34 - Farmacologia das Infecções Fúngicas

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Farmacologia das Infecções Fúngicas
34
April W. Armstrong e Charles R. Taylor
Introdução
Caso
Bioquímica da Membrana e da Parede Celular dos Fungos
Fisiopatologia das Infecções Fúngicas
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidor da Síntese de Ácido Nucleico dos Fungos: Flucitosina
Inibidor da Mitose dos Fungos: Griseofulvina
Inibidores da Via de Síntese do Ergosterol
Inibidores da Esqualeno Epoxidase
Inibidores da 14�-Esterol Desmetilase
Inibidores da Estabilidade da Membrana dos Fungos: Polienos
Inibidores da Síntese da Parede Celular dos Fungos: 
Equinocandinas
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
Os fungos são microrganismos de vida livre que ocorrem na for-
ma de leveduras (células isoladas, fungos de forma esférica), de 
bolores (fungos filamentosos multicelulares) ou de uma combi-
nação de ambas as formas (os denominados fungos dimórficos). 
Todos os fungos são organismos eucarióticos. Em virtude de 
sua semelhança filogenética, os fungos e os seres humanos pos-
suem vias metabólicas homólogas para a produção de energia, 
a síntese de proteínas e a divisão celular. Conseqüentemente, 
existe uma maior dificuldade no desenvolvimento de agentes 
antifúngicos seletivos do que no desenvolvimento de antibac-
terianos seletivos. O sucesso de muitos agentes antibacteria-
nos resultou da identificação de alvos moleculares exclusivos 
nas bactérias, ressaltando a necessidade de também identificar 
alvos fúngicos exclusivos passíveis de serem explorados.
Certas populações de pacientes mostram-se particularmente 
suscetíveis às infecções fúngicas (micoses). Essas populações 
incluem pacientes cirúrgicos e na unidade de terapia intensiva 
(UTI), pacientes com próteses e pacientes com comprometi-
mento das defesas imunológicas. Nessas últimas três décadas, o 
uso extenso de antibióticos de amplo espectro, o maior emprego 
de cateteres intravenosos a longo prazo e a infecção pelo vírus 
da imunodeficiência humana (HIV) estiveram associados a 
uma incidência crescente de micoses oportunistas e sistêmicas. 
Além disso, o sucesso do transplante de órgãos, da terapia imu-
nossupressora e da quimioterapia do câncer contribuiu para um 
número crescente de pacientes cronicamente imunossuprimi-
dos, que são particularmente suscetíveis a infecções fúngicas.
O diagnóstico de infecções fúngicas depende, tradicional-
mente, de métodos baseados em culturas e do exame direto 
de amostras à microscopia óptica. Entretanto, devido ao cres-
cimento indolente dos fungos, a cultura torna-se ineficiente, 
enquanto o exame microscópico direto pode não ser confiável 
nem identificar de modo definitivo a espécie. Essas desvan-
tagens possuem implicações clínicas importantes, visto que, 
com freqüência, o prognóstico correlaciona-se inversamente 
com o tempo decorrido entre a manifestação clínica da doença 
e o diagnóstico acurado. Em conseqüência, um dos principais 
enfoques da micologia moderna consiste no desenvolvimento 
de métodos rápidos não baseados em cultura para estabeleci-
mento de um diagnóstico precoce. As novas técnicas diagnós-
ticas baseiam-se na reação em cadeia da polimerase (PCR), 
no western blot, na detecção de antígenos e na identificação 
de metabólitos fúngicos. Como essas técnicas ainda são inves-
tigacionais, devem ser efetuadas juntamente com métodos tra-
dicionais baseados em culturas.
Antigamente, acreditava-se que as opções de tratamento 
para as infecções fúngicas oportunistas e sistêmicas fossem 
limitadas. Entretanto, essas opções estão se ampliando. Os pro-
cessos fúngicos que vêm sendo explorados no desenvolvimento 
de agentes antifúngicos incluem a síntese de ácidos nucleicos, 
a mitose e a síntese e estabilidade da membrana. Os agentes 
antifúngicos tradicionais, como os azólicos e os polienos, são 
dirigidos contra alvos moleculares envolvidos na síntese e na 
estabilidade da membrana dos fungos. As equinocandinas, uma 
nova classe de agentes antifúngicos, têm como alvo um com-
plexo enzimático envolvido na síntese da parede celular dos 
fungos. Com a emergência crescente de fungos resistentes, será 
cada vez mais importante identificar e explorar novos alvos 
moleculares para a terapia antifúngica.
nn Caso
James F, de 31 anos de idade, HIV-positivo, procura o seu médico 
com uma história de febre, tosse e dor torácica de 3 semanas 
após uma viagem pelo sul da Califórnia. Seu histórico é notável 
pelo uso passado de drogas intravenosas. A avaliação clínica e a 
580 | Capítulo Trinta e Quatro
radiografia de tórax revelam infiltrado no lobo inferior esquerdo 
e adenopatia paratraqueal esquerda. As culturas de escarro são 
positivas para Coccidioides immitis, e os exames de sangue são 
notáveis pela presença de títulos elevados de anticorpos dirigidos 
contra esse patógeno fúngico. O médico estabelece um diagnóstico 
preliminar de coccidioidomicose pulmonar e prescreve um curso 
de anfotericina B.
Todavia, no decorrer dos próximos dias, o Sr. F não apresenta 
nenhuma melhora. O paciente chega ao departamento de emer-
gência com febre, calafrios, sudorese, tosse, fadiga e cefaléia. A sua 
temperatura é de 37,7ºC, porém não demonstra nenhuma evidên-
cia de meningite ou de adenopatia periférica. O exame pulmonar 
revela sibilos difusos sobre os campos pulmonares esquerdos, tanto 
na inspiração quanto na expiração. A broncoscopia mostra estrei-
tamento da luz da traquéia por numerosos granulomas mucosos 
do brônquio principal esquerdo até o nível da metade da traquéia. 
A cultura fúngica revela Coccidioides immitis, o médico estabelece 
o diagnóstico definitivo de coccidioidomicose pulmonar crônica, 
procede-se à remoção broncoscópica dos granulomas e a anfote-
ricina B é mantida. Uma semana depois, os sintomas do paciente 
começam a ceder, a anfotericina B é suspensa, e inicia-se um 
curso de fluconazol.
QUESTÕES
n 1. Quais foram os fatores predisponentes para a infecção fún-
gica do Sr. F?
n 2. Quais os mecanismos de ação da anfotericina B e do fluco-
nazol?
n 3. Que efeitos adversos o Sr. F poderia ter em conseqüência 
do tratamento com anfotericina B e fluconazol?
