segregar o determinante para um lado da célula antes da divisão. Além disso, assim que a 
célula entra em mitose, o fuso mitótico deve estar alinhado com essa assimetria de modo 
que o determinante seja alocado para somente uma célula-filha, e não compartilhado com 
ambas as filhas no momento da divisão celular. No caso anterior, a célula-mãe sensorial, na 
sua primeira divisão, divide-se regularmente para originar uma célula anterior que herda 
Numb e uma célula posterior que não herda. Conforme discutido no Capítulo 19, este tipo 
Figura 22-60 Inibição lateral. (A) O 
meca nismo básico da inibição lateral 
competitiva mediada por Notch, ilus-
trada com somente duas células inte-
ragindo. Neste diagrama, a ausência de 
cor nas proteínas ou nas linhas efetoras 
indi ca inatividade. (B) O resultado do 
mesmo pro cesso operando em um 
conjunto maior de célu las. Inicialmente, 
todas as células no conjunto são equi-
valentes, expressando tanto o receptor 
transmembrana Notch como o seu 
ligante transmembrana Delta. Cada 
célula tem a tendência a se especializar 
(como uma célula-mãe sensorial), e 
cada uma emite um sinal inibidor para 
os seus vizinhos para desencorajá-los 
a também se es pecializarem nessa via. 
Isso cria uma situação competitiva. 
Assim que uma célula individual ga nha 
alguma vantagem na competição, esta 
vanta gem se torna aumentada. A célula 
vencedora, conforme se torna mais 
comprometida a se dife renciar como 
uma célula-mãe sensorial, também 
ini be as suas vizinhas de maneira mais 
forte. Por outro lado, uma vez que essas 
vizinhas perdem a sua capacidade de 
se diferenciarem como células-mãe 
sensoriais, elas também perdem a capa-
cidade de inibir outras células de fazer o 
mesmo. A inibição late ral, assim, induz 
as células adjacentes a seguirem desti-
nos diferentes. Embora se acredite que 
a interação normalmente seja depen-
dente de con tatos célula-célula, a futura 
célula-mãe sensorial pode ser capaz de 
emitir um sinal inibidor para as células 
que estão a uma distância maior que o 
diâmetro de uma célula – por exemplo, 
por meio da emissão de longas protru-
sões para alcançá-las.
Figura 22-61 O resultado da inativação da inibição lateral durante a di-
ferenciação das células-mãe sensoriais. A fotografia mostra uma parte do 
tórax de uma mosca contendo uma região mutante na qual o gene neurogê-
nico Delta foi parcialmente inativado. A redução da inibição lateral indu ziu 
quase a totalidade das células na porção mutante (no centro da figura) a se 
desenvolverem como células-mãe sensoriais, produzindo um grande excesso 
de cerdas sensoriais nesta região. As regiões de células mutantes portando 
mutações mais extremas na via Notch, causando perda total da inibição 
lateral, não formam cerdas visíveis, pois toda a progênie das células-mãe 
sensoriais se desenvolvem como neurônios ou células da glia, em vez de se 
diversificarem para formar tanto neurônios como as partes externas da estru-
tura da cerda. (Cortesia de P. Heitzler e P. Simpson, Cell 64:1083-1093, 1991. 
Com permissão de Elsevier.)
Especialização
celular
Especialização
celular
Notch
Delta Notch
Delta
Especialização
celular
Especialização
celular
Notch
ativo
Notch
inativo
Competição –
uma célula vence
Cada célula tende a
inibir sua vizinha
A célula com Delta ativado se
especializa e inibe suas vizinhas
de se especializarem também(A)
(B)
200 �m
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Biologia Molecular da Célula 1359
de polaridade no plano do epitélio é chamado de polaridade planar (distinta, em contraste, 
da polaridade ápico-basal, em que a assimetria celular é perpendicular ao plano do epité-
lio). Esta polaridade se manifesta na orienta ção das cerdas que uniformemente apontam 
para trás, dando à mosca a aparência de quem está sempre contra o vento (Figura 22-63).
