aula de hepatites

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Hepatites Virais
Prof. Alexandre V. Schwarzbold
Universidade Federal de Santa Maria
Curso de Medicina 
Disciplina de Doenças Infecciosas
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“Hepatite viral é uma doença necro-inflamatória cujo alvo principal é o hepatócito” 
Introdução
Problema de saúde 
pública
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QUADRO HISTOLÓGICO DAS HEPATITES AGUDAS
 Acometimento global de todo parênquima hepático 
 Alteração dos hepatócitos com extensão variável 
 De acordo com a gravidade e a fase evolutiva da doença: 
	Degeneração 
	Necrose 
	Regeneração 
 Infiltrado inflamatório portal e lobular 
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 INTRODUÇÃO
CAUSAS
Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas 
Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários
Ação de medicamentos hepatotóxicos
Ação de agentes químicos hepatotóxicos
Ação de células citotóxicas (auto-imune)
Infecções virais : HCMV, HSV, FA, VH A,B,C,D,E + VH F,G,TT.
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A
B
C
Herpes vírus
	EBV 
 	CMV
Enterovírus
Adenovírus
Febre amarela
Vírus hepatotrópicos
Outros vírus
Hepatites virais: agentes etiológicos
D
E
G
TT
*
*
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47%
34%
16%
3%
Hepatite A
Hepatite B
Hepatite C
Hepatite
 Não-AG
* CDC: Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis
Hepatite viral aguda: EUA (1982 – 1993)
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				HISTÓRICO
Hepatites 		Icterícia
Babilônia
Relatos de Hipócrates (século V AC)
….
OMS (1953): hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica)
1955: Hepatite E
1970: antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D
1989: Hepatite C
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CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA
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Hepatite A
capsídeo icosaédrico
não envelopado
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HAV: estrutura e classificação
	
 
Capsídeo icosaédrico 27-32 nm 
Sem envelope
RNA ss+ (750 nucleotídeos=7,5 Kb)
Genoma: duas regiões 5’ e 3’não codificadoras, e uma longa ORF (open read frame) codificadora: 11 proteínas 
VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3
Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), VP4 (RNA), 2A (capsídeo) 
Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (polimerase RNA dependente)
Família Picornaviridae
Gênero Hepatovirus
HAV - Sorotipo único
Reservatório único: seres humanos
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Vírus da hepatite A
Incubação: 15 a 50 dias (média 30d)
Genótipos: I*, II*, III*, IV, V, VI, VII* (*isolados em humanos)
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Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22
J Infect Dis 1989;160: 887-890
Fezes
Sangue
Saliva
100
102
104
106
108
1010
VHA: concentração nos fluídos corporais
Cópias/mL
Modo de transmissão
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Alimentos ou água contaminados 
Contato pessoal íntimo (domicílio, creches)
Hepatite A: transmissão fecal-oral 
Exposição sangüínea (rara) (usuário de drogas, transfusões)
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Prevalência do
 anti-VHA
Alta
Intermediária
Baixa
Muito baixa
Distribuição geográfica do VHA
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HEPATITE VIRAIS POR FAIXA ETÁRIA
DISTRITO FEDERAL 2003
Crianças: transmissão 
Idade da vacinação 
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HEPATITE A: Patogênese
Incubação: 4 semanas (2-6)
Cavidade Oral  Trato GI  Fígado via sangue
Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos
Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV
*
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HEPATITE A: clínica
			DOENÇA AGUDA COM:
Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos)
Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas
Adultos são geralmente mais sintomáticos
Complicações são raras: hepatite fulminante / colestática 		
Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas
Recuperação completa: 99% dos casos
*
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Hepatite A: quadro clínico
Assintomática 
Anictérica
Ictérica
Colestática
Polifásica
Prolongada
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
Sintomática 
1 a 2 anos: 
85% assintomáticos 
3 a 4 anos: 
50% assintomáticos 
> 5 anos: 
20% assintomáticos 
Adolescentes e adultos jovens: 3% a 20% assintomáticos
< 6 	 6 -14 >14
 Idade (anos)
10%
40%
a
50%
70%
a
80%
I
c
t
e
r
í
c
i
a
*
*
*
Hepatite A: quadro clínico
Diarréia, dor abdominal, esplenomegalia, fadiga, febre, hepatomegalia, mal-estar, mialgia, náuseas e vômitos. 
Anictérica
*
*
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Hepatite A: quadro clínico
Colestática
Icterícia e prurido
 ALT – AST
 GGT – FA
  Bilirrubinas
*
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Hepatite A: quadro clínico
Manifestações extra-hepáticas
Anemia aplástica, artralgia trombocitopenia, púrpura de Henoch-Schönlein, Guillain-Barré, mononeurite, pancreatite, artrite, meningoencefalite, crioglobulinemia, vasculites e exantema.
*
*
*
Hepatite A: quadro clínico
1 a 3 meses do início da doença 
(0,14% a 6%)
Polifásica
*
*
*
Hepatite A: evolução
Insuficiência hepática fulminante
Não cronifica
*
*
*
35%
3%
2%
60%
Hosp. Juan P. Garrahan
Ciocca, maio 2001
Etiologia: insuficiência hepática aguda
Tóxica
Auto-imune
Hepatite A
Indeterminada
*
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Hepatite A: diagnóstico
Inespecífico
Específico
ALT - AST
FA - GGT
Albumina - TAP
Inflamação/necrose
Colestase
Função hepática
Anti - VHA
RNA - VHA
IgM: Infecção atual recente 
IgG: Infecção pregressa
 Imunidade permanente 
*
*
*
0
1
2
3
4
5
6
12
24
Meses após a exposição
Sintomas
VHA fezes
ALT
Anti-VHA - IgG
Anti-VHA IgM
Diagnóstico: anti- VHA
*
*
*
IgM anti- HVA
VHA fezes
	 0	 2	 4	 6	 8	 10	 12	 14
IgG anti- VHA
sem
Hepatite A
Viremia
ALT
Recaída
2
4
6
8
10
Log10 VHA
*
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 Hepatite A
Diagnóstico de hepatite A:
IgM – VHA: infecção aguda
IgG – VHA: contacto com o vírus 
PCR- VHA: infecção aguda
Hepatite A prolongada- associação com HLA DRB1*1301
Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512
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*
EVENTOS DA INFECÇÃO PELO HAV
FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
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EVOLUÇÃO DA HEPATITE A
FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
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Hepatite A: tratamento
Suporte 
Repouso: relativo 
Dieta: habitual para a idade 
Internação hospitalar: vômitos incoercíveis, distúrbios hidroeletrolíticos, coagulopatias e insuficiência hepática fulminante. 
Sintomáticos
IFH: transplante hepático
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PREVENÇÃO
A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos
 
Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições
Vacinação (pré-exposição)
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Hepatite A: Prevenção
Vacina contra hepatite A
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Hepatite A: Diferentes cepas
Sem variação significativa na conformação do epítopo que determina a neutralização do vírus. 
Imunidade
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Hepatite B
Família: Hepadnaviridae
Medida: 42nm
Genoma: DNA - 3200 pares de bases 
07 genótipos: A, B, C, D, E, F, G e H
Incubação: 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias)
42 nm
22 nm
O vírus da hepatite B
*
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HBV: estrutura e classificação 
 Família Hepadnaviridae
Gênero Hepadnavirus 
 
 Virus envelopado
 DNA ds incompleto Circular
 Vírion = partícula de Dane 
 Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infeccioso !
*
*
*
Três tipos de partículas de natureza lipoproteíca:
 Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica
 Duas outras sem material genético, resíduos membranas células contaminadas, contendo o HBsAg 
 Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1)
 Estrutura tubular3,200nm >>> conteúdo lipídico
*
*
*
 
 DNAds circular incompleto
 Complexo da polimerase
 Estruturas gênicas: S, C, P, X
GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBsAg), tb participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos
GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+)
GENE P: codifica polimerase (duplicação DNA e TR)
GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)
	
*
*
*
Estados Unidos
1- 2%
 Europa Ocidental
1- 2%
Rússia
1- 2,4%
 Total Global : 300 a 400 milhões de portadores
 Brasil
1- 2,4%
América Central
<1,0%
China
2,5 - 4,9%
Austrália 
<1,0%
Japão
1- 2%
África
1- 10%
Oriente Médio 
1- 2,4%
Índia 
1- 2,4%
Gabão
>10%
Bolívia
>10%
Canadá
<1,0%
Epidemiologia: Prevalência do vírus da hepatite B
Distribuição mundial
Prevalência 
>8% - Alta
2-7% - Intermediária 
<2% - Baixa 
Reservatório: disseminação
*
*
*
Sangue
Exsudatos
Urina
Fezes
Suor
Lágrimas
Leite materno
Hepatite B: transmissão
Concentração elevada
Concentração baixa
Sêmen
Fluído vaginal
Saliva
Concentração moderada
Crianças
Parenteral 
Sexual
Horizontal
Vertical
Novo perfil 
epidemiológico
*
*
*
Contágio:
Intra-útero: 5%
No momento do parto: 95%
Vias de transmissão perinatal
*
*
*
Prevalência dos marcadores do VHB por áreas de endemicidade
AgHBs+		 0,1-1%	 2-7%	 8-15%
Infecção passada	 4-15%		16-55%	 40-90%
Infecção perinatal	 rara 		comum	 comum
			 (<10%)	 (10-20%) (30-50%)
Infecção infância	 rara		 comum muito comum
			 (<10%)	 (10-60%) (>60%)
Infecção adolescência comum	 comum	 incomum
e adultos		 (70-90%)	 (20-50%) (10-20%)
Baixa		Intermediária	Alta
*
*
*
Endemicidade
Idade de contaminação
Hepatite B: transmissão
Clínica
Evolução
*
*
*
FASES 
Período de incubação: 
 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia
Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases
 
Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos
*
*
*
Hepatite B: quadro clínico
Assintomática 
Anictérica
Ictérica
Colestática
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
Sintomática 
<10%
30
a
50%
< 5 	 > 5
 Idade (anos)
Icterícia
*
*
*
EVOLUÇÃO DA HEPATITE B
Morte
< 5 anos 30-90%; > 5 anos 2-10%
*
*
*
Hepatite B: evolução e complicações
Hepatite B
Cura
IHF: óbito
Crônica
Aguda
Cirrose
CHC
Principais complicações em crianças
*
*
*
Hepatite B na infância: grande proporção de hepatite B crônica. 
C
R
O
N
I
C
I
D
A
D
E
Hepatite B: risco de evolução para cronicidade
90%
6 a 10%
*
*
*
Sintomas
Infecção crônica
Idade da infecção
(%)
(%)
Nascimento
1-6 meses
7-12 meses
1-4 anos
Crianças maiores
adultos
0
20
40
60
80
100
100
80
60
40
20
0
Hepatite B: clínica X cronicidade X idade
*
*
*
Citocinas
Apoptose
APC
CTL
Ig
HBV
Clearance
Citocinas
CD4
Class II
CD8
Class I
TH
Céls B
Céls NK,
NKT
HBV
Hepatócitos
VHB - Imunopatogênese
Céls. não especificas e inflamatórias
Citotoxicidade direta ?
*
*
*
Resposta imune adequada
Fase aguda exuberante
 Cura: 90 a 95% (adultos) 
Resposta imune inadequada
 Fase aguda assintomática ou subclínica 
  Cronificação 
Hepatite B: evolução
*
*
*
 Resposta celular e humoral 
Presentes, porém insuficientes 
HBsAg+ 
> 6meses
ALT
Infecção < 5 anos
Fator de risco
Lesão hepática crônica
Cirrose
CHC
Hepatite B crônica
*
*
*
Hepatite B: evolução
INTENSA
Lise e apoptose 
imunomediada 
dos hepatócitos
Cura
Hepatite 
fulminante
Óbito
Hepatite 
crônica
Não relata 
fase aguda 
no passado
Baixa
Lise e apoptose 
imunomediada 
dos hepatócitos
*
*
*
Adultos: fases da infecção
Clearance viral
Cronificação
*
*
*
DNA VHB: presença do VHB
Hepatite B: diagnóstico
Anticorpos:
anti-HBs: cura
anti-HBc: contato - VHB
anti-Hbe:  replicação
Antígenos:
HBsAg: presença do VHB
HBcAg
HBeAg: replicação viral
Sorologia
Biologia molecular
*
*
*
HBsAg - infecção aguda ou crônica
Anti-HBs - imunidade pós-infecção ou pós vacina 
HBeAg : > replicação viral
	 : > risco de transmissão do VHB
Anti-HBe : < replicação viral 
	 : < risco de transmissão do VHB
Anti-HBc - infecção aguda, crônica ou resolvida
Anti-HBc IgM - infecção aguda ou recente, 
		 - diagnóstica durante a “janela imunológica”
 		 - reativação viral
Hepatite B
Diagnóstico 
*
*
*
Título
Sintomas
HBeAg
anti-HBe
anti-HBc total
IgM anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
100
Hepatite B aguda: cura
Semanas após a exposição
*
*
*
*
*
*
IgM anti-HBc
anti-HBc total
HBsAg
Aguda
(6 meses)
HBeAg
Crônica
(anos)
anti-HBe
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
Anos
Hepatite B: cronificação
Semanas após a exposição
Título
*
*
*
HBsAg+ 
> 6meses
ALT
Hepatite crônica
Cirrose
CHC
Hepatite B crônica: seguimento
Anual:
Ecografia abdome
AFP
Sorologia
Enzimas hepáticas
TAP
Proteinograma
*
*
*
0			12			24
months
With flares and normalization
Without flares
With flares and without normalization
73 pts ( 44.5% )
59 pts ( 36.0% )
32 pts ( 19.5% )
Asymptomatic flare-up : 
90% of cases
A
L
T
Flare-up yearly frequency :
 once 57.1%
 twice 20%
 < once 22.8%
*
*
*
Prevenção das complicações tardias (cirrose).
< índice de evolução para HCC
 
Hepatite B: objetivos do tratamento
Diminuir ou cessar a replicação viral 
Induzir: portador inativo 
(Perda do AgHBe / seroconversão anti-HBe)
Erradicar a infecção.
Clareamento do DNA –VHB 
Perda do AgHBs
Normalizar as enzimas e a histologia
Diminuir inflamação e fibrose 
Evitar a integração do HBV-DNA
*
*
*
Quem deve ser tratado?
Benefícios
Riscos
Probabilidade de
resposta sustentada
Gravidade da
doença hepática
Efeitos adversos
Idade do paciente
Co-morbidade
Custos
Resistência 
à drogas
*
*
*
Curar a infecção
Diminuir risco Cirr/HCC
Modular 
soroconversão
Encurtar período 
de inflamação
HBeAg+
Diminuir taxa de HC 
HBeAg(-)
Suprimir
replicação HBeAg-
Hepatite B: tratamento
Objetivos
*
*
*
*
*
*
 Idade > 2 anos
 AgHBs + > 6 meses
 AgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 log
 ALT > 2x em pelo menos 2 determinações 
		 intervalos > 30 dias e nos últimos 6 meses
 Biópsia hepática (> A1/2(?) e/ou > F2 Metavir/Sociedade 	Brasileira de Patologia) 
DNA-VHB(-) HBeAg (-)
soroconversão 
antiHBe
Conceito de resposta ao tratamento
Hepatite B: critérios de tratamento
*
*
*
IFN
Lamivudina
Adefovir
Antiviral
Inmunomodulador
Inibe a replicação do DNA-VHB
Bloqueia a DNA polimerase
Hepatite B crônica: indicações do tratamento
Hepatite crônica
ALT alterada (> 2x/normal)
Biópsia: atividade
Análogo nucleotídeo
Opções
ou
*
*
*
Tratamento com que medicamento, e por 
quanto tempo ?
Benefícios a 
longo prazo
Riscos a
longo prazo
Eficácia
Duração da
resposta
Efeitos adversos
Contra-indicações
Facilidadede administração
Duração do tratamento
Custos da terapia e monitorização
Resistência 
à drogas
*
*
*
A infecção em crianças, por sua elevada taxa de evolução para cronicidade, é o principal fator de persistência do VHB na população geral
*
*
*
Mudando a evolução natural 
Mãe HBsAg
Cirrose e CHC
VACINA
HBIG (12 horas)
> 90%
< 5%
Hepatite B: profilaxia da transmissão perinatal
- Se você está grávida: triagem
- Se você está infectada:vacine seu bebê !!!
American Liver Foundation
*
*
*
A Hepatite B pode ser prevenida!
*
*
*
*
*
*
Hepatite C
Família: Flaviviridae
Medida: 30 a 60nm
Genoma: RNA
O vírus da hepatite C
*
*
*
HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus
Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb
Reservatórios: homens e chimpanzés
6 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope
G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália
G1b: Europa e Ásia
G2a: Japáo e China
G2b: EUA e norte Europa
G3: Austrália e sul Ásia
G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio
G5: África do Sul
G6: Sudoeste asiático
*
*
*
 HCV:
genoma
1 ORF codifica poliproteína 3010-3033 Aa
*
*
*
O vírus da hepatite C
Região
hipervariável
*
*
*
Vírus da hepatite C: alta taxa de mutações
Árvore filogenética da seqüência nucleotídica da região NS5 do HCV. 
 (Fontes: SIMMONDS et al., 1993; SIMMONDS, 1995) 
Genótipos
Subtipos
Quasispécies
Alto índice de cronificação
(85%)
Escape do sistema imune
*
*
*
PREVALÊNCIA GLOBAL
170 milhões no mundo
3% da população mundial
3 a 4 milhões a cada ano
Grupos peculiares mais expostos
Indicação mais comum de transplante hepático no mundo
30% dos pacientes HIV
10 – 20% dos pacientes em diálise
*
*
*
PREVALÊNCIA GLOBAL
POPULAÇÃO GERAL
EUA: 0,17 – 1,4%
BRASIL: 0,8 – 3,4%
ARGENTINA: 0,5 – 2,8%
MÉXICO: 0,1 – 1,5%
VENEZUELA: 0,6 – 1,2%
EGITO: 17-26%
*
*
*
Casos novos:1 a 3 /100.000 pessoas/ano
Estados Unidos
0,1-1,4%
 Europa Ocidental
0,6-2,4%
 Total Global : 170 milhões de portadores crônicos 
 Brasil
1- 3%
América Central
0,3-1,7%
Japão
1- 2%
África
4- 8%
Egito
7,3-38,2%
Chile
0,2-0,5%
Canadá
?
Rússia
1-5%
 Argentina
0,5-2,8%
Grécia
2,5-7,5%
Prevalência do vírus da hepatite C
Causa mais comum de doença hepática crônica e transplante hepático em adultos
*
*
*
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO 
PELO VÍRUS DA HEPATITE C
*
*
*
Distribuição geográfica: genótipos e subtipos
*
*
*
GENÓTIPO
6 GENÓTIPOS (1 a 6)
> 100 SUBTIPOS (a,b,c)
Conferindo difícil desenvolver vacinas e causando resistência aos medicamento
1, 2 e 3 mundialmente distribuídos
4 – África central e Oriente Médio
5 - Sul da África
6 – Vietnã, Macau, Hong Kong
Genótipo 1 
	- mais prevalente em todo mundo, e no Brasil;
	- má resposta ao tratamento (1b);
Genótipo 3 
	- mais prevalente no RS;
	- Maios prevalência dentre usuários de drogas.
*
*
*
PREVALÊNCIA – 
ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL
*
*
*
PREVALÊNCIA – SANTA MARIA
*
*
*
 