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE 
CELULAR DOS FUNGOS
Embora os fungos tenham uma ultra-estrutura celular seme-
lhante à das células animais, existem diversas diferenças bio-
químicas singulares que foram exploradas no desenvolvimento 
de agentes antifúngicos. Até hoje, a diferença bioquímica mais 
importante reside no esterol principal utilizado para manter a 
estrutura e a função da membrana plasmática. As células dos 
mamíferos utilizam o colesterol para esse propósito, enquanto 
as células fúngicas utilizam o ergosterol, um esterol estrutu-
ralmente distinto. A biossíntese do ergosterol envolve uma série 
de etapas, das quais duas são utilizadas como alvos para os 
fármacos antifúngicos atualmente disponíveis (Fig. 34.1). As 
enzimas que catalisam a síntese de ergosterol localizam-se nos 
microssomos dos fungos, que contêm um sistema de transporte 
de elétrons quase idêntico àquele encontrado nos microssomos 
hepáticos dos mamíferos. A primeira etapa utilizada como alvo, 
a conversão do esqualeno em lanosterol, é catalisada pela 
enzima esqualeno epoxidase. Essa enzima é o alvo molecular 
dos agentes antifúngicos alilamina e benzilamina. A enzima 
do citocromo P450 específica dos fungos, a 14�-esterol des-
metilase, medeia a reação-chave na segunda etapa utilizada 
como alvo, a conversão do lanosterol a ergosterol. Os agentes 
antifúngicos imidazólicos e triazólicos inibem a 14�-esterol 
desmetilase. Por conseguinte, os agentes antifúngicos alilami-
na, benzilamina, imidazólicos e triazólicos inibem a biossíntese 
do ergosterol. Como o ergosterol é necessário para a manuten-
ção da estrutura e da função da membrana plasmática, esses 
agentes comprometem a integridade da membrana fúngica. Os 
inibidores da
síntese de ergosterol suprimem o crescimento 
das células fúngicas na maioria das circunstâncias (efeito fun-
gistático), embora possam, algumas vezes, provocar morte da 
célula fúngica (efeito fungicida).
As células fúngicas são circundadas por uma parede celular, 
uma estrutura rígida que vem sendo estudada intensivamente 
como novo e importante alvo para a terapia antifúngica. Os 
principais componentes da parede celular fúngica são a quitina, 
o �-(1,3)-D-glicano, o �-(1,6)-D-glicano e glicoproteínas da 
parede celular (especialmente proteínas que contêm cadeias de 
manose complexas, ou manoproteínas). A quitina é um polis-
sacarídio linear que consiste em mais de 2.000 unidades de 
N-acetilglicosamida unidas por ligações �-(1,4); essas cadeias são 
reunidas em microfibrilas que formam o suporte fundamental 
da parede celular. O �-(1,3)-D-glicano e o �-(1,6)-D-glicano, 
que são polímeros de unidades de glicose unidas por ligações 
�-(1,3) e �-(1,6) glicosídicas, respectivamente, constituem os 
componentes mais abundantes da parede celular. Esses polí-
meros de glicano estão ligados de modo covalente à estrutura 
de quitina. As glicoproteínas da parede celular constituem um 
Fig. 34.1 Via de síntese do ergosterol. O ergosterol é sintetizado nas 
células fúngicas a partir de unidades de acetil-CoA. Um dos intermediários, o 
esqualeno, é convertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. As 
alilaminas e as benzilaminas inibem a ação da esqualeno epoxidase. A 14�-
esterol desmetilase, uma enzima do citocromo P450 não expressa nas células 
dos mamíferos, catalisa a primeira etapa na conversão do lanosterol no esterol 
exclusivo dos fungos, o ergosterol. Os imidazólicos e os triazólicos inibem a 
14�-esterol desmetilase e, portanto, impedem a síntese de ergosterol, que é 
o principal esterol das membranas dos fungos. O fluconazol e o voriconazol 
são dois triazólicos representativos.
HO
H
HO
H H
N N
N
NN
N
OH
F
F
N
N
N
OH
F
F N N
F
FluconazolImidazólicos
Triazólicos
Voriconazol
14α-esterol
desmetilase
Esqualeno
epoxidase
Acetil-CoA
HMG CoA
Mevalonato
Esqualeno
Ergosterol
Síntese da membrana
Alilaminas
Benzilaminas
Lanosterol
Dois triazólicos representativos:
Farmacologia das Infecções Fúngicas | 581
grupo diverso de proteínas, que estão associadas de modo não-
covalente a outros componentes da parede celular ou ligadas 
de forma covalente à quitina, ao glicano e a outras proteínas 
da parede celular. Como as células dos mamíferos não pos-
suem paredes celulares, é de esperar que os fármacos dirigidos 
contra a parede celular fúngica tenham um alto índice terapêu-
tico. Os agentes antifúngicos da classe das equinocandinas 
utilizam como alvo a �-(1,3)-D-glicano sintase, a enzima que 
acrescenta resíduos de glicose a partir da molécula doadora 
UDP-glicose à cadeia polissacarídica em crescimento. Ao ini-
bir a biossíntese da parede celular, as equinocandinas rompem 
a integridade da parede celular dos fungos. Com freqüência, 
as equinocandinas possuem atividade fungicida, embora esses 
agentes sejam fungistáticos em algumas circunstâncias (ver 
Leituras Sugeridas).
A adesão do fungo constitui o terceiro alvo potencial dos 
fármacos antifúngicos. A adesão às células do hospedeiro é 
mediada pela ligação de adesinas fúngicas aos receptores da 
célula hospedeira. Por exemplo, nas leveduras, a adesão é 
mediada por aspartil proteases e fosfolipases. Na atualida-
de, estão sendo desenvolvidos compostos que bloqueiam as 
interações de adesão entre as células fúngicas e as células de 
mamíferos.
FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES FÚNGICAS
As micoses (infecções fúngicas) podem ser divididas em 
infecções superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas ou 
primárias e oportunistas. Poucos fungos apresentam virulên-
cia suficiente para serem considerados patógenos primários 
capazes de produzir infecções graves em hospedeiros imuno-
competentes. Entretanto, os hospedeiros imunocomprometidos 
podem desenvolver infecções sistêmicas graves por fungos que 
não são patogênicos nos indivíduos normais. Por conseguinte, 
a patogenia das infecções fúngicas baseia-se na inter-relação 
entre o sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade de 
determinado fungo. Os leucócitos polimorfonucleares, a imu-
nidade celular e a imunidade humoral constituem componen-
tes importantes da defesa imunológica do hospedeiro contra os 
patógenos fúngicos.
