4 - Tetraciclinas e Polimixinas 7 P Farmacia Clinica

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Princípios Gerais para o uso racional dos antimicrobianos:
Tetraciclinas e Polimixinas
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Campus de Divinópolis
Professor: Carlos A C Dias Junior
Graduação em Farmácia – 7º Período
Farmacologia Clínica II
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 	Entender como os antibióticos tetraciclinas ou antibióticos polipeptídicos (Polimixinas) produzem os seus efeitos farmacológicos.
Objetivo: 
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Introdução
Características Gerais e Espectro de Ação 
Mecanismo de Ação
Possível mecanismo de Resistência Bacteriana
Principais Indicações Clínicas e Posologia
Farmacocinética e Metabolismo
Principais Efeitos Colaterais 
Interações Medicamentosas
Sumário :
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1 - Tetraciclinas 
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Introdução
Clorotetraciclina 
	Um antibiótico natural produzido por Streptomyces rimosus no solo, Broothe e col. (1953), 
New Jersey
EUA
Clorotetraciclina
1950
Tetraciclina básica
Broothe realizou a decloruração
	
	Com baixa toxicidade para o homem e maior espectro de ação.
	
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Espectro de Ação	
	Atividade contra parasitas intracelulares:
riquétsias, micoplasmas, clamídia, borrélias, actinomicetos, legionelas e algumas micobactérias.
Tetraciclinas
Bacteriostáticos
Gram (+) – C.I.M. entre 0,1 e 1 mcg/mL
Gram (–) – C.I.M. entre 1 e 5 mcg/mL
Estreptococos, estafilococos, pneumococos,
Bacilos gram (+) e Bacilos Gram (-), gonococos, espiroquetas
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Principais tetraciclinas
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Outros exemplos de tetraciclinas
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação das tetraciclinas
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação da Clindamicina
	6 –Transporte ativo através da membrana bacteriana Gram (+ e -)
	7 – Ligação com o alvo ribossômico (sub-unidade 30S) impedindo a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA para a cadeia de polipeptídica em formação... 
inibição da síntese protéica
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Mecanismo de Ação das Tetraciclinas
	Esse mecanismo (inibição síntese protéica) confere as tetraciclinas uma atividade contra 
esferoplastos e protoplastos bacterianos 
não destruídos pelas penicilinas e outros antibióticos que interferem na formação da parede celular bacteriana
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Mecanismos de Resistência de Bacteriana às tetraciclinas
Resistência adquirida
Praticamente todos os microrganismos sensíveis podem desenvolver resistência, principalmente devido ao uso irracional.
Alterações no sistema de transporte da célula bacteriana
	Impedindo o acúmulo da tetraciclina no seu interior
		Alterações nas proteínas presentes nas membranas bacterianas que promovem a retirada ativa das tetraciclinas (efluxo do antibiótico)
Exemplos de bactérias resistentes:
E. coli e Streptococus aureus
Tetraciclina menos susceptível a resistência: 
Minociclina (é mais difícil de sofrer o efluxo)
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Principais Indicações Clínicas das tetraciclinas
Riquetsioses
Febre maculosa
Tifo epidêmico
Pneumonia atípica primária (Mycoplasma pneumoniae
Causadas por clamídias
Psitacose e Linfogranuloma venéreo
Bactérias intracelulares 			Brucelose, tularemia, bartonelose
Febres recorrentes (borrélias)
Granuloma inguinal (donovanose)
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Farmacocinética e Metabolismo das tetraciclinas
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 Manifestação de intolerância G.I. (10%)
	náuseas e diarréia
Toxicidade renal ou hepática 	 (mesmo com doses terapêuticas)
Alterações ósseas e dentárias em crianças 
	(se ligam aos tecidos calcáreos em formação)
	Coloração dentária acinzentada ou marrom
	Não usar em crianças menores de 8 anos
Minociclina (90% pacientes) causa intoxicação do sistema de equilíbrio (vestibular)
Tonteira, náuseas, vômito
Principais Efeitos Colaterais/Adversos a serem relatados com o uso de tetraciclinas
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Ligam-se e sofrem quelação com cálcio, alumínio, magnésio e ferro em alimentos e medicamentos;
Absorção comprometida por anti-ácidos (elevação do pH do suco gástrico);
Medicamentos anti-epiléticos
Difenil-hidantoína, barbitúricos e carbamazepina acelera a metabolização da doxiciclina
Clorpromazina, fenitoína e fenilbutazona
	aumentam a hepatotoxicidade das tetraciclinas