Hepatite C: transmissão 
Parenteral
Vertical
Sexual
*
*
*
Transfusão de sangue ou derivados
Hemodiálise (duração do tratamento)
Transplante de doador infectado
Uso de drogas injetáveis
Acidentes de punção com agulhas
Sexual
Procedimento médico odontológico
Tatuagem, manicure, piercing
Domiciliar (barbeador, escova de dente, alicate, etc)
Vertical (Mãe infectada)
 
Infecção pelo VHC 
Modos de transmissão 
*Desconhecido – 40-50% casos
*
*
*
*
*
*
FONTES DE INFECÇÃO
Sexual 15%
Outras 1%*
Desconhecidas 10%
Usuários drogas injetáveis 60%
Transfusão 10%
(antes da triagem)
* Nosocomial; iatrogênica; perinatal
Fonte:
Ocupacional 4%
Source: Sentinel Counties, CDC
*
*
*
All volunteer donors
HBsAg
Donor Screening for HIV Risk Factors
Anti-HIV
ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
Improved 
HCV Tests
(Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)
Hepatite C pós-transfusional
*
*
*
Transmissão Ocupacional de HCV
Ineficiente 
Incidência média de 1,8% seguido de acidente punctório de fonte HCV-positivo (agulha oca) 
Casos relatados de transmissão de respingo ocular; uma de exposição à pele não-íntegra
Prevalência de 1-2% entre trabalhadores de saúde
Menor que adultos da população em geral
10 vezes menor que na infecção por HBV
*
*
*
HCV Relacionados à Procedimentos de Cuidado em Saúde – EUA
Identificado no contexto de surtos 
Hemodiálise
Enfermaria hospitalar
Atenção em saúde privada
Tratamento domiciliar
Práticas de injeção inseguras
Reuso de seringas e agulhas
Vias de medicação contaminadas
*
*
*
Transmissão Perinatal de HCV
Transmissão somente em mulheres HCV-RNA positivo no parto
Taxa média de infecção 6%
Maior (17%) se a mulher estiver co-infectada com HIV 
Viremia ?
Não associado com: (?)
Tipo de parto
Amamentação
*
*
*
 Transmissão sexual de HCV
Estudos caso-controle e transversal
Parceiro infectado, múltiplos parceiros, sexo precoce, sexo inseguro, sexo com trauma e outras DSTs. 
HSH não apresentam maior risco que heterossexuais
Estudos com parceiros
Baixa prevalência (1.5%) entre parceiros de longo tempo
Transmissão homem-mulher mais eficiente
mais indicativo de transmissão sexual 
*
*
*
Transmissão sexual de HCV
Ocorre , mas é eficiência baixa
Raro entre parceiros estáveis de longo tempo
Fatores que facilitam a transmissão entre parceiros desconhecidos (ex.viremia)
Consiste de 15-20% das infecções agudas e crônicas nos EUA
*
*
*
Hepatite C - História Natural 
Cura (15%)
Hepatite 
Aguda
Crônica (85%)
Cirrose (20%)
CHC (4% / ano)
(Seef, 2002)
*
*
*
EVOLUÇÃO DA HEPATITE C
Incubação:6-8-semanas
75-80% assintomáticos
Infecção aguda: icterícia LEVE
Indice fatalidade: baixo (<1%)
Infecção crônica: 60-85%
Hepatite crônica: 10-70% 
Cirrose: <5%-20%
Mortalidade: 1%-5%
*
*
*
HEPATITE C CRÔNICA
Fatores promotores de progressão ou severidade: 
Alto consumo de bebidas alcoólicas
> 40 anos no momento da infecção
Co-infecção com HIV
Co-infecção crônica com HBV
Sexo masculino
*
*
*
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese 
APC
CTL
Ig
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4
Class II
CD8
Class I
TH
Cél. B
HCV
*
*
*
Citocinas
APC
CTL
Ig
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4
Class II
CD8
Class I
TH
Cél. B
HCV
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese 
Céls. não especificas e inflamatórias
*
*
*
Citocinas
CTL
Ig
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4
Class II
CD8
Class I
TH
Cél. B
Apoptose
ou
citopática replicação
Esteatose
HCV
Clearance
viral
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese 
APC
Céls. não especificas e inflamatórias
*
*
*
Hepatite C - cronicidade 
Definição
>6 meses
desde detecção
RNA VHC+
>3 anos
desde inóculo 
RNA VHC+
Adultos
Crianças
Mínima ou NULA
possibilidade de cura espontânea
*
*
*
Hepatite C: quadro clínico
Assintomática 
Anictérica
Ictérica
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
(rara)
Sintomática 
*
*
*
APRESENTAÇÃO
Fase aguda: desapercebida
Transaminases flutuantes
30% transaminases normais
TGO > TGP sugere evolução para cirrose
Níveis de transaminases não se correlacionam com gravidade histológica da doença
*
*
*
(19–54%) (2-3%)= vasculite
CALCINOSE CUTANEA, RAYNAUD’S, 
DESORDEM MOTILIDADE ESOFÁGICA, 
ESCLERODACTILIA, TELANGIECTASIA
*
*
*
DIAGNÓSTICO
ELISA Anti-HCV
Sensibilidade 50-70% na infecção aguda
Sensibilidade 97% após 6m
Indica exposição
Não confirma a presença do VHC
Janela: 8-10 semanas
Útil para triagem
*
*
*
SCREENING INDICADO EM GRUPOS DE RISCO
Usuáriosde drogas injetáveis
Portadores de HIV
Transfusão sangüínea antes de 1992
Hemofilia que receberam transfusão antes de 1987
Exposição percutânea
Profissionais da área de saúde
American Gastroenterology Association, Gastroenterology, 2006
*
*
*
DIAGNÓSTICO
Qualitativo: PCR RNA 
Mínimo período de janela: 1-2 semanas
Sensibilidade 90%
Especificidade próxima a 100%
Confirmar teste anti HCV indeterminado;
Estabelecer diagnóstico – CONFIRMAÇÃO;
Verificar resposta ao tratamento;
Avaliar infecção em RN;
Diagnóstico em imunodeprimidos.
*
*
*
DIAGNÓSTICO
Quantitativo: CARGA VIRAL
Não apresenta relação com gravidade da doença ou risco de progressão;
Mas tem sido usada como fator preditivo de resposta ao tratamento;
Em especial no 3º mês, indicando quem deverá continuar o tratamento no genótipo 1.
*
*
*
DIAGNÓSTICO
Genotipagem
Deve ser realizada em todos os pacientes que serão tratados;
Determina quais drogas serão usadas e tempo de tratamento;
Menor sensibilidade em imunocomprometidos.
*
*
*
USO DOS MARCADORES DO VHC
Diagnóstico
 Tratamento
Anti-VHC
RNA qualitativo
Genótipo
RNA qualitativo
RNA quantitativo
- Hepatite C aguda
- Hepatite C crônica
 Esquema de tto.
 Resposta ao tto.
*
*
*
DIAGNÓSTICO
Biópsia Hepática
Rotina para pacientes para o qual se cogita tratamento;
Define a indicação do tratamento e possui valor prognóstico;