A patogenia das infecções fúngicas está apenas parcial-
mente elucidada, e diferentes fungos possuem fatores de 
virulência distintos, que são peculiares aos patógenos. A 
adesão representa uma etapa inicial nos estágios precoces 
da infecção. Podem ocorrer adesão e localização na pele, 
nas mucosas e na superfície de próteses. Por exemplo, as 
espécies de Candida aderem a uma variedade de superfí-
cies através de uma combinação de interações ligante-recep-
tor específicas, bem como através de forças inespecíficas, 
como interações de van der Waals e eletrostáticas. Subse-
qüentemente, os patógenos virulentos invadem a superfície 
colonizada e proliferam nos tecidos profundos, alcançando, 
algumas vezes, a circulação sistêmica. A disseminação sis-
têmica pode ser acelerada por lesão do tecido local, como 
aquela causada por quimioterapia do câncer, isquemia ou 
presença de prótese. Além disso, alguns patógenos secretam 
enzimas líticas que propiciam o crescimento invasivo e a dis-
seminação sistêmica dos fungos. C. immitis rompe a mucosa 
respiratória através da produção de uma proteinase alcalina, 
que tem a capacidade de digerir as proteínas estruturais no 
tecido pulmonar. C. immitis também produz uma proteinase 
extracelular de 36 kDa que possui a capacidade de degradar 
a elastina, o colágeno, as imunoglobulinas e a hemoglobina 
dos seres humanos.
A composição da parede celular dos fungos desempenha um 
importante papel na patogenia das infecções fúngicas. Patóge-
nos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum 
e Paracoccidioides brasiliensis modulam o complemento de 
glicoproteínas em suas paredes celulares em resposta a inte-
rações com o sistema imune do hospedeiro. Por exemplo, a 
parede celular de B. dermatitidis contém uma glicoproteína de 
120 kDa, a WI-1, que desencadeia uma potente resposta imu-
ne humoral e celular. As cepas avirulentas de B. dermatitidis 
exibem um aumento na expressão da WI-1, que é reconhecida 
pelo sistema imune do hospedeiro, levando à eliminação do 
patógeno através do processo de fagocitose. Em contrapartida, 
a parede celular das cepas virulentas de B. dermatitidis con-
tém níveis elevados de �-(1,3)-glicano, que estão inversamente 
correlacionados com a quantidade de WI-1 detectável sobre a 
superfície celular. Acredita-se que a quantidade aumentada de 
�-(1,3)-glicano na parede celular mascara efetivamente a gli-
coproteína de superfície WI-1, permitindo, assim, que as cepas 
virulentas escapem à detecção e destruição pelo sistema imune 
do hospedeiro.
A capacidade de um fungo patogênico em mudar de um 
morfotipo para outro é denominada mudança fenotípica 
(phenotype switching). Ao responder a mudanças no micro-
ambiente, as espécies de Candida são capazes de sofrer uma 
transformação de levedura para hifas. As espécies de Candida 
na forma de hifas possuem um “sentido de tato”, que permite 
o seu crescimento em fendas e poros, aumentando, assim, o 
seu potencial infiltrativo. De forma semelhante, B. dermatitidis 
sofre transformação de conídios (pequenas estruturas reprodu-
tivas assexuadas) nas formas de leveduras maiores. As formas 
maiores oferecem uma importante vantagem em termos de 
sobrevida, visto que são capazes de resistir à ação fagocítica 
dos neutrófilos e dos macrófagos.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
O agente antifúngico ideal deve possuir quatro característi-
cas: amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos 
patogênicos, baixa toxicidade farmacológica, múltiplas vias de 
administração e excelente penetração no líquido cefalorraquidia-
no (LCR), na urina e no osso. Com a recente expansão na iden-
tificação de novos alvos para a terapia antifúngica, as opções 
de tratamento estão se ampliando para as infecções fúngicas 
superficiais e profundas. Alguns agentes antifúngicos podem 
ser utilizados no tratamento de micoses tanto superficiais 
quanto profundas utilizando diferentes formulações, enquanto 
outros limitam-se a indicações mais restritas. Nesta seção, os 
fármacos antifúngicos atualmente disponíveis são classifica-
dos de acordo com seus alvos moleculares e mecanismos de 
ação. Os principais alvos moleculares da terapia antifúngica 
consistem em enzimas e outras moléculas envolvidas na sín-
tese de DNA, na mitose, na síntese da membrana plasmática e 
na síntese da parede celular dos fungos (Fig. 34.2). Como os 
estudos clínicos conduzidos para receber a aprovação regula-
mentar de novos fármacos freqüentemente excluem as crianças 
e mulheres em idade fértil (ver Cap. 49), a segurança de alguns 
dos agentes antifúngicos mais novos não está precisamente 
estabelecida nessas populações de pacientes. Por conseguinte, 
o médico deve confrontar os riscos do tratamento com os bene-
fícios esperados. 
582 | Capítulo Trinta e Quatro
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO NUCLEICO DOS 
FUNGOS: Flucitosina
Flucitosina é o nome da pirimidina fluorada, a 5-fluorocitosina. 
A flucitosina é captada seletivamente pelas células fúngicas 
através de permeases específicas de citosina, que são apenas 
expressas nas membranas dos fungos. As células dos mamíferos 
são protegidas, uma vez que carecem desses transportadores. 
No interior da célula fúngica, a enzima citosina desaminase 
converte a flucitosina em 5-fluoruracila (5-FU). (A própria 
5-FU é um antimetabólito utilizado na quimioterapia do câncer; 
ver Cap. 37.) As reações subseqüentes convertem a 5-FU em 
ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP), que é um potente 
inibidor da timidilato sintase. A inibição da timidilato sintase 
resulta em inibição da síntese de DNA e da divisão celular 
(Fig. 34.3). A flucitosina parece ser fungistática na maioria das 
circunstâncias. Embora as células dos mamíferos careçam de 
permeases específicas de citosina e de citosina desaminase, os 
fungos e as bactérias no intestino podem converter a flucitosina 
em 5-fluoruracila, que pode causar efeitos adversos nas células 
do hospedeiro.
