12 - Aminoglicosideos Fluorquinilonas - CARLOS

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Princípios Gerais para o uso racional dos antimicrobianos:
Aminoglicosídeos e Fluorquinolonas
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Campus de Divinópolis
Professor: Carlos A C Dias Junior
Graduação em Farmácia – 7º Período
Farmacologia Clínica II
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 	Entender como os antibióticos Aminoglicosídeos (composto: açúcar contendo grupo amino) ou derivados da quinolona fluorada (Fluorquinolonas) produzem os seus efeitos farmacológicos.
Objetivo: 
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Introdução
Características Gerais e Espectro de Ação 
Mecanismo de Ação
Possível mecanismo de Resistência Bacteriana
Principais Indicações Clínicas e Posologia
Farmacocinética e Metabolismo
Principais Efeitos Colaterais 
Interações Medicamentosas
Sumário :
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1 - Antibióticos Aminoglicosídeos (composto: açúcar contendo grupo amino) 
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Introdução
Espectinomicina 
	Um antibiótico natural produzido por Streptomyces spectabilis no solo, Waksman (1939), 
New Jersey
EUA
Espectinomicina
1939
Estreptomicina
1944
Espectinomicina causou efeito tóxico em animais, surge seu derivado, estreptomicina .
	Com baixa toxicidade para o homem
	
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Características gerais
Os aminoglicosídeos são 
	
- Solúveis em água;
 Estáveis em pH 6,0 a 8,0 
	Presença de pus (ácido) dificulta sua ação
	Exemplo: Estreptomicina é 500 vezes mais ativa em pH = 8,5 		 do que em pH 5,5
- Contém estrutura polar de cátions
		impede sua absorção via oral (1%) ou
		dificulta sua penetração no espaço intracelular
		através da barreira hematoencefálica
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Espectro de Ação	
	Atividade contra aeróbias da família das enterobactérias
E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia, Citrobacter e Salmonella
Aminoglicosídeos
Bactericida
Gram (–) – C.I.M. entre 3 e 50 mcg/mL
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Principais aminoglicosídeos
Formas de apresentação: Frasco ampola – I.M.
Outros exemplos: Netilmicina, Sisomicina e Amicacina 
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação dos aminoglicosídeos
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação da Cloranfenicol e Tianfenicol
	3 – Penetra (fármaco hidrofílico) por canais de porina Gram (–)
	7 – Ligação com o alvo ribossômico (sub-unidade 30S) impedindo a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA para a cadeia de polipeptídica em formação... 
inibição da síntese protéica
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Mecanismos de Resistência de Bacteriana aos Aminoglicosídeos
Resistência adquirida
Praticamente todos os microrganismos sensíveis podem desenvolver resistência, principalmente devido ao uso irracional.
1 – Inativação enzimática
Germes resistentes expressam enzimas que inativam os aminoglicosídeos (acetil-transferase, fofotransferases, adeniltransferases), impedindo-os de se ligar ao ribossomo (neutralizando a sua ação antibiótica).
			