Deve avaliar:
Estágio da doença (fibrose)
Grau de atividade inflamatória
*
*
*
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DE METAVIR
*
*
*
Sintomas +/-
Tempo após Exposição
Nível
Anti-HCV
ALT
Normal
0
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
Anos
Meses
HCV RNA 
Hepatite C: cura
*
*
*
Sintomas +/-
Tempo após exposição
Nível
Anti-HCV
ALT
Normal
0
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
Anos
Meses
HCV RNA 
VHC – Infecção crônica
*
*
*
Hepatite C: 
Tratamento
*
*
*
TRATAMENTO
Objetivo
Modificar o curso natural da doença
Impedir a progressão para cirrose
Os pacientes que deverão ser tratados são aqueles com maior chance de progressão da doença
Aminotransferases elevadas
Viremia positiva
Inflamação ou fibrose hepática
*
*
*
TRATAMENTO
Todos com anti-HCV e PCR positivo devem ser considerados para tto
Contra-indicado em: 
Doença hepática descompensada 
Desordem psiquiátrica 
Severa citopenia hematológica
Outras doenças metabólicas;
Uso abusivo de substâncias;
imunodeprimidos
American Gastroenterology Association, Gastroenterology, 2006
*
*
*
TRATAMENTO
Todos os candidatos à tratamento devem realizar a carga viral e genótipo do vírus
Todos devem realizar biópsia hepática
Elevação de TGP não é requerida para terapia (exigida pelo ministério da saúde)
Terapia é recomendada uniformemente para fibrose moderada à grave:
ISHAK ≥ 3
METAVIR ≥ F2
American Gastroenterology Association, Gastroenterology, 2006
*
*
*
TRATAMENTO
Se leve doença histológica, a progressão é tão lenta que justifica apenas monitorização
Porém para os genótipos 2 ou 3 a resposta ao tto é tão boa que justifica-se sem análise histológica
American Gastroenterology Association, Gastroenterology, 2006
*
*
*
RESPOSTA AO TRATAMENTO
Reposta virológica sustentada
Ausência de viremia
Transaminases normais
6 meses após término do tto
Objetivo do tratamento
Associado a redução do processo inflamatório e da fibrose hepática
Resposta com recidiva (HCV ou ALT)
Não respondedores
*
*
*
INTERFERON ALFA
Modulador da resposta inflamatória
3 milhoes UI SC 3 x SEMANA
*
*
*
INTERFERON PEGUILADO
Associado a molécula de polietilenoglicol (PEG) mantém níveis mais estáveis
10MU /semana
*
*
*
RIBAVIRINA
Antiviral associado ao esquema de tratamento com interferon em 1997
1000mg/dia para pacientes <75kg
1200mg/dia para pacientes >75kg
*
*
*
CONTRA-INDICAÇÕES ABSOLUTAS
Interferon
Psicose atual ou passada
Depressão grave
Neutrófilos < 1.500
Plaquetas < 50.000
Transplantados
Cardiopatia
Cirrose descompensada
Convulsões não controladas
Ribavirina
IRC terminal
Anemia
Cardiopatia severa
Gravidez
*
*
*
EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO DA HEPATITE C
1998
1998
1998
McHutchison et al; Poynard et al
Fried et al.,Hadziyannis et al.,Manns et al.
Todos os genótipos
54 - 60%
41%
16%
6%
0
20
40
60
80
IFN 6m
IFN 12m
IFN/RBV
2004
PEG INF
RBV
*
*
*
TRATAMENTO
*
*
*
INTERFERON
EFEITOS COLATERAIS
“Estado gripal”: febre, mialgia, cefaléia, calafrios, sudorese – RECOMENDA-SE PCT 750 mg 1h ANTES
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Alteração do humor: irritabilidade, depressão, mania suicida
Perda de peso
Diarréia
Rash cutâneo
Prurido
Alopecia
Parestesia
Distúrbios da tireóide
*
*
*
RIBAVIRINA
EFEITOS COLATERIAS
Teratogênica
Anemia hemolítica
Tosse e dispnéia
Prurido e rash
Anorexia
*
*
*
PERCENTAGEM DE PACIENTES COM HCV NECESSITANDO MODIFICAÇÃO DE DOSE DEVIDO A NEUTROPENIA, TROMBOCITOPENIA, E ANEMIA.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958–65.
*
*
*
RESPOSTA AO TRATAMENTO
Resposta virológica sustentada
Resposta bioquimica sustentada
Resposta com recidiva (HCV ou ALT)
Não respondedores
Super respondedores
*
*
*
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
Genótipo Viral
Carga Viral
Fibrose
Sexo (homem)
Idade
Resposta Virológica Precoce
Duração da infecção
Consumo de álcool > 50g dia
Coinfecção com HIV
CD4< 200
*
*
*
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
*
*
*
RETRATAMENTO COM INTERFERON PEGUILADO E RIBAVIRINA DURANTE 48 SEMANAS:
Apresenta elevado índice de RVS em pacientes recidivantes, independente do genótipo viral.
Em pacientes não respondedores o índice de resposta é elevado entre os portadores de genótipo 3. No genótipo 1 a utilização de doses de ribavirina ajustadas ao peso corporal parece aumentar a resposta e justificar o tratamento.
*
*
*
SITUAÇÃO ATUAL
NÃO RESPONDEDORES
RECIDIVANTES
PEG-INF + RBV
40-50%
OPÇÕES:
Tratamento Prolongado
Esquema tríplice 
Retratamento com troca de PEG-INF
Terapia Manutenção
Monoterapia com RBV
*
*
*
RETRATAMENTO COM PEG-INF
HCV+
PEG ALFA 2A
NÃO RESPONDEDOR
PEG-ALFA 2B
HCV+
PEG ALFA 2B
NÃO RESPONDEDOR
PEG-ALFA 2A
32% RVS em 31 pacientes
Gitlin et al 2004
*
*
*
CONCLUSÕES
Hoje sem alternativa terapêutica claramente indicada para não respondedores ao tratamento com interferon peguilado e ribavirina;
Monoterapia com ribavirina poderia ser aceita como paliativa em reduzir a atividade necro-inflamatória, mas seus efeitos em deter a progressão da doença não são conhecidos.
*
*
*
HEPATITE C
PREVENÇÃO
Atividade sexual monogâmica 	Não se recomenda preservativos
Transmissão Vertical 	Não tem relação tipo-parto 	Não suspender amamentação 	Imunoglobinas Vacina
Amamentação não está contra-indicada!!!
*
*
*
*
*
*
HEPATITIS D VIRUS (HDV) 
HBsAg
RNA
Transmissão:
Uso de drogas injetáveis e 
contato sexual
*
*
*
 HDV : estrutura e classificação
Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus
Vírus envelopado, 35-37nm, 1.700 nucleotídeos=1,7kb
Menor vírus de mamíferos
Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. 
 Genoma RNAss - circular, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV)
 Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV 
*
*
*
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA
INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D
 