Tipicamente, a flucitosina é utilizada em associação com a 
anfotericina B no tratamento de micoses sistêmicas; quando o 
fármaco é utilizado como único medicamento, verifica-se o rápi-
do desenvolvimento de resistência, devido a mutações na citosina 
permease ou citosina desaminase do fungo. Embora a flucitosi-
na não tenha nenhuma atividade intrínseca contra Aspergillus, é 
possível demonstrar experimentalmente a destruição sinérgica 
de Aspergillus através da combinação de flucitosina e anfoteri-
cina B. O mecanismo dessa interação sinérgica parece envolver 
o aumento da captação de flucitosina pelas células fúngicas, 
devido a lesão da membrana plasmática do fungo induzida pela 
anfotericina. O espectro de atividade da flucitosina administrada 
como único medicamento limita-se à candidíase, criptococose e 
O
OHO
O OH OH
OH
OH OHHO OH
O
OH
H
O
O
OH
NH2 OH
Retículo endoplasmático
(inibição da síntese de ergosterol)
Alilaminas
Benzilaminas
Imidazólicos
Triazólicos
Síntese de DNA
Flucitosina
Fuso mitótico
Griseofulvina
Núcleo
Parede celular
Equinocandinas
Membrana plasmática
Anfotericina B
Polienos (anfotericina B)
Fig. 34.3 Mecanismo de ação da flucitosina. A flucitosina penetra na célula 
fúngica através de uma citosina permease transmembrana. No interior da célula, 
a citosina desaminase converte a flucitosina em 5-fluoruracila (5-FU), que é 
subseqüentemente convertida em monofosfato ácido 5-fluorodesoxiuridílico 
(5-FdUMP). O 5-FdUMP inibe a timidilato sintase e, portanto, bloqueia a 
conversão do desoxiuridilato (dUMP) em desoxitimidilato (dTMP). Na ausência 
de dTMP, a síntese de DNA é inibida.
Fig. 34.2 Alvos celulares dos agentes antifúngicos. Os fármacos antifúngicos 
atualmente disponíveis atuam sobre alvos moleculares distintos. A flucitosina 
inibe a síntese de DNA do fungo. A griseofulvina inibe a mitose dos fungos 
através da ruptura do fuso mitótico. As alilaminas, as benzilaminas, os 
imidazólicos e os triazólicos inibem a via de síntese do ergosterol no retículo 
endoplasmático. Os polienos ligam-se ao ergosterol na membrana fúngica e, 
portanto, rompem a integridade da membrana plasmática. A anfotericina B 
é um polieno representativo. As equinocandinas inibem a síntese da parede 
celular dos fungos.
N
N
H
O
NH2
F
NH
N
H
O
O
F
NH
O
ON
O
HOH
HH
HH
OP-O
O-
O
F
Citosina
permease
Membrana celular
Citosina desaminase
Flucitosina
5-Fluoruracila
(5-FU)
Monofosfato ácido 
5-fluorodesoxiuridílico 
(5-FdUMP)
Timidilato
sintase
dUMP dTMP
usuario
Highlight
usuario
Highlight
usuario
Highlight
usuario
Highlight
Farmacologia das Infecções Fúngicas | 583
cromomicose. A vantagem farmacocinética desse agente reside 
no seu grande volume de distribuição, com excelente penetração 
no sistema nervoso central (SNC), olhos e trato urinário. Os 
efeitos adversos dependentes da dose consistem em supressão 
da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, 
em náusea, vômitos, diarréia e disfunção hepática. A flucitosina 
está contra-indicada durante a gravidez.
INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina
A griseofulvina, derivada do Penicillium griseofulvum na 
década de 1950, inibe a mitose dos fungos através de sua liga-
ção à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, 
rompendo, assim, a organização do fuso mitótico. Foi também 
relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo 
fungo. A griseofulvina acumula-se nas células precursoras de 
queratina e liga-se firmemente à queratina nas células diferen-
ciadas. A associação prolongada e firme da griseofulvina com 
a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos ou 
das unhas livres de infecção por dermatófitos. Na maioria das 
situações, a griseofulvina parece ser fungistática.
Na atualidade, o uso terapêutico da griseofulvina oral é limi-
tado, devido à disponibilidade de medicamentos antifúngicos 
tópicos, bem como de outros agentes antifúngicos orais com 
menos efeitos adversos. A griseofulvina pode ser utilizada no 
tratamento da infecção fúngica da pele, dos cabelos e das unhas 
por Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. O fármaco 
não é efetivo contra leveduras (como Pityrosporum) e contra 
fungos dimórficos. As doses devem ser tomadas a intervalos de 
6 horas, visto que os níveis sangüíneos de griseofulvina podem 
ser variáveis; observa-se um aumento da absorção quando o 
fármaco é tomado com uma refeição gordurosa. É importante 
continuar o tratamento até haver substituição completa da pele, 
dos cabelos ou das unhas infectados por tecido normal.
O uso da griseofulvina não está associado a uma eleva-
da incidência de efeitos adversos graves. Um efeito adverso 
relativamente comum da griseofulvina (até 15%) consiste em 
cefaléia, que tende a desaparecer com a continuação do trata-
mento. Outros efeitos sobre o sistema nervoso incluem letargia, 
vertigem e visão embaçada; esses efeitos adversos podem ser 
exacerbados com o consumo de álcool. Em certas ocasiões, 
pode-se observar a ocorrência de hepatotoxicidade ou de albu-
minúria sem insuficiência renal. Durante o primeiro mês de 
terapia, podem ocorrer efeitos adversos hematológicos, incluin-
do leucopenia, neutropenia
e monocitose. A doença do soro, o 
angioedema, a dermatite esfoliativa e a necrólise epidérmica 
tóxica são efeitos adversos extremamente raros, porém poten-
cialmente fatais. Algumas vezes, o uso crônico da griseofulvina 
pode resultar em aumento dos níveis fecais de protoporfirina. A 
administração concomitante da griseofulvina com barbitúricos 
diminui a sua absorção gastrintestinal. Como a griseofulvina 
induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, pode aumentar 
o metabolismo da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia 
dos contraceptivos orais com baixo teor de estrogênio. A gri-
seofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que foram 
relatadas anormalidades fetais.
INIBIDORES DA VIA DE SÍNTESE DO ERGOSTEROL
Inibidores da Esqualeno Epoxidase
Alilaminas e Benzilaminas
Na via de síntese de ergosterol (Fig. 34.1), o esqualeno é con-
vertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. Os 
inibidores da esqualeno epoxidase impedem a formação do 
lanosterol, que é um precursor do ergosterol. Esses fármacos 
também promovem o acúmulo do metabólito tóxico do esqua-
leno nas células fúngicas, tornando-os fungicidas na maioria 
das circunstâncias. Os agentes antifúngicos que inibem a esqua-
leno epoxidase podem ser divididos em alilaminas e benzi-
laminas, com base nas suas estruturas químicas: a terbinafina 
e a naftifina são alilaminas, enquanto a butenafina é uma 
benzilamina.
