aula 6 medicina 2010-1

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Intoxicações e seus 
mecanismos de ação
0,5 Kg/habitante
15 Kg/habitante
50 Kg/habitante
Produção da industria química
Estamos cercados por substEstamos cercados por substEstamos cercados por substEstamos cercados por substââââncias quncias quncias quncias quíííímicasmicasmicasmicas
11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS
80.000 usadas quotidianamente
Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi:
“Chemistry, key to better living”
Assim…
Fibras sintéticas para vestuário
Alimentos – fertlizantes e pesticidas
Embalagens plásticas
Veículos componentes sintéticos
Combustíveis orgânicos
No trabalho, vários produtos sintéticos
Interação químico-biológico
Por outro ladoPor outro ladoPor outro ladoPor outro lado…………....
Informações toxicológicas 7.000
Incorporamos outras 1.000 a cada ano 
Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da saúde pública
São apenas uma fração do problema
Efeitos crônicos
Efeitos reprodutivos
Efeitos imunológicos
Efeitos teratogênicos
Efeitos genotóxicos
Efeitos carcinogênicos
Doença de Minamata
Mercúrio
Linhas de Burton
Chumbo
Cádmio
Sídrome de Itai-Itai
Arsênio
dermatites
Arsênio
dermatites
Úlcera do cromo
Depende deDepende de::
•• concentraconcentraçãção do agente no ambiente;o do agente no ambiente;
•• tempo de expositempo de exposiçãção ao agente;o ao agente;
•• estado festado fíísico (ssico (sóólidolido--llííquidoquido--gasoso) do agente;gasoso) do agente;
•• solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);
•• afinidade por molafinidade por molééculas orgculas orgâânicas;nicas;
•• susceptibilidade individual.susceptibilidade individual.
CaracterizaCaracteriza--se porse por::
•• presenpresençça do agente qua do agente quíímico ou seus produtos de mico ou seus produtos de 
biotransformabiotransformaçãção nos so nos síítios ou tios ou óórgrgããos de aos de açãção;o;
•• interainteraçãção com o organismo;o com o organismo;
•• produproduçãção de efeito to de efeito tóóxico;xico;
•• quebra da homeostase expressa atravquebra da homeostase expressa atravéés de sinais s de sinais 
ou sintomas como os das intoxicaou sintomas como os das intoxicaçõções.es.
DL-50: dose (quantidade) de uma substância, em mg/kg, necessária para 
provocar a morte de 50% dos animais expostos (experimentos 
laboratoriais)
CL-50: concentração de uma substância, em mg/m3 de 
ar ou ppm (parte por milhão parte de ar), capaz 
de provocar a morte de 50% dos expostos
Classificação dos Agentes Tóxicos
• Potencial tóxico - extremamente tóxico, 
muito tóxico, moderadamente tóxico
