Slide Da Profª. Ledilce Almeida Ataíde [Fisiopatologia E Farmacoterapia I] - 2011.1 - (09º) - ALTERAÇÕES MALIGNAS DOS LEUCÓCITOS

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Alterações Malignas 
Dos Leucócitos
Alterações Malignas 
Dos Leucócitos
Profa. Msc Ledilce Ataide
Caracterizam-se 
pela proliferação e infiltração de 
precursores de células hematopoiéticas no 
sangue, medula óssea e outros tecidos. 
LEUCEMIASLEUCEMIAS
São doenças monoclonais, derivadas de 
uma única célula que se tornou neoplásica, 
tornando-se indiferente ao controle dos 
fatores que regulam sua 
proliferação/maturação normal.
OMS OMS 
1. DOENÇAS MIELÓIDES
2. DOENÇAS LINFÓIDES
1. DOENÇAS MIELÓIDES
2. DOENÇAS LINFÓIDES
LEUCEMIASLEUCEMIAS
As células leucêmicas presentes na corrente sanguínea 
são levadas para todos os órgãos e tecidos.
SNC (neuroleucemia)
Olhos (cloroma)
Fígado (hepatomegalia)
Baço (esplenomegalia)
Mucosa Gengival etc.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
A ocupação progressiva da medula pelos blastos impede a 
produção normal das células sanguíneas levando a 
oligocitemia, neutropenia e plaquetopenia.
Tríade: Anemia (palidez cutâneo-mucosa), 
Febre (infecções) e 
Púrpuras (hemorragias)
Esse conceito independe do número de 
blastos e da contagem global* de leucócitos 
em sangue periférico.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
Definidas laboratorialmente quando o 
número de blastos na medula óssea for 
maior ou igual a 30% (classificação FAB) ou 
maior do que 20% (classificação OMS). 
*aumentada, normal, diminuída
2
1. Genetica: Gêmeos monozigotos: 25%Síndrome de Down: 10X
2. Radiações ionizantes: Alterações nucleares
ETIOLOGIA e FATORES DE RISCO
3. Químicos: Benzeno, Xileno e Polônio 210
4. Drogas: Quimioterapia
Doença de Hodgkin
Mieloma multiplo
Câncer ovariano
6. Viroses: Vírus de Epstein-Bar, HTLV-1, HIV
LEUCEMIASLEUCEMIAS
5. Doença Maligna:
Stem Cell
Leucemia 
Mielóide
Leucemia 
Linfóide
Ly
m
phoid
M
yeloid
AML
ALL CLL
CML
Estágios de Maturação/Diferenciação
LEUCEMIASLEUCEMIAS
CLASSIFICAÇÃO
1.2 LLA
Aumento de proliferação sem diferenciação e maturação
Aumento de proliferação com diferenciação e maturação normais
2. LEUCEMIA CRÔNICA
2.1 LMC
2.2 LLC
LEUCEMIASLEUCEMIAS
1. LEUCEMIA AGUDA
1.1 LMA
Leucemia Aguda X Leucemia Crônica
Células na MO Células se deslocam 
para o sangue e 
tecidos hematopoiéticos
AGUDA CRÔNICA
Adultos
Insidioso
Maduras
Leve
Leve
Elevados
Proeminente
Todas
Repentino
Imaturas
Leve a severa
Leve a severa
Variável
Leve
Idade
Sinais Clínicos
Células leucêmicas
Anemia
Trombocitopenia
Total de leucócitos
Organomegalia
Leucemia
Aguda
Crônica
LEUCEMIASLEUCEMIAS
3
LMALMA
grandes
moderado
fina
proeminente
presentes
LLALLA
pequenos
escasso
mais densa
pouco ou ausente
ausentes
ASPECTOS MORFOLÓGICOS:
CaracterísticaCaracterística
Tamanho dos Blastos
Citoplasma
Cromatina
Nucléolo 
Bastonetes de Auer*
* fusão de grânulos.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
FISIOPATOLOGIA:
LEUCEMIASLEUCEMIAS
Sequência de Transformação Malígna
Meio Ambiente
Toxina
Infecção Viral
Drogas
Predisposição Genética
↓↓↓↓Apoptose
↑↑↑↑Proliferação
↓↓↓↓Diferenciação
Clone de células
malígnas
LEUCEMIASLEUCEMIAS
DIAGNOSTICO:
1. Aspectos Clínicos
3. Aspectos Citoquímicos
2. Aspectos Morfológicos
4. Aspectos Imunofenotípicos
5. Aspectos Cariotípicos
6. Aspectos Moleculares
LEUCEMIASLEUCEMIAS
� Hemogama
� Mielograma
� Biópsia de medula
O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS
1. É bastante variado.