						
			2 – Impermeabilidade
			Impedindo que atinga o seu 
			alvo na 30S ribossômica
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Principais Indicações Clínicas dos Aminoglicosídeos
Infecções urinárias, biliares e pulmonares
Peritonites e pelviperitonites
Apendicites
Abscessos abdominais
Septicemias causadas por 			E. coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter
Criptosporidiose intestinal 	(paromomicina em pacientes com AIDS)
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Farmacocinética e Metabolismo dos aminoglicosídeos
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Natureza irritativa no local da injeção (dor)
Efeitos tóxicos
Nefrotoxicidade; bloqueio neuromuscular; paralisia respiratória; depressão atividade miocárdica.
Hipersensibilidade
 	erupção maculopapular e urticariforme;
	febre
	modificações da flora microbiana residente 
	(surgimento de superinfecções intestinais e sistêmicas)
Principais Efeitos Colaterais/Adversos a serem relatados com o uso de aminoglicosídeos
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pH do meio onde se situa a bactéria (alcalino) é determinante para atingir o interior bacteriano;
Excudatos purulentos (pH ácido) / a cromatina de leucócitos lisados pode se ligar ao aminoglicosídeo;
Elevada concentração de cálcio e magnésio;
Podem sofrer inativação pelos beta-lactâmicos
Sinergismo com cefalosporinas;
Neomicina (v.o.) diminui absorção de digoxina;
Antagonismo de ação com cloranfenicol, lincomicina, clindamicina e macrolídeos;
Principais Interações Medicamentosas e fatores que afetam a eficácia dos aminoglicosídeos:
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2 - Antibióticos derivados da quinolona fluorada (Fluorquinolonas) 
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Introdução
Noticiou que durante o processo de síntese da cloroquina (1º anti-malárico) era produzida uma substância que apresentava ação contra bactérias gram (-): a 7-cloroquinolina.
Posteriormente, surge ácido nalidíxico (melhor ação anti-microbiana.
Lesher e col.
1962 - EUA
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Introdução
Ácido nalidíxico e surgimento dos derivados fluordados
Flumequina (1º quinolona fluorada) – uso veterinário
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Características das Fluorquinolonas
Novas fluoroquinolonas
Sintéticas, maior espectro, efeito sistêmico, meia-vida longa
Melhor penetração nos tecidos infectados
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Espectro de Ação	
Fluorquinolonas
Bactericida
Gram (+) – C.I.M. 1 e 8 mcg/mL
Staphylococcus aureus; 
S. epidermidis;
Estreptococos pygenes e outros.
Gram (–) – C.I.M. entre 1 e 16 mcg/mL
E. coli; Klebsiella pneumon; Enterobacter; Citrobacter; Proteus mirab; Salmonella sp. e outros.
Anaeróbios (Difloxacina – C.I.M. 4 mcg/mL
Bacteroides fragilis; Peptococos; Clostridium perfringens; C. difficile
Outros (Difloxacina - C.I.M. 1 a 8 mcg/mL): 
Chlamydia trachomatis; Mycoplasma e Mycobacterium tuberculosis;
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação das fluorquinolonas:
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação das Fluorquinolonas
3– Difusão: fármaco hidrofílico penetra por canais de porina Gram (–) 
6– Trasnporte Gram (+)
8– Inibe a DNA-girase (topoisomerases II: controla a divisão da dupla fita DNA, superenrolada), deixando a fita DNA relaxadas, impedindo a replicação do DNA (novas cadeias) ... 
Morte bacteriana (bactericida)
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Possível mecanismo de Resistência Bacteriana às Sulfonilamidas
Exemplos relatados:
Resistência de 
Pseudomonas aeruginosa e 
Serratia marcescens.
Streptococus aureus
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Mecanismos de Resistência de Bacteriana as Fluorquinolonas
Resistência adquirida
Mutação ou Aquisição de plasmídios resistentes manifestando-se por 
	8 – modificações no gene-alvo bactéria Gram (+) que impedem a ligação a DNA-girase (topoisomerase II)
	6 – alterações na permeabilidade – efluxo ativo da fluorquinolonas do citoplasma para fora das bactérias Gram (–) 
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Classificação de acordo com aspectos farmacocinéticos
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Principais Indicações Clínicas e Posologia
	Doses variam de acordo com a Fluorquinolona e a finalidade terapêutica
Infecções do trato urinário;
Prostatite, osteomielite, gonorréia,
Infecções do TGI – quando antibióticos de espectro mais reduzido não podem ser utilizados
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Principais Efeitos Colaterais e reações relatados com o uso de fluorquinolonas
Sintomas gastrointestinais geralmente leves
Náusea, vômitos, dor abdominal, anorexia
Tonteira, delírio: 
Embora incomum a ciprofloxacina pode causar este distúrbio. 
Eles tendem a ser autolimitados e o tratamento não deve ser interrompido. 
Alerte o paciente sobre o ato de dirigir e realizar teraefas arriscadas
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Principais Efeitos Colaterais e reações relatados com o uso de fluorquinolonas
 Reações dermatológicas - 1-2%
Fotossensibilidade (lemofloxacino) evitar exposição solar
Cefaléia, zumbido, distúrbio de sono, alteração do humor, depressão e convulsões
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Interações Medicamentosas
Teofilina com quinolona: há aumento da toxicidade da teofilina (inibição CYP 1A2)
Probenecida: diminui a excreção das quinolonas
 Evitar antiácidos/sucralfato/ferro: diminuem a absorção da quinolonas
 AINES: Pode aumentar o risco
da estimulação do SNC com convulsão. Use com extrema cautela
 Didanosina (tratar infecções HIV): inibe a absorção das quinolonas. Dar um intervalo de 4 hs para a adm.
 Morfina: administração simultânea de morfina IV e torfloxacina oral reduz s conc. sérica da torfloxacina. Adm a morfina pelo menos 2 hs mais tarde.
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Investigação antes da indicação das Fluorquinolonas
Obtenha as avaliações inicais dos sintomas presentes
Registre a temperatura, pulso, PA, as respirações e o estado de hidratação
Avalie e registre qualquer história de alergia, sintomas gástricos e dores articulares
Avalie os exames laboratoriais basais
Certifique-se de que a paciente não está grávida
O uso em criança não é recomendável devido ao risco de dano permanente na cartilagem
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Amicacina..............R$ 21,33
Ciprofloxacina.......	R$ 124,53
Pefloxacina............R$ 51,10
Sujeitos a alterações !!!
Custo por fluorquinolona
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1 – FAUCI, A. S; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J. et al. Harrison – Principios de Medicina Interna. 16 ed. Madri:McGraw Hill. 2v. 2006.
2 - GOODMAN, L. S., GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. New York: McGraw Hill. 2002
3 - TAVARES, W. Manual de antibióticos e quimioterápicos e antiinfecciosos. 2a ed. São Paulo: Atheneu, 1999.
4 – DIPIRO, J. T.; TALBERT, R. L.; YEE, G. C; MATZKE, G. R.; WELLS, B. G.; POSEY, L. M. Pharmacotherapy – a patohphysiologic approach. 6a ed. New York: Appleton & Lange. 2005, 2440p.
5- RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M., GARDEN. P. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara. 2001.
6 - USP DI - Drug information for the heath care professional. 27a ed. Massachucetts: Micromedex, 2007
Referências Bibliográficas:
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