A polaridade planar na divisão inicial da célula-mãe sensorial é controlada por uma via 
de sinalização similar àquela que controla as divisões assimétricas no nematoide (ver Figura 
22-21), dependente do receptor Frizzled. As proteínas Frizzled foram discutidas no Capítulo 
15 como receptores para as proteínas Wnt, mas no controle da polaridade planar – nas mos-
cas e provavelmente nos vertebrados também – esta via funciona de uma manei ra especial: 
o mecanismo intracelular de substituição exerce seus efeitos principais no citoesqueleto de 
actina, e não na expressão gênica. A proteína intracelular Dishevel led, abaixo de Frizzled, é 
comum nos ramos de regulação gênica e na regulação da actina nas vias de sinalização. Os 
domínios separados da molécula Dishevelled são responsáveis pelas duas funções (Figura 
22-64). Ambas, Frizzled e Dishevelled, obtiveram seus nomes da aparên cia “despenteada” 
das moscas em que a polaridade das cerdas é desorganizada (ver Figura 19-32).
As divisões assimétricas de células-tronco geram neurônios 
adicionais no sistema nervoso central
Os mecanismos que descrevemos para o controle da gênese dos neurônios das cerdas sen-
soriais operam também, com variações, na gênese de praticamente todos os outros neu-
rônios – não somente em insetos, mas também em outros filos. Assim, no siste ma nervoso 
embrionário, tanto nas moscas como nos vertebrados, os neurônios são gera dos em regiões 
de expressão de
genes pró-neurais semelhantes a Achaete e a Scute. Os neurônios nascentes 
expressam Delta e inibem seus vizinhos imediatos, os quais expressam Notch, de se torna-
rem comprometidos com a diferencia ção neuronal, ao mesmo tempo. Quando a sinalização 
por Notch é bloqueada, a inibição falha, e nas regiões pró-neurais os neurônios são gerados 
em grande excesso, ao custo das células não-neuronais (Figura 22-65).
No sistema nervoso central, no entanto, um mecanismo adicional auxilia na geração 
do grande número de neurônios e células da glia necessário: uma classe especial de células 
se torna comprometida como precursores neurais, mas ao invés de se diferenciarem direta-
mente como neurônios ou células da glia, estas células sofrem uma longa série de divisões 
assimétricas pela qual uma sucessão de neurônios e células da glia é adicionada à popu-
lação. Este mecanismo é melhor compreendido em Drosophila, apesar de haver diversos 
indicativos de que algo similar ocorra na neurogênese dos vertebrados.
No sistema nervoso central embrionário de Drosophila, os precursores de células ner-
vosas, ou neuroblastos, diferenciam-se inicialmente a partir da ectoderme neurogênica por 
um mecanismo típico de inibição lateral que depende de Notch. Cada neuroblasto então se 
divide repetidamente de maneira assimétrica (Figura 22-66A). Em cada divisão, uma célula-
Figura 22-62 Numb afeta a inibição 
lateral durante o desenvolvimento da 
cerda. Em cada divisão da progênie 
da célula-mãe sensorial, a proteína 
Numb é distribuída assimetricamente, 
originando células-filhas distintas. Note 
que algumas divisões celulares são 
orientadas de acordo com o fuso mitó-
tico, no plano do epitélio, e outras são 
perpendiculares a ele; a localização de 
Numb é controlada por diferentes ma-
neiras nestes tipos distintos de divisão, 
mas desempenha um papel crítico em 
cada um deles, decidindo o destino ce-
lular. (Com base em dados de M. Gho, Y. 
Bellaiche e F. Schweisguth, Development 
126:3573-3584, 1999. Com permissão 
de The Company of Biologists.)
Bainha
Localização assimétrica da proteína Numb a cada divisão
Neurônio
Seta
Soquete
Esta célula morre ou
se torna célula da glia
300 �m
Figura 22-63 A polaridade celular planar manifestada na polaridade das 
cerdas nas costas de uma mosca: todas as cerdas apontam para trás. (Mi-
crografia eletrônica de varredura cortesia de S. Oldham e E. Hafen, de E. Spa-
na e N. Perrimon, Trends Genet. 15:301-302, 1999. Com permissão de Elsevier.)
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1360 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
filha se mantém como um neuroblasto, enquanto a outra, que é muito menor, torna-se espe-
cializada em uma célula-mãe de gânglio (GMC, ganglion mother cell). A célula-mãe de gân-
glio irá se dividir apenas uma vez, originando um par de neurônios, ou um neurônio e uma 
célula da glia, ou um par de células da glia. O neuroblasto se torna menor a cada divisão, 
conforme ele divide seu conteúdo entre as células-mãe de gânglio sucessivamente. Even-
tualmente, em geral após 12 ciclos celulares, o processo para, talvez porque o neuroblasto 
se torne muito pequeno para passar pelo ponto de controle do tamanho celular no ciclo de 
divisão celular. Mais tarde, na larva, as divisões dos neuroblastos recomeçam, e agora são 
acompanhadas pelo crescimento celular, permitindo que o processo se mantenha indefini-
damente, gerando um número muito maior de neurônios e células da glia que o necessário 
em uma mosca adulta.
Os neuroblastos da larva são, portanto, células-tronco: enquanto eles mesmos não es-
tão terminalmente diferenciados, comportam-se como uma fonte autorrenovável e poten-
cialmente inesgotável de células terminalmente diferenciadas. No Capítulo 23, onde discu-
timos as células-tronco em detalhes, veremos que as células-tronco não necessariamente 
precisam se dividir assimetricamente, mas que a divisão assimétrica é uma estratégia possí-
vel, e que os neuroblastos das moscas proveem um bonito exemplo.
Figura 22-64 O controle da polaridade 
celular pla nar. (A) Os dois ramos da 
via de sinali zação Wnt/Frizzled. O ramo 
principal, discutido no Capítulo 15, 
controla a expressão gênica através de 
�-catenina; o ramo de polaridade pla-
nar contro la o citoesqueleto de actina 
através de GTPases Rho. Diferentes do-
mínios da proteína Dishevelled são res-
ponsáveis pelos dois efeitos. Ainda não 
está claro qual membro da família da 
pro teína sinalizadora Wnt é responsável 
pela ativa ção da função de polaridade 
planar de Frizzled na Drosophila. (B) De-
senho das células mostran do a polari-
dade planar. Em pelo menos alguns sis-
temas, a polaridade celular planar está 
associada à localização assimétrica do 
próprio receptor Frizzled em um lado de 
cada célula. (Ver também Capítulo 19, 
Figura 19-32.)
DIX PDZ DEP
Wnt ou outro ligante
Frizzled
Proteína
Dishevelled
ativada
Rho
Cascata
JNKCitoesqueleto de actina�-catenina
GSK3�, Axina, APC
TCF
TRANSCRIÇÃO
GÊNICA
POLARIDADE CELULAR
PLANAR
(A)
(B)
Polaridade ápico-basal
Polaridade celular planar
Figura 22-65 Efeitos do bloqueio da 
sinali zação de Notch em um embrião 
de Xeno pus. No experimento mostra-
do, um mRNA co dificando para uma 
forma truncada de Delta, o ligante de 
Notch, é injetado juntamente com o 
mRNA de LacZ, utilizado como mar-
cador, em uma célula de um embrião 
no estágio de duas células. A proteína 
truncada Delta produzida a partir do 
mRNA bloqueia a sinalização por No tch 
nas células que descendem da célula 
que re cebeu a injeção. Estas células 
situam-se no lado esquerdo do embrião 
e são identificáveis porque contêm a 
proteína LacZ (coloração azul) e a pro-
teína truncada Delta. O lado direito do 
embrião não é afetado e serve como 
controle. O em brião é fixado e corado 
em um estágio em que o sistema nervo-
so ainda não tenha se enrolado para for-
mar o tubo neuronal, mas ainda é mais 
ou menos como uma lâmina achatada 
de células – a placa neural – exposta 
na superfície do embrião. Os primeiros 
neurônios (corados em roxo na foto-
grafia) já iniciaram a diferenciação em 
bandas alongadas (regiões pró-neurais) 
em cada lado da linha média. No lado 
controle (direito), elas são um sub-
conjunto espalhado de população 
celular pró-neural. No lado com Notch 
bloqueado (esquerdo), praticamente 
todas as células nas regiões pró-neurais 
se diferencia ram em neurônios, criando 
uma banda den samente corada de neu-
rônios sem células intermediárias. As in-
jeções de mRNA codificando para Delta 
normal e funcional provocam um efeito 
oposto, reduzindo o número de células 
que se diferenciam como neurônios. 
(Fotografia de A. Chitnis et al., Nature 
375:761-766, 1995. Com permissão de 
Mac millan Publishers Ltd.)
Placa neural
Superprodução
de neurônios no
lado injetado
Injeção de mRNA
truncado de Delta em
uma célula no estágio
de duas células
Fixação e coloração dos
neurônios no estágio
de placa neural
0,2 mm
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Biologia Molecular da Célula 1361
As divisões assimétricas do neuroblasto segregam um inibidor da 
divisão celular em apenas uma das células-filhas
As divisões dos neuroblastos são assimétricas em três aspectos: (1) fisicamente, onde uma 
célula-filha é menor do que a outra; (2) bioquimicamente, em fatores que controlam a di-
ferenciação; e (3) bioquimicamente, em fatores que controlam a proliferação. Todas estas 
assimetrias devem ser coordenadas umas com as outras e com a orientação do fuso mitótico, 
para que o plano de clivagem divida a célula em partes corretas. Como isto é realizado?
O neuroblasto tem uma assimetria ápico-basal que reflete a sua origem a partir da ec-
toderme, que, como outros epitélios,
tem polaridade ápico-basal bem–definida. Conforme 
vimos no Capítulo 19, a polaridade ápico-basal é controlada por um complexo de três pro-
teínas – Par3 (também chamada de Bazooca em Drosophila), Par6 e aPKC (proteína-cinase 
C atípica, de atypical protein kinase C) – que se tornam localizadas no córtex na região apical 
da célula. Acredita-se que a localização do complexo Par3/Par6/aPKC seja a primeira fonte 
de assimetria no neuroblasto. Pelo recrutamento de outros componentes, alguns dos quais 
exercem o mecanismo de retroalimentação para manter a localização do complexo, o com-
plexo coordena todo o processo de divisão desigual.
O complexo Par3/Par6/aPKC define a orientação do fuso mitótico e a partição desigual 
da célula na citocinese por interações com proteínas adaptadoras denominadas Inscutea-
ble e Partner of Inscuteable (Pins). Estas proteínas, por sua vez, recrutam a subunidade � 
de uma proteína G trimérica (discutido no Capítulo 15), que atua neste contexto como um 
mensageiro intracelular que guia a organização do citoesqueleto.
Ao mesmo tempo, o complexo Par3/Par6/aPKC fosforila localmente um regulador da 
arquitetura intracelular, chamado de Lgl (de Lethal giant larvae), e dessa forma, faz com que 
outra proteína adaptadora, chamada de Miranda, torne-se mais concentrada no córtex no 
polo oposto da célula (basal) (Figura 22-66B). Miranda se liga a proteínas que controlam a 
diferenciação e a proliferação celular, localizando-as no mesmo polo. Quando o neuroblasto 
se divide, Miranda e seus ligantes são segregados na célula-mãe de gânglio. Uma das molé-
culas direcionadas para a célula-mãe de gânglio é a proteína de regulação gênica chamada 
de Prospero, que direciona a diferenciação. Outra proteína é um repressor pós-transcricio-
nal chamado de Brat (de Brain Tumor). Brat atua como um inibidor da proliferação, aparen-
temente pela prevenção da produção da proteína promotora do crescimento Myc, famosa 
pelo seu papel no câncer (discutido no Capítulo 20). Em mutantes em que Brat é defecti-
va, ou onde ela não está localizada corretamente, a célula-filha menor resultante de divisão 
assimétrica do neuroblasto frequentemente não é bem sucedida na sua diferenciação em 
célula-mãe de gânglio, crescendo e se dividindo como um neuroblasto. O resultado é um 
tumor cerebral – uma massa de neuroblastos que cresce exponencialmente e sem limites, 
até que a mosca morra.
Se os tecidos dos vertebrados possuem células-tronco que se comportam de maneira 
similar aos neuroblastos das moscas é uma questão de grande interesse, especialmente em 
relação ao câncer.
Figura 22-66 Neuroblastos e a divisão 
celular assimétrica no sistema nervoso 
central de um embrião de mosca. (A) 
Os neuroblastos se originam como célu-
las especializadas de ectoderme. Eles se 
diferenciam pela inibição lateral e emer-
gem da face basal (interna) da ectoder-
me. Os neuroblastos sofrem então uma 
série de ciclos repetidos de divisões 
celulares, dividindo-se assimetricamen-
te, originando séries de células-mãe de 
gânglios. Cada célula-mãe de gânglio se 
divide apenas uma vez para dar origem 
a um par de células-filhas diferenciadas 
(tipicamente um neurônio e uma célula 
da glia). (B) A distribuição assimétrica 
dos determinantes do destino celular 
em um neuroblasto isolado, conforme 
ele sofre mitose. Os cromossomos 
mitóticos estão corados em azul. O 
complexo Par3/Par6/aPKC, mostrado 
em azul pela marcação com anticorpos 
para aPKC, concentra-se no córtex api-
cal, fazendo com que Miranda (verde), 
Brat (vermelho, sendo amarelo onde Mi-
randa e Brat se sobrepõem) e Prospero 
(não-marcado) se localizam no córtex 
basal. Conforme as células se dividem, 
estas três últimas moléculas se tornam 
segregadas na célula-mãe de gânglio, 
forçando-a a se diferenciar e deixando 
o neuroblasto livre para regenerar sua 
assimetria e se dividir novamente da 
mesma maneira. (B, de C.Y. Lee et al. 
Dev. Cell 10:441-449, 2006. Com permis-
são de Elsevier.)
APICAL
BASAL
Ectoderme
Neuroblastos
Célula-mãe de gânglio(A)
(B)
Célula da gliaNeurônio
Após mais 4 ciclos de
divisão do neuroblasto
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1362 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
A sinalização por Notch regula o padrão mais refinado dos tipos 
celulares diferenciados em diversos tipos de tecidos
Cada célula-filha e uma célula-mãe de gânglio normal podem se tornar tanto um neurônio 
quanto uma célula da glia. A escolha final, assim como a escolha do destino celular para a 
progênie de uma célula-mãe sensorial no sistema nervoso periférico, é controlada pela via 
de sinalização Notch e por inibição lateral. O processo de inibição lateral mediado por Notch 
mostrou-se crucial para a diversificação celular e para a formação de padrões mais refinados 
em uma enorme variedade de tecidos diferentes. Na mosca, ele controla a produção não 
somente dos neurônios, mas também de muitos outros tipos celulares diferenciados – por 
exemplo, no músculo, no revestimento do intestino, no sistema excretor, na traqueia, no olho 
e em outros órgãos sensoriais. Nos vertebrados, os homólogos de Notch e seus ligantes são 
expressos em tecidos correspondentes e desem penham funções semelhantes: as mutações 
na via de Notch alteram o equilíbrio dos neurônios e das células não-neuronais no sistema 
nervoso central e dos diferentes tipos celulares espe cializados no revestimento do intestino, 
das células endócrinas e exócrinas no pâncreas e das células sensoriais e auxiliares em ór-
gãos sensoriais como o ouvido, para citar apenas alguns exemplos.
Em todos esses tecidos, é necessária uma mistura balanceada de diferentes tipos celu-
lares. A sinalização por Notch fornece os meios para gerar a mistura, possibilitando que cé-
lulas individuais expressem um conjunto de genes, direcionando seus vizinhos imedia tos a 
expressarem outro conjunto.
Alguns genes reguladores chave definem um tipo celular; outros 
podem ativar o programa para a criação de um órgão inteiro
Conforme mencionamos no início deste capítulo, existem alguns genes cujos produtos 
agem como disparadores para o desenvolvimento de um órgão específico, iniciando e co-
ordenando todo o complexo programa de expressão gênica necessário para isso. Assim, 
por exemplo, quando o gene Eyeless é expresso artificialmente em um grupo de células 
no disco imaginal da pata, uma porção de células bem-organizadas de tecido ocular, com 
todos os seus tipos celulares corretamente arranjados, se desenvolverá na pata (ver Figura 
22-2). De maneira similar, mas muito mais tarde, quando a célula faz a escolha final de 
um modo particular de diferenciação, como consequência das interações mediadas por 
Notch, ela deve seguir um complexo programa envolvendo a expressão de um conjunto 
inteiro de genes, e este programa de diferenciação é iniciado e coordenado por um con-
junto muito menor de reguladores de nível superior. Estes reguladores são algumas vezes 
chamados de “proteínas reguladoras mestras” (mesmo que elas somente possam exercer 
seus efeitos específicos em combinação com os parceiros corretos, em uma célula que está 
adequada mente preparada).