2. Hg: 3,0 a 16,0 g/dl.
3. Anemia normocítico-normocrômica.
4. Anisocitose e poiquilocitose.
5. Plaquetopenia (90%), abaixo de 50.000/mm3 em 50% 
dos casos.
6. Leucócitos elevados (60%)
normal (20%)
diminuída (20%)
LEUCEMIASLEUCEMIAS
As hiperleucocitoses
(acima de 100.000) 
ocorrem em <20% 
dos casos.
O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS
8. Blastos: percentual muito variado. O laudo deverá 
incluir apenas o percentual de blastos (sem 
discriminá-los em mielolastos, linfoblastos, 
monoblastos, etc.), com a descrição minuciosa de 
suas características morfológicas e o termo 
“sugestivos de …”. 
9. Ainda que se notem Bastonetes de Auer pode-se 
tratar de uma leucemia bifenotípica.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
4
• FAB (Franco-Americana-Britânica), 1976, 1982, 1985, 1991. 
Inclui morfologia e citoquímica, posteriormente 
imunofenotipagem.
• MIC (Morfológica, Imunológica, Citogenética), 1988
• EGIL (Grupo Europeu de Estudos Imunofenotípicos das 
Leucemias), 1995.
• OMS (Dados citogenéticos e moleculares, presença de 
displasias e história precedente da doença), 2001.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
COMO CLASSIFICAR?
Inclui: Bifenotípicas
Basofílicas
LMA MO
CITOQUÍMICA:
Coloração utilizada para identificar componentes 
químicos das células - enzimas/lipídios:
• Mieloperoxidase (MPO)/Suddan Black B (SBB) ���� LMA;
• Esterase não específica ���� linhagem monocítica;
• Ácido Periódico Shiff (PAS) ���� LLA / LMA M6.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
IMUNOFENOTIPAGEM:
São utilizados anticorpos para detecção de marcadores 
celulares (proteínas de membrana) associados a 
determinada linhagem e maturação celular.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
CDCD22CDCD44Anti-CD4
CD = cluster of differentiation (+ número de designação)
LEUCEMIASLEUCEMIAS
LEUCEMIASLEUCEMIAS
LMA: CD33 / CD13 / CD11b / CD15 / CD64 / CD14;
LLA -B: CD19 / CD20 / CD22 / CD24 / CD10;
LLA -T: CD3 / CD7 / CD4 / CD8 / CD5. 
IMUNOFENOTIPAGEM:
LEUCEMIASLEUCEMIAS
5
LEUCEMIASLEUCEMIAS
CITOGENÉTICA
� LMA tipo M2: t (8;21), t (6;9)
� LMA tipo MO: inv (3q6) e t (3;3)
LEUCEMIAS 
MIELÓIDES
LEUCEMIAS 
MIELÓIDES
Incidência
• Todas as idades e raças.
• Pessoas com mais de 55 anos.
• Raça branca.
• Sexo masculino (60%).
• 80% das leucemias nos adultos e 20% nas das
infância.
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
Classificação FAB, 1985
M0 
M1 
M2
M3
M3v
M4
M4eo
M5a
M5b
M6
M7
com mínima diferenciação
sem maturação
com maturação
promielocítica hipergranular
promielocítica variante microganular
mielomonocitica
melomonocitica com eosinofilia
moblastica com pouca diferencição
momoblastica diferenciada
eritroleucemia
megacarioblastica
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
TipoTipo CaracterCaracteríísticas Morfolsticas Morfolóógicas, Citoqugicas, Citoquíímicas e de imunofenotipagemmicas e de imunofenotipagem
M0 Blastos muito indiferenciados, citologia e imunocitoquímica não definem dados específicos,
mas CD13 e CD33 +.
M1
Blastos indiferenciados em alta %. Bastonetes de Auer + ou - . Peroxidase e Sudan black +
em > 3% dos blastos. Cloroacetato esterase + nas células mais maduras
M2
Blastos indiferenciados e diferenciação até promielócito que contém granulações primárias
abundantes. Bastonetes de Auer freqüentes. Cloroacetato esterase = M1.
M3
Grande % de promielócitos hipergranulares, com ou sem Bastonetes de Auer. Grande
quantidade de grãos soltos por ruptura de células jovens. Sudan black e peroxidase +.
Cloroacetato esterase = M2.
M4
≠ de M2 por ter >20% de celúlas monocíticas na medula óssea/sangue. ≠ de M5 por ter >
20% de Pmc e Mb na medula óssea e/ou sangue. Sudan black e peroxidase e
Cloroacetato esterase =
.