A terbinafina é disponível em formulações tanto oral quanto 
tópica. Quando administrada por via oral, 99% da dose ligam-
se às proteínas no plasma, e o fármaco sofre metabolismo de 
primeira passagem no fígado. Em virtude de seu metabolismo 
de primeira passagem, a biodisponibilidade oral da terbinafina é 
de 40%. A meia-vida de eliminação do fármaco é extremamente 
longa, de cerca de 300 horas, devido a seu acúmulo extenso 
na pele, nas unhas e na gordura. A forma oral da terbinafina é 
utilizada no tratamento da onicomicose, tinha do corpo, tinha 
crural, tinha do pé e tinha do couro cabeludo. A terbinafina 
não é recomendada para pacientes com insuficiência renal ou 
hepática e em mulheres grávidas. Muito raramente, a forma 
oral pode levar a ocorrência de hepatotoxicidade, síndrome de 
Stevens-Johnson, neutropenia e exacerbação da psoríase ou do 
lúpus eritematoso cutâneo subagudo. É necessário monitorar 
as enzimas de função hepática durante o tratamento. Os níveis 
plasmáticos de terbinafina aumentam com a co-administração 
de cimetidina (um inibidor do citocromo P450), enquanto dimi-
nuem com a co-administração de rifampicina (um indutor do 
citocromo P450). A terbinafina tópica está disponível em creme 
ou spray e é indicada para a tinha do pé, a tinha crural e a 
tinha do corpo.
À semelhança da terbinafina, a naftifina é um inibidor da 
esqualeno epoxidase com amplo espectro de atividade anti-
fúngica. A naftifina só está disponível na forma tópica, em 
creme ou gel; mostra-se efetiva na tinha do corpo, tinha crural 
e tinha do pé.
A butenafina, uma benzilamina, é um agente antifúngico 
tópico com mecanismo de ação e espectro de atividade antifún-
gica semelhante aos das alilaminas. As alilaminas e benzilami-
nas tópicas são mais efetivas que os agentes azólicos tópicos 
contra dermatófitos comuns, particularmente os que causam 
tinha do pé. Todavia, a terbinafina e a butenafina tópicas são 
menos efetivas do que os agentes azólicos tópicos contra infec-
ções da pele por Candida.
Inibidores da 14�-Esterol Desmetilase
Imidazólicos e Triazólicos
Outro importante alvo molecular na via de síntese de ergos-
terol é a 14�-esterol desmetilase, uma enzima do citocromo 
P450 microssomal que converte o lanosterol em ergosterol. Os 
azólicos são agentes antifúngicos que inibem a 14�-esterol 
desmetilase dos fungos. A conseqüente diminuição na síntese 
de ergosterol e o acúmulo de 14�-metil esteróis rompem as 
cadeias acil estreitamente agrupadas dos fosfolipídios nas mem-
branas dos fungos. A desestabilização da membrana fúngica 
leva à disfunção das enzimas associadas à membrana, inclu-
indo as da cadeia de transporte de elétrons, podendo levar, em 
última análise, à morte celular. Entretanto, os agentes azólicos 
mostram-se totalmente seletivos para a enzima P450 fúngica, 
e esses fármacos também podem inibir as enzimas P450 hepá-
ticas. Apesar de a extensão da inibição hepática das enzimas 
P450 variar de acordo com o agente azólico, as interações 
medicamentosas representam uma importante consideração 
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584 | Capítulo Trinta e Quatro
sempre que for prescrito um agente antifúngico azólico. Por 
exemplo, a ciclosporina é um agente imunossupressor que é 
utilizado na prevenção da rejeição de enxertos em receptores de 
transplantes de rim, fígado e coração alogênicos. A ciclosporina 
é metabolizada por enzimas P450 hepáticas e excretada na bile. 
Para minimizar o risco de nefrotoxicidade e de hepatotoxici-
dade associadas à ciclosporina, os pacientes em uso concomi-
tante de um agente antifúngico azólico devem ser tratados com 
doses mais baixas de ciclosporina.
Os agentes azólicos, como grupo, possuem amplo espec-
tro de atividade antifúngica e mostram-se clinicamente úteis 
contra B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsula-
tum, espécies de Coccidioides, P. brasiliensis, dermatófitos e 
a maioria das espécies de Candida. Os azólicos exibem ativi-
dade clínica intermediária contra Fusarium, Sporothrix schen-
ckii, Scedosporium apiospermum e espécies de Aspergillus. Os 
patógenos responsáveis pela zigomicose (infecções fúngicas 
invasivas causadas por espécies de Zygomycetes) e a Candida 
krusei são resistentes aos agentes azólicos. Em geral, os azóis 
são mais fungistáticos do que fungicidas contra microrganis-
mos sensíveis.
Os agentes antifúngicos azólicos podem ser divididos em 
duas grandes classes, os imidazólicos e os triazólicos, que 
compartilham o mesmo mecanismo de ação e espectro antifún-
gico semelhante. Como os triazólicos de administração sistêmi-
ca tendem a ter menos efeito do que os imidazólicos também 
administrados sistemicamente sobre a síntese de esteróis nos 
seres humanos, o desenvolvimento de novos fármacos tem sido 
direcionado principalmente para os triazólicos.
A classe de antifúngicos imidazólicos inclui o cetoconazol, o 
clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o oxico-
nazol, o sertaconazol e o sulconazol. O cetoconazol foi intro-
duzido em 1977 como protótipo dessa classe. O cetoconazol 
é disponível em formulações tanto orais quanto tópicas. O seu 
amplo espectro de ação inclui C. immitis, C. neoformans, espé-
cies de Candida, H. capsulatum, B. dermatitidis e uma variedade 
de dermatófitos. O perfil farmacocinético e o perfil de efeitos 
adversos do cetoconazol limitam a sua utilidade clínica (com 
efeito, o cetoconazol oral foi substituído pelo itraconazol no trata-
mento de muitas micoses; ver discussão adiante). A absorção gas-
trintestinal do cetoconazol oral depende da conversão do fármaco 
em um sal num ambiente ácido do estômago. Por conseguinte, o 
cetoconazol não pode ser utilizado se o paciente tiver acloridria 
ou se estiver recebendo bicarbonato, antiácidos, bloqueadores 
H2 ou inibidores da bomba de prótons. O cetoconazol penetra 
pouco no LCR e na urina, limitando a sua eficácia nas infecções 
do SNC e do trato urinário. Em cerca de 20% dos pacientes, o 
fármaco provoca náuseas, vômitos ou anorexia; ocorre disfunção 
hepática em 1 a 2% dos pacientes.
O cetoconazol inibe poderosamente as enzimas P450 hepá-
ticas e, por conseguinte, afeta o metabolismo de muitos outros 
fármacos. Em doses terapêuticas, o cetoconazol também inibe 
as enzimas P450 17,20-liase e a enzima de clivagem da cadeia 
lateral nas glândulas supra-renais
e gônadas, diminuindo, assim, 
a síntese de hormônios esteróides. Foi relatada a ocorrência de 
insuficiência supra-renal persistente em associação à terapia 
com cetoconazol; com o uso de altas doses, a inibição signifi-
cativa da síntese de androgênios pode resultar em ginecomastia 
e impotência. Esse efeito adverso dependente da dose tem sido 
explorado terapeuticamente por alguns médicos que prescre-
vem cetoconazol para inibir a produção de androgênios em 
pacientes com câncer de próstata avançado, bem como para 
inibir a síntese de corticosteróides em pacientes com câncer 
supra-renal avançado.
O cetoconazol tópico é amplamente utilizado no tratamento 
de infecções comuns por dermatófitos e dermatite seborréi-
ca. Foi constatado que o cetoconazol tópico possui ativida-
de antiinflamatória comparável àquela da hidrocortisona. O 
creme de cetoconazol contém sulfitos, de modo que o seu 
uso deve ser evitado em pacientes com hipersensibilidade ao 
sulfito, visto que foram relatados casos de asma e até mesmo 
de anafilaxia.
O clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o 
oxiconazol, o sertaconazol e o sulconazol são agentes antifún-
gicos imidazólicos tópicos utilizados no tratamento de infec-
ções fúngicas superficiais do estrato córneo, mucosa escamosa 
e córnea. Todos esses agentes são comparáveis quanto à sua 
eficácia. Além de inibir a 14�-esterol desmetilase, o miconazol 
afeta a síntese de ácidos graxos e inibe as enzimas oxidativas e 
peroxidase dos fungos. Em geral, os azólicos tópicos atualmen-
te disponíveis não são efetivos contra infecções fúngicas dos 
cabelos ou das unhas, e a forma tópica não deve ser utilizada 
para tratamento de micoses subcutâneas ou sistêmicas. Os agen-
tes azólicos tópicos estão disponíveis para aplicação cutânea e 
vaginal, e a escolha de determinado agente deve basear-se no 
seu custo e disponibilidade. Os efeitos adversos raros desses 
fármacos incluem prurido, queimação e sensibilização.
A classe de agentes antifúngicos triazólicos inclui o itra-
conazol, o fluconazol, o voriconazol, o terconazol e o posa-
conazol; outro membro desta classe, o ravuconazol, está 
sendo atualmente objeto de estudos clínicos. O itraconazol 
está disponível em formulações tanto oral quanto intravenosa. 
Em virtude de seu amplo espectro de atividade, o itraconazol 
substituiu, em grande parte, o cetoconazol oral no tratamento 
de numerosas micoses. A absorção do itraconazol oral torna-se 
máxima no ambiente gástrico ácido. Entretanto, como a bio-
disponibilidade oral do itraconazol é imprevisível, prefere-se, 
algumas vezes, a sua administração intravenosa. O itraconazol 
é oxidado no fígado ao metabólito ativo hidroxi-itraconazol, 
cuja ligação às proteínas plasmáticas é de mais de 90%. O 
hidroxi-itraconazol inibe a 14�-esterol desmetilase fúngica. Em 
comparação com o cetoconazol e o fluconazol, o itraconazol 
exibe atividade aumentada na aspergilose, na blastomicose e 
na histoplasmose. O itraconazol não é transportado de modo 
eficiente no LCR, na urina ou na saliva; todavia, pode ser uti-
lizado em certas infecções fúngicas meníngeas, visto que o fár-
maco atinge níveis elevados nas meninges. A hepatotoxicidade 
constitui o principal efeito adverso associado à terapia com 
itraconazol. Outros efeitos adversos incluem náusea, vômitos, 
dor abdominal, diarréia, hipocalemia, edema dos pés e queda 
dos cabelos. É interessante assinalar que o posaconazol é um 
agente triazol desenvolvido a partir do itraconazol. O posa-
conazol demonstra uma poderosa atividade fungicida in vitro 
contra Aspergillus e possui atividade tanto in vitro quanto in 
vivo contra o Zygomycetes.
Apesar de seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o 
agente antifúngico mais amplamente utilizado. O fluconazol é 
um triazólico hidrofílico, disponível em formulações tanto oral 
quanto intravenosa. A biodisponibilidade do fluconazol oral é 
de quase 100%, e, ao contrário do cetoconazol e do itraconazol, 
sua absorção não é influenciada pelo pH gástrico. Uma vez 
absorvido, o fluconazol sofre difusão livre no LCR, no escarro, 
na urina e na saliva. O fluconazol é excretado primariamente 
pelos rins.
Em virtude de seu perfil de efeitos adversos relativamente 
baixo (ver adiante) e de sua excelente penetração no LCR, o 
fluconazol é o fármaco de escolha para tratamento da candi-
díase sistêmica e da meningite criptocócica. Devido à morbi-
Farmacologia das Infecções Fúngicas | 585
dade associada com a administração intratecal de anfotericina 
B, o fluconazol também constitui o fármaco de escolha para 
meningite por coccídios. Embora o fluconazol seja ativo contra 
blastomicose, histoplasmose e esporotricose, é menos efetivo 
do que o itraconazol contra essas infecções. O fluconazol não 
é efetivo contra a aspergilose.
Verifica-se o rápido desenvolvimento de resistência dos fun-
gos ao fluconazol, e as espécies de Candida são os patógenos 
mais notáveis quanto ao desenvolvimento de resistência. Os 
mecanismos de resistência aos fármacos incluem mutação das 
enzimas P450 fúngicas e hiperexpressão de proteínas transpor-
tadoras de efluxo de múltiplos fármacos.
Foram observadas numerosas interações medicamentosas 
com o fluconazol. Por exemplo, o fluconazol pode aumentar 
os níveis de amitriptilina, ciclosporina, fenitoína e varfari-
na, enquanto os níveis e os efeitos do fluconazol podem ser 
reduzidos pela carbamazepina, isoniazida e fenobarbital. Os 
efeitos adversos do fluconazol consistem em náusea, vômitos, 
dor abdominal e diarréia em cerca de 10% dos pacientes, bem 
como alopecia reversível com terapia oral prolongada. Foram 
relatados casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e de 
insuficiência hepática.
O ravuconazol, um derivado do fluconazol que atualmen-
te está sendo submetido a estudos clínicos, apresenta espectro 
ampliado de atividade antifúngica in vitro contra múltiplas espé-
cies de fungos, incluindo Aspergillus e as espécies de Candida 
relativamente resistentes, Candida krusei e Candida glabrata.