Tetraciclinas aumentam o efeito de anticoagulantes orais e hipoglicemiantes orais (biguanids)
Metoxiflurano (anestésico) potencializa a nefrotoxicidade das tetraciclinas
Tetraciclinas podem interferir no efeito de anticoncepcionais orais
	gravidez não planejada
Principais Interações Medicamentosas e fatores que afetam a eficácia das tetraciclinas:
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2 - Antibióticos polipeptídicos (Polimixinas) 
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Introdução
Descobriram que o Bacillus polymyxa produzia antibióticos e somente polimixinas B tem uso clínico;
Benedict e Langlykke.
1947 - EUA
	Polimixina E é extraída do Bacillus colistinus
	colistina ou colimicina (uso clínico)
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Estruturas químicas das Polimixinas B e E
Polimixina B (sulfato de polimixina B)
Polimixina E 
(sulfato de colistina ou colimicina)
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Espectro de Ação	
Polimixinas B e E
Bactericidas
Bacilos Gram (–) – C.I.M. é entre 1 e 3 mcg/mL
Pseudomonas aeruginosa 
Acinetobacter,
Enterobacter, 
Klebsiella, Escherichia, Haemophilus, 
Salmonella, Shigella, Pasteurella, Vibriões.
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação das polimixinas
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação das Polimixinas
2– ação detergente sobre a membrana externa Gram (–): têm maior conteúdo lipídico. 
Ligam-se aos constituintes lipoproteicos da membrana e destroem sua barreira osmótica seletiva 
Ação detergente
Alterações na respiração bacteriana 
Bactéria perde a vitalidade (bactericida)
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Possível mecanismo de Resistência Bacteriana às Sulfonilamidas
Exemplos relatados:
Resistência de 
Pseudomonas aeruginosa 
(desenvolve maior conteúdo fosfolipídico na membrana) 
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Mecanismos de Resistência Bacteriana as Polimixinas
Resistência adquirida
Mutação ou Aquisição de plasmídios resistentes manifestando-se por 
Desenvolvimento de um conteúdo mais elaborado de fosfolipídios da membrana citoplasmática bacteriana Gram (–) 
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Principais Indicações Clínicas
	Doses variam de acordo com a finalidade terapêutica e a via
Tratamento de infecções hospitalares
	(Pneumonias, Sepses, Pielonefrites)
Uso tópico: 
 Otite externa 
	(não usar se houver perfurações timpânicas ou ototoxicidade)
- Infecções da conjuntiva e da córnea
Uso oral:
	Gastroenterites causadas E. coli e enteropatógenos (resistentes a outras drogas) - não são de 1ª escolha
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Classificação de acordo com aspectos farmacocinéticos
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Principais Efeitos Colaterais e reações relatados com o uso de polimixinas
Neurotoxicidade (dose-dependente) devido a sua interação com os neurônios (ricos em lípídios)
		Tonteira, fraqueza muscular, bloqueio 	neuromuscular → apnéia
- Nefrotoxicidade (reversível com a suspensão)
Sua ação é bloqueada por cálcio e magnésio (seja pela sua interação química com a polimixina ou fixação destes cátions a receptores da parede celular)
Ligação a constituintes do pus e exssudatos (polifosfatos) reduzem sua ação antimicrobiana
- Dor ao ser injetada via I.M.
- Reações alérgicas e superinfecções (menos comuns)
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Interações Medicamentosas
Aminoglicosídeos aumenta a nefrotoxicidade das polimixinas
 Relaxantes musculares + polimixinas = praralisia respiratória
-Sinergismo de efeito antimicrobiano das polimixinas em associação com:
		Beta-lactâmicos, rifampicina
-Antangosimo de efeito antimicrobiano das polimixinas em associação com:
		Cálcio e magnésio (inativação química)
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1 – FAUCI, A. S; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J. et al. Harrison – Principios de Medicina Interna. 16 ed. Madri:McGraw Hill. 2v. 2006.
2 - GOODMAN,
L. S., GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. New York: McGraw Hill. 2002
3 - TAVARES, W. Manual de antibióticos e quimioterápicos e antiinfecciosos. 2a ed. São Paulo: Atheneu, 1999.
4 – DIPIRO, J. T.; TALBERT, R. L.; YEE, G. C; MATZKE, G. R.; WELLS, B. G.; POSEY, L. M. Pharmacotherapy – a patohphysiologic approach. 6a ed. New York: Appleton & Lange. 2005, 2440p.
5- RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M., GARDEN. P. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara. 2001.
6 - USP DI - Drug information for the heath care professional. 27a ed. Massachucetts: Micromedex, 2007
Referências Bibliográficas:
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