• Classificação baseada da Dose Letal Média, 
DL50
• Definição: Dose que irá matar 50% dos 
animais em experimentação
Classificação de agentes tóxicos (grau de 
toxicidade):
1. Extremamente tóxico: < 1 mg/Kg (DL-50)
2. Altamente tóxico: 1-50 mg/Kg (DL-50) 
3. Moderadamente tóxico: 50-500 mg/Kg (DL-50) 
4. Ligeiramente tóxico: 0,5-5 g/Kg (DL-50) 
5. Praticamente não tóxico: 5-15 g/Kg (DL-50) 
6. Relativamente não tóxico: > 15 g/Kg (DL-50) 
Mouse; LD50: 4,000 mg/kg 
Rat; LD50: 3,000 mg/kg
Ingestão de altas doses causa vomitos, diarréia e prostração. 
Além disso ocorre desidratação da maioria dos orgão internos. 
Soluções hipertônicas de sal podem produzir forte reação 
inflamatória no trato gastrintestinal
Mutagenicidade
• capacidade de induzir mudanças ou mutações no material genético das 
células (cromossomos) que podem ser transmitidas durante a divisão 
celular
Carcinogenicidade
• capacidade de produzir câncer ou tumores em animais de laboratório ou 
no homem
Teratogenicidade
• capacidade de desenvolver uma má formação no embrião ou feto em 
desenvolvimento (1o trimestre 
da gestação, com fases críticas do 20o - 40o dias)
TOXICODINÂMICA - Conceitos
Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito tóxico final é igual a soma dos efeitos 
produzidos separadamente(Pb + As = alteração na síntese do HEME ( > 
aditivo COPRO-U))
Efeito Sinérgico (2 + 3 = 10): efeito final é maior que os efeitos 
individuais (CCl4 + clorados aromáticos = hepatoxicidade sinérgica)
Potenciação (3 + 0 = 8): um agente tóxico tem seu efeito aumentado por 
interagir com outro agente que, originalmente, não produziria aquele efeito 
(CCl4 + propanolol = > hepatotoxicidade do CCl4))
TOXICODINÂMICA - Conceitos
TOXICODINÂMICA
TOXICODINÂMICA
a) INTERAÇÕES 
RECEPTORES
• neuroreceptores e 
neurotransmissores: 
- atropina (bloqueio de 
recept. muscarínicos 
da acetilcolina-ACh); 
- curare (bloqueio de 
recept. nicotínicos)
TOXICODINÂMICA
a) INTERAÇÕES 
RECEPTORES
• neuroreceptores e 
neurotransmissores: 
- organofosforados 
(inibição da enzima 
acetilcolinesterase 
na fenda sináptica,
com > da ACh) 
TOXICODINÂMICA
Inseticidas são neurotóxicos!
Organoclorados
Piretróides
Retardam o fechamento 
de canais de Na+
Organofosforados
Carbamatos
Inibem a enzima de 
degradação da acetilcolina
Neonicotinóides
Agonistas nAChR
• proteínas transportadoras: MONÓXIDO CARBONO - CO 
(afinidade pelo Heme da Hb 200 - 250 vezes superior a 
do oxigênio - ASFIXIANTE QUÍMICO)
Toxicodinâmica: Interação Receptores
Concentrações Ambientais x Ação Tóxica
Toxicodinâmica: Monóxido de Carbono
concentração 
atmosférica 
CO (ppm) 
concentração 
carboxi-Hb 
(%) 
sinais 
e 
sintomas 
 
50-250 
 
5 - 25 
 
cefaléia - tonteira 
 
500 
 
50 
 
náuseas - síncope 
 
1.000 - 10.000 
 
50 - 100 
 
coma - morte 
 
 
concentração 
 
carboxi-Hb (%) 
não fumantes 1 - 2 
fumantes 5 - 10 
nível de ação > 10 
 
TOXICODINÂMICA
b) INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES DAS MEMBRANAS
Toxicodinâmica: Interferência Membranas
b) INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES 
MEMBRANAS
• membranas excitáveis : 
- bloqueio fluxo iônico 
de sódio (DDT);
- fluidez da membrana 
(solventes orgânicos)
• membranas organelas:
- lisossomas (tetracloreto
de carbono) 
Toxicodinâmica: Interferência Membranas
ORGANOCLORADOS:
ORGANOCLORADOS:
Neonicotinóides:
c) COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS 
• componentes enzimáticos (ALA-d e Heme-sintetase): CHUMBO 
- Pb (diminuição na síntese do heme por inibição enzimática) 
TOXICODINÂMICA
Pb
Pb
Metais
•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais
• LigaLigaLigaLigaçãçãçãção a proteo a proteo a proteo a proteíííínasnasnasnas
•Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (----SH) SH) SH) SH) ---- cistecistecistecisteíííína na na na –––– proteproteproteproteíííínasnasnasnas
• EspEspEspEspéééécie qucie qucie qucie quíííímica mica mica mica –––– Cr(III) Cr(III) Cr(III) Cr(III) ⇒⇒⇒⇒ metabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipíííídeos, adeos, adeos, adeos, açãçãçãção da o da o da o da 
insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) ⇒⇒⇒⇒ carcinogcarcinogcarcinogcarcinogêêêêniconiconiconico
• MercMercMercMercúúúúrio inorganico (HgClrio inorganico (HgClrio inorganico (HgClrio inorganico (HgCl2222) ) ) ) ⇒⇒⇒⇒ dano renal; metilmercdano renal; metilmercdano renal; metilmercdano renal; metilmercúúúúrio (orgrio (orgrio (orgrio (orgâââânico, MeHg) nico, MeHg) nico, MeHg) nico, MeHg) 
⇒⇒⇒⇒
neurotneurotneurotneurotóóóóxicoxicoxicoxico
• Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna); alteraalteraalteraalteraçõçõçõções es es es 
bioqubioqubioqubioquíííímicas (atividade enzimmicas (atividade enzimmicas (atividade enzimmicas (atividade enzimáááática)tica)tica)tica)
• MetalotioneMetalotioneMetalotioneMetalotioneíííína na na na –––– 60 a 68 amino60 a 68 amino60 a 68 amino60 a 68 aminoáááácidos, 20 scidos, 20 scidos, 20 scidos, 20 sãããão cisteo cisteo cisteo cisteíííínananana
Metais
•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais
• Fatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivííííduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metais
• interainterainterainteraçãçãçãção com metais essenciais o com metais essenciais o com metais essenciais o com metais essenciais –––– absorabsorabsorabsorçãçãçãção Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Fe
• Vitamina C Vitamina C Vitamina C Vitamina C ⇒⇒⇒⇒ redureduredureduçãçãçãção da absoro da absoro da absoro da absorçãçãçãção de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta 
absorabsorabsorabsorçãçãçãção de Feo de Feo de Feo de Fe
• Altera processos enzimAltera processos enzimAltera processos enzimAltera processos enzimááááticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como co----
fatoresfatoresfatoresfatores
• liberaliberaliberaliberaçãçãçãção de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcio
• Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) éééé MgMgMgMg----dependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mn
Metais - Mercúrio
•• aaaaaaaaçãçãçãçãçãçãçãção to to to to to to to tóóóóóóóóxica:xica:xica:xica:xica:xica:xica:xica:
Varia em funVaria em funVaria em funVaria em funçãçãçãção da forma do merco da forma do merco da forma do merco da forma do mercúúúúriorioriorio
MetilmercMetilmercMetilmercMetilmercúúúúrio (CHrio (CHrio (CHrio (CH3333CHCHCHCH2222Hg)Hg)Hg)Hg)
Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– ccccéééérebrorebrorebrorebro
MercMercMercMercúúúúrio inorgrio inorgrio inorgrio inorgâââânico (Hgnico (Hgnico (Hgnico (Hg2+2+2+2+))))
Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– rimrimrimrim
MercMercMercMercúúúúrio metrio metrio metrio metáááálico (Hglico (Hglico (Hglico (Hg0000))))
Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– ccccéééérebro e rimrebro e rimrebro e rimrebro e rim
Metais - Mercúrio
Methylmercúrio: toxicodinamica
• Mecanismo e efeitos distintos no cerebro imaturto e maduro
�No cérebro adulto:
� latencia de semanas ou mesmo meses
�Parestesia, ataxia, disartria, constricção do campo visual e perda de audição.
�No cerevro em desenvolvimento
�Mais susceptível
� Threshold para efeitos neurológicos em adultos - 50 ppm no cabelo; para exposição 
prenatal, apenas 10 ppm.
� Boa correlçao entre os níveis prenatais de MeHg (1 a 10 µg Hg/L) e a pressão sistólica e 
diatólica em crianças de 7 anos.
Metais - Mercúrio