M3.
M5a
Blastos grandes, citoplasma abundante, levemente basófilo. Diferenciação monocítica.
Sudan black e peroxidase -. > 80% das células são monoblastos.
M5b
> 80% das células são monócitos ou promonócitos. Na medula óssea são mais
indiferenciadas.
M6
> 30% de blastos mieloblastos (Mb ou Pmc) e > 50% de blastos da série vermelha
(eritroblastos). PAS fortemente + nas células eritroblásticas e megaloblásticas.
M7
Células indiferenciadas (> 30%), pequenas semelhantes a linfoblastos no sangue. Sudan
black e peroxidase -
.
Necessita biópsia medular ( fibrose, megacariócitos pequenos) e
imunofenotipagem.
CITOGENÉTICA:
LEUCEMIA
MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
6
3-5%M6
3-5%M7
2-9%M5
20-30% M4
10-15%M3
25-30%M2
15-20%M1
3-5%M0
IncidênciaSubtipo
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA Classificação OMS da LMA, 2001
M3
M5
M7
M6M1
M2
M0
M4
� Leucograma – varia normalmente de 5000 a 30.000 
podendo se observar valores abaixo de 1000 até 
200.000/uL. Em 20% dos pacientes fica acima de 
100.000/uL.
� Nº de blastos variável no SP. Na MO entre 3 a 95%.
� Anemia normocítico e normocrômica.
� Trombocitopenia.
� Bastonetes de Auer – patognomônico de LMA
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
Doença proliferativa mielóide clonal que 
mantém sua capacidade de diferenciação e 
amadurecimento resultando em grande aumento
de granulócitos no sangue. Sua fisiopatologia
está relacionada ao cromossomo filadélfia (Ph+), 
uma t (9;22). 
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Pico de incidência entre 25 a 50 anos.
� Radiação Ionizante é o único fator de risco 
conhecido.
� Leucocitose acima de 25.000/uL podendo 
chegar a valores superiores a 400.000/uL
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LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Fase crônica – 5 anos
� Fase de Aceleração – 6 meses
� Fase Blástica Terminal – 4 a 6 semanas
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia Normocítica e normocrômica.
� Quando a proliferação celular é muito intensa pode 
haver anemia megaloblástica por deficiência de folato.
� Leucocitose variável, mas geralmente intensa. 
� Diferencial escalonada mas a soma de blastos e 
promielócitos está abaixo de 25%.
� Blastos inferior a 10%
� Predomínio de mielócitos e segmentados.
� Eosinofilia e basofilia são comuns
� Trombocitose em 75% dos pacientes.
FASE CRÔNICA
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia presente.
� Leucocitose intensa. 
� Soma de blastos e promielócitos está acima de 
20%.
� Blastos acima de 10%
� Predomínio de mielócitos e segmentados.
� Basofilia acima de 10%
� Trombocitopenia.
FASE ACELERADA
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia presente.
� Leucocitose intensa. 
� Predomínio de blastos.
� A crise blastica pode se comportar como LMA ou 
LLA ou mista.
CRISE BLASTICA
LEUCEMIAS 
LINFÓIDES
LEUCEMIAS 
LINFÓIDES
• AGUDAS (CD34+ e/ou TdT+) – 80% de cura
• CRÔNICAS (CD34- E Tdt-) – sobrevida média de 10 
anos.
OMS, DOENÇAS LINFÓIDESOMS, DOENÇAS LINFÓIDES
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Incidência
• Mais freqüente na infância (2 a 5 anos)
• Sexo masculino
• Raça Branca
• Raro em idosos
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
LLA tipo L1
LLA tipo L2
LLA tipo L3
AGUDAS
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
Incidência
CRIANÇAS
• L1: 85%
• L2: 14%
• L3: 1%
ADULTOS
• L1: 30 a 40%
• L2: 50 a 60%
• L3: 2 a 5%
L1
Blastos pequenos e homogêneos, 
com relação nucleocitoplasmática 
alta, nucléolos pouco visíveis. 
L2
Blastos de tamanho variável, 
heterogêneos. Relação 
nucleocitoplasmática pequena, 
nucléolos grandes e bem visíveis. 
Pode ser confundida com a LMA 
tipo M7 (com blastos pequenos).
L3
Blastos grandes, com citoplasma 
abundante, basófilo e 
vacuolizado, tipo Burkitt. Forma 
grave e com o pior prognóstico.
Classificação FAB
L1
L2
L3
Imunofenotipagem
• LLA-B:
– CD19, CD22, CD79 e CD10
• LLA-T:
– CD3, CD2, CD5 e CD7
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
CRÔNICAS TIPO B
LLC-B
Leucemia prolinfocítica-B
Hairy Cells
Linfoma Não Hodgkin
Linfoma linfoplasmocitário*
Leucemia plasmocitária
CRÔNICAS TIPO T
LLC-T
Leucemia prolinfocítica-T
Leucemia/Linfoma T do adulto
Síndrome de Sézary
*Macroglobulinemia de Waldenstrom
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
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LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
ACHADOS MORFOLÓGICOS
� Anemia normocítica e normocrômica ás vezes pode 
se tornar hemolítica por auto-anticorpos, e, nesses 
casos há sinais de hemólise (reticulocitose, 
policromatofilia, bilrrubina indireta e teste de coombs 
positivo).
� Leucocitose acima de 100.000/uL, com predomínio 
absoluto de linfócitos maduros (>5.000/uL). Até 10% 
de pró-linfócitos. 
� Neutropenia. 
� Trombocitopenia.
LLCLLC
• Linfocitose: 50000/uL (National cancer Institute). 
• Morfologia: linfócitos pequenos, núcleo redondo, 
cromatina densa, citoplasma escasso.
• Anemia hemolítica auto-imune (10 a 25%)
� São doenças de gânglios linfáticos que se
manifestam caracteristicamente com
adenomegalia superficial ou de cadeias
ganglionares profundas (gânglios mediastinais,
abdominais, paraórticos etc.)
� Em muitos casos há crescimentos tumorais em
outros órgãos e tecidos (ossos, pele, glândulas,
SNC)
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
� Linfoma Hodgkin: associação com vírus EB e
HIV.
� Linfoma Não-Hodkin: associação com vírus EB,
HTLV-1 e HIV.
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
� Diagnóstico:
� Hemograma
� Mielograma
� Punção-Biópsia de Gânglio Linfático
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
O achado da célula de Reed-Sternberg 
É patognomônico de Linfoma de Hodgkin.
Linfoma de célula B
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Linfoma de células do manto
Hairy Cell
OUTRAS DOENÇAS
LINFOPROLIFERATIVAS 
DO LIFINFÓCITOS B.
Mieloma Múltiplo
Outras Gamopatias 
Monoclonais. 
MIELOMA MÚLTIPLOMIELOMA MÚLTIPLO
� Proliferação exagerada de linfócitos B e
plasmócitos.
� Infiltração óssea
� Componente M no soro e urina
� Proteína de Bence Jones (20% dos casos)
� Formação de Rouleaux no Hemograma (aumento
da viscosidade sanguínea)
Plasmócitos Típicos no Mieloma múltiplo
Plasmócitos Granulados no Mieloma múltiplo
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POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA
Doença proliferativa mielóide clonal que dá 
origem a precursores eritroblásticos com alto 
poder proliferativo. Associada a aumento de Hg, 
Ht e Hm com EPO sérica normal.
POLICITEMIA VERA
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICAMIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
Doença proliferativa mielóide clonal 
que tem como caracerísticas a proliferação 
das séries granulocíticas, eritóides 
e megacariocíticas na MO, hematopoiese 
extra-medular consequentes a fibrose da MO. 
Apresenta morfologia leucoeritroblásica.
TROMBOCITEMIA ESSENCIALTROMBOCITEMIA ESSENCIAL
Doença proliferativa mielóide clonal 
que tem como caracerística a proliferação 
da série megacariocítica na MO e intensa 
plaquetose em sangue periférico (acima de 
600.000/mm3) com macroplaquetas e grande 
anisocitose plaquetária (alto PDW)
TRATAMENTO
1. Quimioterapia sistêmica
1.1 Indução e remissão
1.2 Terapia pós remissão
Consolidação e intensificação
Manutenção
2. Profilaxia CNS
3. Transplante de MO
Autólogos
Alogênicos
Alterações Malignas dos LeucócitosAlterações Malignas dos Leucócitos
Referências
• LORENZI, T. F. Manual de Hematologia: propedêutica e
clínica. 4 ed. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2006.
• OLIVEIRA, RAIMUNDO ANTONIO GOMES. Hemograma: Como
Fazer e Interpretar. 1ª ed. LMP Editora, 2007. (ISBN
9788599305140).
• ZAGO, Marco Antonio; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R.
Hematologia - Fundamentos e Pratica. 1ª ed. São Paulo:
Atheneu, 2004.
• www.inca.gov.br
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M1 M2 M3
M5 M6 M7
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA