Farmacocinética Quantitativa_2013_2

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Farmacocinética Quantitativa: Farmacocinética Quantitativa: 
Modelos, Biodisponibilidade e Modelos, Biodisponibilidade e 
BioequivalênciaBioequivalência
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
ModelosModelos FarmacocinéticosFarmacocinéticos
Metodologia de expressão quantitativa do curso temporal do
fármaco através do corpo e de se calcular parâmetros
farmacocinético significativos (Biodisponibilidade – Cmax, tmax;
Meia-Vida de Eliminação; Volume de Distribuição; Clearance;
Meia-Vida Plasmática)
Aplicações:
� Caracterizar o comportamento do fármaco no paciente;
� Predizer a concentração do fármaco em vários diferentes� Predizer a concentração do fármaco em vários diferentes
tecidos com o regime de uso;
� Calcular a dose ideal para o regime de tratamento individual
dos pacientes;
� Avaliar a bioequivalência entre diferentes formulações;
� Explicar eventuais interações medicamentosas.
ModelosModelos CompartimentadosCompartimentados
ModelosModelos AbertosAbertos (OPEN) e (OPEN) e FechadosFechados (CLOSED):(CLOSED):
� O termo “aberto” significa que, a dose do
fármaco administrado, é removida do corpo por
um mecanismo de excreção (para a maioria dos
fármacos, o principal orgão de excreção são osfármacos, o principal orgão de excreção são os
rins)
� Se o fármaco não é removido
do corpo então o modelo
é considerado “fechado”.
ModeloModelo de de Um Um CompartimentoCompartimento
Assume-se que:
IV (bolus)
IV (infusão contínua)
Assume-se que:
� O fármaco no plasma está em rápido equilíbrio com o fármaco
tecidos extravasculares;
� Esta não é uma representação exata entretanto ela pode ser
explorada para alguns fármacos como uma razoável
aproximação;
� O fármaco atinge instantaneamente o compartimennto
plasmático;
� A eliminação do fármaco segue uma cinética de primeira ordem.
ModeloModelo Linear Linear –– CinéticaCinética de de PrimeiraPrimeira OrdemOrdem
A A taxataxa de de presençapresença ((concentraçãoconcentração) do ) do fármacofármaco::
� dx = taxa entrada (disponibilidade) – taxa de saída (eliminação)
dt
� Considerando que a taxa de entrada ou absorção é ausente, 
podemos representar a equação:
dx = - taxa de saída
dt
Se a taxa de saída ou eliminação segue uma cinética de � Se a taxa de saída ou eliminação segue uma cinética de 
primeira ordem:
dx/dt = -kEX (eq.1)
� A fase de eliminação tem três parâmetros:
� Constante da taxa de eliminação
� Meia-vida plasmática
� Clearance
MeiaVida de Eliminação (Plasmática): 
t1/2 = 0.693
KE Pode ser facilmente obtido do gráfico de log C 
versus t
Meia-vida é um parâmetro secundário que depende de parâmetros
primários tais como a clearance e o volume de distribuição.
t1/2 = 0.693 Vd
ClT
Volume de Volume de DistribuiçãoDistribuição AparenteAparente
� Definido como o volume de fluido corporal no qual o fármaco
parece ser distribuído. 
� Vd = quantidade de fármaco no corpo = X (DOSE)
concentração plasmática do fármaco C
Vd = Xo/Co
= i.v. bolus dose/Co 
� E.g. 30 mg i.v. bolus, conc. plasmática = 0.732 mcg/ml.
Volume de distribuição = 30 mg / 0.732 mcg/ml 
= 30000 mcg / 0.732 mcg/ml
= 41 litros.
Clearance (Clearance (DepuraçãoDepuração))
Clearance = Vel. Eliminação
Conc. Plasmática
ou Cl = dx /dt
C
Desta forma:
Clearance Renal = Vel de Eliminação Renal
Medida da eliminação de um composto (FÁRMACO) do plasma é 
expresso por volume depurado / tempo
Clearance Renal = Vel de Eliminação Renal
C
Clearance Hepática = Vel de Eliminação Hepática
C
Clearance (Outros Orgãos) = Vel de Eliminação pelo Orgão
C
� Clearance Total:
ClT = ClR + ClH + Cloutros
� De acordo com a definição anterior:
Cl = dx /dt
C
� Substituindo na equação dx/dt = KE X (DOSE), temos que: 
ClT = KE X/ C 
� Se vol. de distribuição ( Vd = X/C ), temos que:
ClT =KE Vd
Plasma & Outros
Tecidos do Corpo
R0
Taxa de 
Infusão de 
Ordem Zero
KE
ModeloModeloAbertoAberto de Um de Um CompartimentoCompartimento::
InfusãoInfusão IntravenosaIntravenosa
Fármaco
ModeloModeloAbertoAberto de Um de Um CompartimentoCompartimento::
AdministraçãoAdministração ExtraExtra--vascularvascular
� Quando o fármaco é administrado por uma via extra-
vascular (e.g. oral, IM, retal), absorção é um pré-
requisito para sua atividade terapêutica.
� dX/dt = Taxa de Absorção – Taxa de Eliminação
ModeloModelo Linear Linear AbertoAberto
Um Um CompartimentoCompartimento: : 
Via OralVia Oral
ModeloModelo Linear Linear AbertoAberto de de 
DoisDois CompartimentosCompartimentos: : 
Via IVVia IV
Tempo de Tempo de MeiaMeia--Vida de Vida de EliminaçãoEliminação ((ComparaçãoComparação))
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade dede umum medicamentomedicamento éé definidadefinida comocomo aa
velocidadevelocidade ee aa extensãoextensão dede absorçãoabsorção dede umum fármacofármaco aa partirpartir
dada formaforma farmacêuticafarmacêutica parapara aa circulaçãocirculação sistêmicasistêmica..
F = ASCoral x doseiv
ASCiv doseoral
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade oral oral apapósós a administração a administração 
de duas formulações diferentesde duas formulações diferentes
Eventuais razões para Eventuais razões para BiodisponibilidadeBiodisponibilidade (F<1)(F<1)
� Liberação incompleta do fármaco a partir da
forma farmacêutica;
� Pouca permeabilidade do fármaco através dos
tecidos no sítio de absorção;
�Tempo insuficiente para a absorção de todo
fármaco;fármaco;
� Instabilidade do fármaco no sítio de
administração;
� Metabolismo pré-sistêmico (p.ex., metabolismo
na parede intestinal ou efeito de primeira
passagem);
� Problemas fisiológicos pertinentes ao paciente;
� Interações medicamentosas.
BioequivalênciaBioequivalência
� Sistemas devem ser farmacêuticamente
equivalentes e apresentarem iguais
biodisponibilidades.
� STEADY-STATE BIOEQUIVALENCE STUDY OF CLOZAPINE TABLET
IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS (J Pharm Pharmaceut Sci
8(1):47-53, 2005.
Clozapina
ToxicidadeToxicidade dada FenitoínaFenitoína (Australia 1968)(Australia 1968)
MudançaMudança de de excipienteexcipiente ““inerteinerte” (CaSO” (CaSO44 �� lactose) lactose) emem
formulaçãoformulação dede FenitoínaFenitoína resultouresultou emem toxicidadetoxicidade epidêmicaepidêmica
F Bochner, Proc Aust Assoc Neurol, 1973
CaracterísticasCaracterísticas TemporaisTemporais do do EfeitoEfeito dos dos 
FármacosFármacos: : JanelaJanela TerapêuticaTerapêutica
ASC A > B: ASC A > B: SignificadoSignificadoTerapêuticoTerapêutico ????
5
6
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9
s
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r
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m
 
c
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n
c
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r
a
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n
Drug A
0
1
2
3
4
5
0 5 10 15 20 25
Time after drug administered (hours)
s
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Drug A
Drug B
ASC A > B: B ASC A > B: B nãonão é é efetivoefetivo
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Drug A
MEC
MEC = Minimum Effective Concentration
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0 5 10 15 20 25
Time after drug administered (hours)
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t
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o
n
Drug A
Drug B
Esquema de Doses RepetidasEsquema de Doses Repetidas
� Conceito: Infusão e Estado de Platô
Esquemas de Doses RepetidasEsquemas de Doses Repetidas
� Concentração Média de Platô
Css
= Concentração de Platô Desejada
D/τ = Velocidade de Administração
τ = Intervalo entre as Doses
Elaboração de um Esquema de DosagemElaboração de um Esquema de Dosagem
� p. ex. homem 68 Kg / Teofilina
Css desejada= 15 µg/mL
CL = 0,65 mL.min-1.Kg-1
F = 1 (IV)
� Dose de Ataque e de Manutenção
�Ajuste Individula da Dosagem