*
*
*
HEPATITE D: patogênese
Mediação por resposta imune
Existem 2 formas de hepatite D: S e C
 
(S) Superinfecção com HBV: 
	aquisição de hepatite D em portadorescrônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV sozinho) 
(C) Co-infecção com HBV:
*
*
*
*
*
*
HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação 
 Família Caliciviridae 
 Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb
 Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA)
 Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica
*
*
*
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E 
 
FONTE: OMS, 2004
Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC
*
*
*
HEV: EPIDEMIOLOGIA
Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, severidade doença >>>> idade, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%
Casos esporádicos e epidemias (f ) consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India 2 milhões de novos casos/ano
Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas)
Brasil: mineiros da região Amazônica, pcts hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ, RJ.
*
*
*
*
*
*
Obrigado!
Não cronifica
IHF fulminante VACINA
A
Cronifica
 Profilaxia nos RN VACINA
B
Cronifica: 85%
 Evolução lenta, silenciosa e progressiva
C
*
*
*
Back-Up
*
*
*
*
*
*
*
*
*
GENOMA DO HEV
ORF-1: metiltransferase; domínios X, Y; cisteína protease; dobradiça de prolina; helicase;RNA polimerase-RNA dependente
ORF-2: proteínas estruturais, sítio potencial de glicosilação
ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, proteína com função ainda não definida
*
*
*
TRATAMENTO HVB
FÁRMACOS
IFN
Limitada
NÃO
Subcutânea
Possível
SIM
SIM
US$ 3073 6m
LAM
Incerta
mutante YMDD
Oral
NÃO
Infreqüente
NÃO
US$ 599 12 m
Duração tto
Resistências
Via
Eliminação HBsAg
Exacerbação 
Efeitos adversos
Custo
*
*
*
Pico ALT precede a
soroconversão anti-HBe
Soroconversão pode ocorrer durante o Tratamento ou até 12 meses após sua suspensão
Hepatite crônica B: tratamento com IFN
*
*
*
HEPATITE B:
prevenção
TRANSMISSÃO PERINATAL
*
*
*
Hepatite crônica B na infância
Características:
 Maioria são assintomáticos
 Transaminases normais ou levemente aumentadas
 HBV- DNA elevado
 Lesão histológica leve/moderada
*
*
*
n= 185 crianças
1975 -1985
 