Um exemplo é a família MyoD/miogenina de proteínas de regulação gênica. Estas pro-
teínas direcio nam as células para diferenciarem-se como músculos, expressando actinas e 
miosinas musculares específicas e todas as outras proteínas do citoesqueleto, metabólicas 
e de mem brana necessárias à célula muscular (ver Figura 7-75). As proteínas de regulação 
gênica que definem tipos particulares de células frequentemente pertencem (assim como 
MyoD e seus correlatos) à família básica hélice-alça-hélice, codificada por genes homólogos 
e, em alguns casos, aparentemente idênticos aos genes pró -neurais que já mencionamos. A 
sua expressão frequentemente é controlada pela via Notch
por meio de complicados circui-
tos de retroalimentação.
A diferenciação celular terminal trouxe-nos ao final do nosso esboço de como os ge nes 
controlam a produção de uma mosca. Nossa narrativa foi necessariamente simplifica da. Um 
número muito maior de genes do que aquele aqui mencionado está envolvido em cada um 
dos processos do desenvolvimento que descrevemos. Os circuitos de retroa limentação, os 
mecanismos alternativos operando em paralelo, as redundâncias genéticas e outros fenô-
menos complicam o quadro como um todo. Apesar disso, a mensagem prin cipal da genética 
do desenvolvimento é de uma simplicidade inesperada. Um número limitado de genes e de 
mecanismos, utilizados repetidamente em diferentes circunstâncias e combinações, é res-
ponsável pelo controle das principais características do desenvolvimento de todos os ani-
mais multicelulares.
A seguir, abordaremos um aspecto essencial do desenvolvimento animal que até agora 
temos negligenciado: os movimentos celulares.
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Biologia Molecular da Célula 1363
Girino capaz de se alimentar
110 horas, 106 células
32 horas, 170.000 células
19 horas, 80.000 células
Nêurula
10 horas, 30.000 células
Gástrula
6 horas, 10.000 células
Blástula
4 horas, 64 células
½ hora, 1 célula
Óvulo fertilizado 1 mm
Resumo
As partes externas de uma mosca adulta desenvolvem-se a partir de estruturas epiteliais chamadas 
de discos imaginais. Cada disco imaginal está dividido em um pequeno número de domínios que 
expressam diferentes proteínas de regulação gênica como resultado de processos de formação de pa-
drões embrionários iniciais. Estes domí nios são chamados de compartimentos, pois suas células não 
se misturam. Nos limites dos compartimentos, as células que expressam genes diferentes confrontam-
se umas com as outras e interagem, induzindo a produção localizada de morfógenos que governam 
o crescimento adicional e a formação dos padrões internos de cada compartimento. Assim, no disco 
da asa, as células dorsais e ventrais interagem pelo mecanismo de sinalização Notch para criar uma 
fonte da proteína Wingless (Wnt) ao longo dos limites do com partimento dorso-ventral, enquanto as 
células anteriores e posteriores interagem por meio da sinalização de curto alcance Hedgehog para 
criar uma fonte da proteína Dpp (um membro da família TGF�) ao longo dos limites do compar-
timento ântero-posterior. Todas estas moléculas de sinalização possuem homólogos que desempe-
nham papéis se melhantes na formação de padrões dos membros em vertebrados.
Cada compartimento de um disco imaginal, e cada subestrutura dentro dele, cresce até um 
tamanho precisamente previsível, mesmo em face de distúrbios aparentemente drásticos, como 
as mutações que alteram a taxa de divisão celular. Embora os gradi entes de morfógenos no disco 
claramente estejam envolvidos, os mecanismos reguladores críticos que controlam o tamanho dos 
órgãos não são entendidos.
Dentro de cada compartimento, os gradientes de morfógenos controlam os locais de expressão 
de conjuntos adicionais de genes, definindo conjuntos de células que intera gem umas com as outras 
ainda mais uma vez para criarem os detalhes mais refinados dos padrões finais de diferenciação ce-
lular. Assim, a expressão gênica pró-neural define os locais onde as cerdas sensoriais irão se formar, 
e as interações mediadas por Notch entre as células do agrupamento pró-neural, juntamente com 
as divisões celulares assimé tricas, forçam as células individuais das cerdas a seguirem caminhos 
distintos para a diferenciação terminal. No sistema nervoso central, neuroblastos se diferenciam 
da ectoderme por inibição lateral de uma maneira similar, sofrendo uma longa série de divisões 
assimétricas como células-tronco para originar neurônios e células da glia. Falhas na distribuição 
assimétrica de moléculas que controlam a diferenciação e a proliferação celular podem converter 
células-tronco de neuroblastos em células de tumorais.
Acredita-se que muitos destes mecanismos também atuem em tecidos de vertebrados.
MOVIMENTOS CELULARES E A DETERMINAÇÃO DA 
FORMA DO CORPO DOS VERTEBRADOS
A maioria das células do corpo de um animal é móvel, e no embrião em desenvolvimento seus 
movimentos muitas vezes são extensos, dramáticos e surpreendentes. Mudanças controladas 
na expressão gênica criam arranjos ordenados de células em diferentes estados; movimen-
tos celulares rearranjam esses blocos de construção celulares, colocando-os em seus devidos 
lugares. Os genes que as células expressam determinam como eles se movem; nesse sentido, 
o controle da expressão gênica é o fenômeno primordial. Contudo, os movimentos celulares 
também são cruciais, e maiores explicações não são necessárias se quisermos entender como 
é formada a arquitetura do corpo. Nesta seção, examinaremos esse tópico no contexto do de-
senvolvimento de vertebrados. Tomaremos como nosso exemplo principal a rã Xenopus laevis 
(Figura 22-67), na qual os movimentos celulares têm sido bem estudados; embora também 
serão analisadas evidências da galinha, do peixe-zebra e do camundongo.
Figura 22-67 Sinopse do desenvolvimento de Xenopus laevis a partir do óvulo recém-fertiliza-
do até o girino capaz de se alimentar. A rã adulta é mostrada na fotografia superior. Os estágios 
de desenvolvimento são vistos lateralmente, com exceção dos embriões de 10 horas e 19 horas, 
os quais são vistos de baixo e de cima, respectivamente. Todos os estágios, exceto o de adulto, 
são mostrados na mesma escala. (Fotografia cortesia de Jonathan Slack; desenhos segundo P. D. 
Nieuwkoop e J. Faber, Normal Table of Xenopus laevis [Daudin]. Amsterdam: North-Holland, 1956.)
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1364 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
A polaridade do embrião de anfíbios depende da 
polaridade do óvulo
O óvulo de Xenopus é uma célula grande, um pouco maior que um milímetro de diâmetro 
(Figura 22-68A). A extremidade inferior de coloração clara do óvulo é chamada de polo ve-
getal; a extremidade superior de coloração escura é chamada de polo animal. Os hemisférios 
vegetal e animal contêm diferentes seleções de moléculas de mRNA e outros componentes 
celulares, os quais são distribuídos a células separadas quando a célula-ovo começa a se 
dividir após a fertilização. Próximo ao polo vegetal, por exemplo, há um acúmulo de mRNAs 
que codificam a proteína de regulação gênica VegT (uma proteína de ligação ao DNA da fa-
mília T-box) e proteínas sinalizadoras da superfamília TGF�, assim como alguns componen-
tes proteicos já feitos da via de sinalização Wnt (Figura 22-68B). O resultado é que as células 
que herdam o citoplasma vegetal irão produzir sinais para a organização do comportamento 
de células adjacentes. Elas estão comprometidas a formar o intestino – o tecido mais interno 
do corpo; as células que herdam o citoplasma animal irão formar os tecidos externos. Assim, 
grosseiramente falando, o eixo animal-vegetal do óvulo corresponde à dimensão externa 
para a interna (ou da pele para o intestino) do futuro organismo.
A fertilização inicia uma série de divisões e movimentos celulares que irão, no final, 
forçar as células vegetais e as células da região equatorial (mediana) do eixo animal-ve-
getal para o interior. No decorrer desses movimentos complexos, os três principais eixos 
do corpo são estabelecidos: o ântero-posterior, da cabeça à cauda; o dorso-ventral, das 
costas à barriga; e o médio-lateral, da linha média para fora, em direção à esquerda ou à 
direita. A orientação desses eixos é determinada pelas assimetrias do embrião jovem. O 
óvulo não-fertilizado tem somente um eixo de assimetria – o animal-vegetal – mas a ferti-
lização desencadeia um movimento intracelular que dá ao ovo uma assimetria