O voriconazol é um agente antifúngico triazólico disponível 
em formas tanto oral quanto parenteral. Trata-se do fármaco de 
escolha no tratamento da aspergilose invasiva e outros fungos 
filamentosos, como Fusarium e Scedosporium. O voriconazol é 
fungicida contra praticamente todas as espécies de Aspergillus, e 
o seu espectro de atividade também inclui espécies de Candida 
e diversos fungos recentemente emergentes. Por outro lado, é 
ineficaz no tratamento da zigomicose. Em comparação com a 
anfotericina, o voriconazol está associado a desfechos signifi-
cativamente mais favoráveis, sobretudo nos casos de tratamento 
difícil, como receptores de transplante de medula óssea alogêni-
ca, pacientes com infecções do SNC e pacientes com infecções 
disseminadas. O voriconazol inibe as enzimas P450 hepáticas 
em grau significativo, e são utilizadas doses mais baixas de 
ciclosporina ou de tacrolimo quando esses fármacos são asso-
ciados com o voriconazol. Em virtude do metabolismo acelerado 
do voriconazol, a co-administração com ritonavir, rifampicina 
e rifabutina está contra-indicada. A formulação intravenosa do 
voriconazol não deve ser utilizada em pacientes com insuficiên-
cia renal, devido ao acúmulo do excipiente ciclodextrina, que 
causa toxicidade do SNC. A hepatotoxicidade é comum, mas 
pode ser habitualmente controlada pela redução da dose. Podem 
ocorrer sintomas visuais incomuns (fotofobia e luzes coloridas) 
com concentrações plasmáticas máximas de voriconazol; tipica-
mente, esses sintomas duram 30 a 60 minutos.
O terconazol é um agente triazólico tópico utilizado no trata-
mento da candidíase vaginal. Seu mecanismo de ação e espectro 
de atividade antifúngica assemelham-se aos dos outros azólicos 
tópicos. O terconazol está disponível na forma de supositório 
vaginal aplicado ao deitar.
INIBIDORES DA ESTABILIDADE
DA MEMBRANA 
DOS FUNGOS: Polienos
A anfotericina B e a nistatina são agentes antifúngicos macro-
lídios poliênicos que foram desenvolvidos na década de 1950. 
Esses fármacos atuam através de sua ligação ao ergosterol, com 
ruptura da estabilidade da membrana dos fungos. Ambos os 
agentes são produtos naturais derivados de espécies de Strep-
tomyces. Durante décadas, a anfotericina B constituiu o único 
tratamento efetivo para as micoses sistêmicas. Tanto o seu efeito 
terapêutico quanto a sua toxicidade estão relacionados com a sua 
afinidade pelos esteróis das membranas plasmáticas. Felizmente, 
a afinidade da anfotericina B pelo ergosterol é 500 vezes maior 
do que a sua afinidade pelo colesterol. A ligação da anfotericina 
B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabi-
lidade da membrana do fungo e que permitem o extravasamento 
de constituintes celulares essenciais, levando finalmente à morte 
da célula. A concentração de ergosterol associado à membrana 
em determinada espécie de fungo determina se a anfotericina B 
será fungicida ou fungistática para esta espécie. A resistência à 
anfotericina B, apesar de menos freqüente do que com outros 
agentes antifúngicos, é atribuível a uma diminuição no conteúdo 
de ergosterol da membrana fúngica. Além de sua atividade na for-
mação de poros, a anfotericina B parece desestabilizar as mem-
branas dos fungos através da geração de radicais livres tóxicos 
com a oxidação do fármaco.
Em virtude de sua alta insolubilidade, a anfotericina B é 
apresentada na forma de suspensão coloidal de desoxicolato 
tamponada. Essa suspensão é pouco absorvida pelo trato gas-
trintestinal e deve ser administrada por via intravenosa. Uma 
vez na corrente sangüínea, mais de 90% do fármaco liga-se 
rapidamente a sítios teciduais, enquanto o restante liga-se às 
proteínas plasmáticas. A penetração da anfotericina B no LCR é 
extremamente baixa. Por conseguinte, a terapia intratecal pode 
ser necessária em caso de doença meníngea grave. O fárma-
co também sofre pouca difusão no humor vítreo e no líquido 
amniótico.
A toxicidade da anfotericina B limita o seu uso clínico. Os 
efeitos adversos associados à anfotericina B são divididos em 
três grupos: reações sistêmicas imediatas, efeitos renais e efei-
tos hematológicos. As reações sistêmicas podem incluir “tem-
pestade de citocinas”, em que a anfotericina B desencadeia a 
liberação do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-�) e da inter-
leucina-1 (IL-1) das células do sistema imune do hospedeiro. 
Por sua vez, o TNF-� e a IL-1 provocam febre, calafrios e 
hipotensão dentro das primeiras horas após a administração 
do fármaco. Em geral, essas respostas podem ser minimizadas 
ao diminuir a taxa de administração do fármaco ou mediante 
pré-tratamento com agentes antipiréticos (por exemplo, aceta-
minofeno, agentes antiinflamatórios não-esteróides [AINE] ou 
hidrocortisona).
A toxicidade renal da anfotericina B constitui um evento 
adverso grave. O mecanismo de toxicidade renal não é conheci-
do, mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arterío-
las aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia 
renal. Com freqüência, a toxicidade renal constitui o fator limi-
tante na determinação do grau de resposta terapêutica à anfo-
tericina B. Pode ser necessário suspender temporariamente a 
terapia se o nível sangüíneo de nitrogênio de uréia ultrapassar 
50 mg/dL, ou se o nível sérico de creatinina for superior a 
3 mg/dL. (Uréia e creatinina são medidas substitutas da função 
renal.) Podem ocorrer acidose tubular renal, cilindrúria (presen-
ça de cilindros de células renais na urina) e hipocalemia a ponto 
de exigir reposição eletrolítica. No caso descrito na introdução, 
o tratamento com anfotericina B foi interrompido imediatamen-
te após resolução dos sintomas agudos do paciente, a fim de 
evitar o desenvolvimento de toxicidade renal.
A toxicidade hematológica da anfotericina B também é 
comum, e a anemia é provavelmente secundária a uma produ-
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586 | Capítulo Trinta e Quatro
ção diminuída de eritropoetina. As toxicidades renal e hemato-
lógica da anfotericina B são cumulativas e estão relacionadas 
com a dose. As medidas terapêuticas passíveis de minimizar 
essas toxicidades consistem em evitar o uso de outros fármacos 
nefrotóxicos, como aminoglicosídios e ciclosporina, e em man-
ter um estado de euvolemia para proporcionar uma perfusão 
renal adequada.
As tentativas de reduzir a nefrotoxicidade também levaram 
ao desenvolvimento de formulações lipídicas de anfotericina 
B. A estratégia é acondicionar a anfotericina B em liposso-
mos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir 
uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. 
Amphotec®, Abelcet® e AmBisome® são preparações de anfo-
tericina B, contendo lipídios, aprovadas pela FDA. Todas são 
iguais quanto à sua eficácia, assim como o desoxicolato de 
anfotericina nativo. Essas formulações são menos tóxicas do 
que o composto nativo, porém de maior custo.
A nistatina, um composto estruturalmente semelhante à 
anfotericina B, é um antifúngico poliênico que também atua 
através de sua ligação ao ergosterol e formação de poros nas 
membranas celulares dos fungos. O fármaco é utilizado topica-
mente no tratamento da candidíase acometendo a pele, a mucosa 
vaginal e a mucosa oral. A nistatina não sofre absorção sistêmi-
ca a partir da pele, da vagina ou do trato gastrintestinal.
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR 
DOS FUNGOS: Equinocandinas
Os componentes-chave da parede celular dos fungos são a quiti-
na, o �-(1,3)-D-glicano, o �-(1,6)-D-glicano e as glicoproteí-
nas da parede celular. Como as células humanas não possuem 
parede celular, os componentes da parede celular dos fungos 
representam alvos exclusivos para a terapia antifúngica, e os 
agentes antifúngicos dirigidos contra esses alvos tendem a ser 
relativamente atóxicos. As equinocandinas formam uma nova 
classe de agentes antifúngicos cujo alvo é a síntese da parede 
celular fúngica através da inibição não-competitiva da síntese 
de �-(1,3)-D-glicanos. A ruptura da integridade da parede celu-
lar resulta em estresse osmótico, lise da célula fúngica e, por 
fim, morte do fungo. Os três agentes antifúngicos da classe 
das equinocandinas são a caspofungina, a micafungina e a 
anidulafungina; todos esses agentes são lipopeptídios semi-
sintéticos derivados de produtos naturais. As equinocandinas 
possuem atividade antifúngica in vitro e in vivo contra espé-
cies de Candida e Aspergillus. Todas as três equinocandinas 
são fungicidas contra espécies de Candida, incluindo Candida 
glabrata e Candida krusei, e fungistáticas contra espécies de 
Aspergillus. Todos os três fármacos são atualmente disponíveis 
apenas na forma parenteral, devido à sua biodisponibilidade 
insuficiente por via oral.
A caspofungina foi a primeira equinocandina a ser aprova-
da para uso. O fármaco é administrado como terapia primária 
para a candidíase esofágica e a candidemia, como terapia de 
recuperação para infecções causadas por Aspergillus e como 
terapia empírica para neutropenia febril. A exemplo das outras 
equinocandinas, a caspofungina liga-se altamente às proteínas 
(97%) no plasma. É metabolizada no fígado através de hidró-
lise peptídica e N-acetilação e penetra pouco no LCR (embora 
dados obtidos de animais indiquem que as equinocandinas pos-
suem alguma atividade no SNC). A caspofungina não necessita 
de ajuste da dose na presença de insuficiência renal; todavia, é 
necessário proceder a um ajuste para pacientes com disfunção 
hepática moderada. Como a co-administração com ciclospo-
rina aumenta significativamente as concentrações plasmáticas 
de caspofungina e eleva as enzimas de função hepática, essa 
associação de fármacos geralmente não é recomendada, a não 
ser que o
benefício esperado supere os riscos. Para atingir 
concentrações plasmáticas terapêuticas, pode ser necessário 
aumentar a dose de caspofungina em pacientes em uso de 
nelfinavir, efavirenz, fenitoína, rifampicina, carbamazepina ou 
dexametasona.
A micafungina foi aprovada para o tratamento da candidíase 
esofágica e para profilaxia antifúngica em receptores de trans-
plante de células-tronco hematopoéticas. A anidulafungina foi 
aprovada para tratamento da candidíase esofágica e candide-
mia. Várias séries de casos relataram o uso das equinocandinas 
em associação com anfotericina B, flucitosina, itraconazol ou 
voriconazol em pacientes com infecções fúngicas refratárias.
Em geral, as equinocandinas são bem toleradas; seu per-
fil de efeitos adversos é comparável ao do fluconazol. Como 
as equinocandinas contêm um arcabouço peptídico, podem-se 
observar sintomas relacionados com a liberação de histamina 
(ver Leituras Sugeridas). Outros efeitos adversos incluem cefa-
léia, febre (mais comum com a caspofungina), provas de função 
hepática anormais e, raramente, hemólise.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
O desenvolvimento de agentes antifúngicos progrediu sig-
nificativamente desde a introdução da anfotericina B. Com o 
aumento da população de pacientes imunocomprometidos, as 
infecções fúngicas oportunistas que são resistentes à terapia 
antifúngica convencional representam um novo desafio para 
os pesquisadores e médicos. Por exemplo, há uma necessidade 
muito grande de novos agentes antifúngicos para o tratamento 
da zigomicose. Novos agentes antifúngicos tópicos efetivos 
estão sendo ansiosamente procurados para o tratamento da 
dermatofitose das unhas e dos cabelos, visto que as terapias 
orais para essas infecções fúngicas superficiais estão associadas 
a um risco de efeitos adversos. Com a identificação de alvos 
moleculares novos e singulares nos fungos patogênicos, serão 
desenvolvidos novos agentes antifúngicos com o objetivo de 
minimizar a toxicidade relacionada com o mecanismo “on tar-
get” e de expandir o espectro antifúngico de ação.
n Leituras Sugeridas
Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, et al. Newer systemic antifungal 
agents. Drugs 2004;64:1997–2020. (Discussão da farmacocinéti-
ca, da segurança e da eficácia das equinocandinas e dos novos 
antifúngicos azóis.)
Morrison VA. Echinocandin antifungals: review and update. Expert 
Rev Anti Infect Ther 2006;4:325–342. (Resumo dos ensaios clínicos 
e da farmacologia das equinocandinas.)
Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive 
mycosis. Lancet 2005;366:1013–1025. (Discussão focalizada de 
patógenos fúngicos que acometem hospedeiros imunocomprometi-
dos e estratégias de manejo desses patógenos oportunistas.)
Ruiz-Herrera J, Victoria Elorza M, Valentin E, et al. Molecular orga-
nization of the cell wall of Candida albicans and its relation to 
pathogenicity. FEMS Yeast Res 2006;6:14–29. (Revisão abrangen-
te da parede celular fúngica.)
Sarosi GA, Davies SF. Fungal Diseases of the Lung. 3rd ed. Phila-
delphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. (Discussão extensa 
da micologia geral e da fisiopatologia dos patógenos fúngicos no 
pulmão.)
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Farmacologia das Infecções Fúngicas | 587
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588 | Capítulo Trinta e Quatro
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