Cirrose 3 % 
H crônica 93 %
Mín. Lesão 4 %
Evolução 10 a 20 anos
Biopsia inicial
Hepatite B crônica: prognóstico em crianças 
*
*
*
Mãe AgHBs +, AgHBe + , DNA+
risco de infecção- 90% 
80-90% - portador crônico
Mãe AgHBs +, anti-HBe + , DNA - 
risco de infecção- 10-30% alto risco de HA ou HF mutantes: selecionados durante a transmissão
Hepatite B: transmissão perinatal
*
*
*
Evolução para cronicidade 
 Imaturidade do sistema imunológico do RN
 Tolerância imunológica
 	Passagem transplacentária do AgHBe materno: 
 	 	ausência de resposta específica ou 
	 	tolerância das células T ao AgHBe e AgHBc
Infecção pelo VHB no período neonatal
*
*
*
Quadro clínico em Recém-nascidos 
	Grande maioria – assintomáticos
 6% das crianças de mães anti-HBe+:
	 hepatite aguda auto-limitada 
	 hepatite fulminante com alta mortalidade
	 2-3 meses de idade
Broderick AL and Jonas MM. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003
Infecção pelo VHB 
*
*
*
DIAGNÓSTICO DA HEPATITE A 
A confirmação é feita através de exames sorológicos
Detecção da presença de anticorpos IgM, que já podem ser detectados a partir do 7º dia do início dos sintomas
IgG + 1-3 semanas depois: sugere infecção prévia ou vacinação
*
*
*
DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B
	Os marcadores sorológicos surgem em tempos diferentes. 
 Normalmente, o primeiro é o HBsAg (1-3 meses) = presença do HBV.
 Um pouco mais tarde (mas às vezes ao mesmo tempo) surge HBeAg = HBV está se multiplicando (> perigo de contágio).
 Só depois surgem os anticorpos: o primeiro é o anti-HBc; em seguida, se as defesas imunológicas estiverem funcionando corretamente, surge o anti-HBe, como resposta ao HBeAg = seroconversão.
 A multiplicação do vírus diminui e, se nada alterar o curso normal, desaparece o HBsAg e surge o anticorpo anti-HBs, que permanece no organismo para o resto da vida e confere imunidade. 
*
*
*
DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B
Cont.
A presença do HBeAg (>8 semanas) indica que a hepatite está entrando numa fase crônica. A permanência do HBsAg (+seis meses) confirma a cronicidade 
 A realização de biopsia hepática pode ser necessária quando há indícios do HBV por + 6 meses, para avaliar a gravidade das lesões do fígado. 
 Como a infecção crónica pelo HBV é uma doença sexualmente transmissível, deve-se realizar testes para detectar a eventual presença do HIV. 
*
*
*
DIAGNÓSTICO DA HEPATITE D 
AGUDA: hepatite delta é uma forma rara, 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. 
Existem dois marcadores para a hepatite D: IgM anti-delta e anti-delta total. Eles são + nas duas formas de hepatite D (S & C), mas habitualmente com um título superior na superinfecção (S). 
CRONICA: só existe hepatite delta em pacientes HBsAg +. 
Portanto,o anticorpo anti-delta (anti-VHD) deve ser pesquisado em todos os pcts HBsAg +. 
A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na + do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam tb o anti-HBe +.
É também possível a determinação do Ag delta no tecido hepático.
*
*
*
DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C
ELISA- teste sorológico, que é usualmente + em 2-5 meses após a infecção 
Hoje: Testes com 99% especificidade e sensibilidade 
Testes confirmatórios:
PCR (+1-2 semanas PI) quanti- e qualitativo
RIBA (recombinant immunoblot assay)- busca 2 ou + anticorpos aos antígenos do HCV viral antigens
Antes do tratamento fazer a genotipagem
*
*
*
Transmissão domiciliar de HCV
Raro mas não ausente
Pode ser exposição percutânea/mucosa 
Equipamento contaminado usado para tratamento
Teoricamente através da partilha de artigos pessoais contaminados 
*
*
*
Vírus da Hepatite C - Replicação
Entrada
Lipoproteinas
*
*
*
Entrada
“uncoating”
Translação
E1-E2
NS4B
E1
C
NS3/4A
NS2
NS5B
NS5A
Chaperones
núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ER
Vírus da Hepatite C - Replicação
*
*
*
Entrada
“Uncoating”
Replicação
Translação
E1-E2
NS4B
+
Progeny genome
E1
C
NS3/4A
NS2
NS5B
NS5A
Chaperones
Núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ER
Vírus da Hepatite C - Replicação
*
*
*
Entrada
“Uncoating”
Replicação
Translação
Saída
E1-E2
NS4B
+
Progeny genome
Montagem
E1
C
E1-E2
Golgi
NS3/4A
NS2
NS5B
NS5A
Chaperones
núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ER
Vírus da Hepatite C - Replicação
*
*
*
Local onde uma molécula do PEG 
 se use à molécula de IFN alfa 2b
Interferon alfa
Antiviral
Inmunomodulador
 Vida média: curta
 Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana 
Interferon pegilado
União ao Polietilenglicol
Aumenta tamanho
Prolonga vida média
0 24 48 72 96 120 144 165 horas
0
10
30
10
100
1000
pg/ml
UI/ml
IFN
Peg-IFN
Peg-IFN alfa 2b: 1.5 µg/kg
Peg-IFN alfa 2a: 90-180 µg
*
*
*
Hepatite C: objetivos do tratamento 
Eliminar os sintomas
Eliminar o vírus
Interromper a progressão da doença
Retardar a progressão fibrose
Prevenir descompensação
Prevenir CHC
(Worman, 2002; Peters, 2002)
*
*
*
Tratamento
Idade: > 2 anos ?
	 > 3 anos
50 %
Genótipo 
2 ou 3
 
Genótipo 
1
25 %
IFN+Ribavirina 
100 %
52 %
IFN-
 Contra-indicações
 idem aos adultos
% RVS
*
*
*
Crianças (vertical): fase de tolerância imune 
Soroconversão espontânea: baixa
< 2%/ano das crianças < 3 anos
4 a 5 %/anodas crianças > 3 anos
4
6
Hepatitis A is caused by HAV, a 27-nm ribonucleic acid (RNA) agent that is classified as a picornavirus. Only one serotype has been observed among HAV isolates collected from various parts of the world. HAV causes both acute disease and asymptomatic infection. HAV does not cause chronic infection. Total antibody to HAV develops in response to infection and confers lifelong immunity from future HAV infection. 
16
9
IgM pode ser fugaz
Anti-VHA é neutralizante
Imunidade permanente
The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum.
In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. 
HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes.
Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].)
The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum.
In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. 
HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes.
Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].)
Good hygienic practices and adequate sanitation are important elements in the prevention of HAV infection, particularly in the developing world. However, hepatitis A vaccine is the key component in the overall strategy to prevent HAV infection in the United States. Immune globulin is also available for pre-exposure and post-exposure prophylaxis. 
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HORIZONTAL
contato com pessoas infectadas: sangue, saliva, lesões de pele, mordidas.
Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. 
In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years.
10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.
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Figure 2-34. Hepatitis C virus (HCV) particles and genome. This schematic diagram indicates that HCV is a positive sense, single-stranded RNA virus, with an estimated diameter of 36 to 72 nm. HCV is believed to represent a distinct genus in the Flaviviridae family. A viral envelope comprising a lipid layer and envelope proteins, surrounds a core (capsid) structure enclosing the viral nucleic acid. HCV RNA is 9.4 kb in length and consists of a 5&#180;-nontranslated region, followed by core (C), envelope (E), and nonstructural (NS) protein encoding regions. The latter is followed by a short 3&#180;-noncoding region with a poly(U) track at its end. Glycosylated (gp) and nonglycosylated (p) putative protein products of the structural and NS regions are shown. The NS protein products include a serine proteinase, helicase, and an RNA-dependent RNA polymerase. (Adapted from Esumi and Shikata [].)
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Apesar dos progressos mundiais e da evolução dos conhecimentos, a melhor opção terapêutica continua sendo a prevenção.
campanhas de informação dirigida aos pais, bem como medidas de controle sobre a comercialização e acondicionamento dos produtos (Elisa4).
Quanto às campanhas, a população deve ser informada da necessidade de cumprir as regras de segurança listadas à seguir: 
-         vigiar as crianças em áreas perigosas;
-         manter os produtos químicos fora do alcance das crianças;
-         não utilizar substâncias químicas perto das crianças, para evitarimitações;
-         evitar o uso de produtos cáusticos ou corrosivos e, quando o fizer, guardar em local apropriado e fora do alcance de crianças;
-         nunca transferir produtos para outros frascos, especialmente para os de gêneros alimentícios, como garrafas de refrigerantes e outros;
-         dar preferência a produtos que não estejam em embalagens atrativas e que seja de difícil manipulação para crianças;
-         comprar produtos que especifiquem claramente os componentes e que contenha instruções sobre o que fazer no caso de ingestão. (Elisaa2)
Leis e campanhas de esckarecimento aos pais.
Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. 
In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years.
10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.
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Hepatitis C Virus: Viral Replication
HCV replication begins with the attachment, internalization, and liberation of the virus genome into the host cell; translation of the liberated RNA genome and synthesis of a minus-strand RNA; synthesis of new plus-strand RNA for packaging into virions followed by release. Three candidate receptors for HCV are CD 81, the low-density lipoprotein (LDL) receptor, and the scavenger receptor. Translation of the HCV genome occurs via an internal ribosomal entry site mechanism. The translated proteins are processed in the ER. The replication of the HCV genome occurs in a replicase complex within a membrane–associated components and may involve lipid structures in the cells. The newly synthesized viral genome is then complexed with the core protein and assembled together with the envelope proteins into virions that are released into the circulation.
Thomson M, Liang TJ. Molecular biology of hepatitis C virus. In: Liang TJ, Hoofnagle JH, (eds.). Hepatitis C. Academic Press, Inc. NY, NY. 2000, pp. 1-24.
Major ME, Rehermann B, Feinstone SM. Hepatitis C Viruses. In: Knipe DM, Howley PM, Chanock RM, Monath TP, Roizman B, Straus SE, (eds.). Fields Virology, Fourth Edition. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA. 2001, pp. 1127-1162.
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Interferon peguilado ( ou peginterferon )
        Associando a molécula polietilenoglicol ao interferon, conseguiu-se produzir uma nova modalidade de interferon com absorção e eliminação mais lentas. Graças a isso, o interferon peguilado pode ser administrado por via subcutânea apenas uma vez por semana e ainda manter um nível no sangue contínuo, mais adequado que as três administrações semanais do interferon comum - o resultado são melhores resultados e uma discreta menor incidência de efeitos colaterais. Em monoterapia ( apenas o interferon alfa peguilado ), a taxa de resposta virológica sustentada é de 39%, com resultados ainda maiores com a associação peginterferon + ribavirina: