antimicrobianos

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An#microbianos	
  
mecanismo	
  de	
  ação	
  
UNIVERSIDADE	
  FEDERAL	
  DE	
  JUIZ	
  DE	
  FORA	
  
INSTITUTO	
  DE	
  CIÊNCIAS	
  BIOLÓGICAS	
  
Departamento	
  de	
  Parasitologia,	
  Microbiologia	
  e	
  Imunologia	
  
Disciplina:	
  217061	
  –	
  Microbiologia	
  geral	
  –	
  curso	
  odontologia	
  
 
Márcia Bianchi 
2013 
O	
  quadro	
  Triunfo	
  da	
  morte	
  (1562),	
  do	
  pintor	
  belga	
  Peter	
  Bruegel	
  (1525-­‐1569),	
  retrata	
  o	
  
horror	
  que	
  a	
  peste	
  negra	
  causou	
  na	
  Europa	
  
Historico	
  
•  Década	
  de	
  1940:	
  Emprego	
  dos	
  an#bió#cos	
  
•  Fim	
  das	
  infecções	
  bacterianas	
  
•  Início:	
  grandes	
  inves#mentos	
  
•  Declínio	
  de	
  inves#mentos	
  ao	
  longo	
  dos	
  anos	
  
•  Isolamento	
  de	
  bactérias	
  mul#rresistentes	
  	
  
–	
   Meio	
   ambiente,	
   como	
   causadoras	
   de	
   infecções	
   na	
  
comunidade	
  e	
  no	
  ambiente	
  hospitalar	
  
•  Desafio	
  para	
  a	
  Microbiologia	
  
–	
  Novas	
  drogas:	
  10	
  anos	
  até	
  chegar	
  ao	
  mercado.	
  
	
  
Fármacos	
  an#microbianos	
  
Fármacos	
  an#microbianos	
  
•  Toxicidade	
  sele#va	
  
•  Classificação	
  	
  
–  estrutura	
  molecular	
  
–  mecanismo	
  de	
  ação	
  	
  
–  espectro	
  de	
  a#vidade	
  
•  Agentes	
  sinté#cos	
  e	
  an#bió#cos.	
  
	
  
Fármacos	
  an#microbianos	
  
Fármacos	
  an#microbianos	
  
Fármacos	
  an#microbianos	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
•  Paul	
  Ehrlich	
  (1890)	
  
–	
  Toxicidade	
  sele#va	
  
–	
  Testou	
  uma	
  série	
  de	
  
corantes	
  
–	
   Primeiros	
   fármacos	
  
an#microbianos	
  
•  Salvarsan	
  
–  Cura	
  da	
  sífilis	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
Análogos	
  de	
  fatores	
  de	
  crescimento	
  
	
  
•  Composto	
   sinté#co	
   estruturalmente	
   similar	
   a	
   um	
  
fator	
  de	
  crescimento	
  
•  An#metabólito	
  
•  Vitaminas,	
  aminoácidos,	
  purinas,	
  pirimidinas	
  
•  Inibição	
  enzimá#ca	
  por	
  compe#ção	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
Análogos	
  de	
  fatores	
  de	
  crescimento	
  
–	
  Gerhard	
  Domagk	
  (1930)	
  	
  
•	
  Pesquisas	
  na	
  procura	
  de	
  fármacos	
  an#estreptocócicos	
  
•	
  Sulfas	
  (inibição	
  síntese	
  precursores	
  ácidos	
  nucléicos)	
  
Ácido	
   paraminobenzóico	
   (PABA):	
   parte	
   do	
   ácido	
   fólico,	
   vitamina	
  
precursora	
  de	
  ácido	
  nucleico	
  
Sulfonamida	
  interrompe	
  formação	
  do	
  ácido	
  fólico	
  
	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
Análogos	
  de	
  fatores	
  de	
  crescimento	
  
•  Sulfas	
  
–  Toxicidade	
  sele#va	
  
•  Humanos	
  obtêm	
  ácido	
  fólico	
  da	
  dieta	
  
–  Resistência	
  
•  Obtenção	
  de	
  ácido	
  fólico	
  do	
  ambiente	
  
–  Combinação	
  de	
  drogas	
  
•  Sulfametoxazole	
  e	
  trimetoprim	
  
	
  
	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
Análogos	
  de	
  fatores	
  de	
  crescimento	
  
•  Isoniazida	
  
–  Mycobacterium	
  
–  Interfere	
  com	
  a	
  síntese	
  do	
  ácido	
  micólico:	
  componente	
  da	
  
parede	
  celular	
  do	
  micobacterium	
  
	
  
	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
Análogos	
  de	
  fatores	
  
de	
  crescimento	
  
•  Análogos	
  de	
  bases	
  dos	
  
ácidos	
  nucleicos	
  
–  Inibição	
   da	
   síntese	
   de	
  
ácido	
  nucleico	
  
	
  
	
  
	
  
An#microbianos	
  sinté#cos	
  
•  Quinolonas	
  
–	
  Inibição	
  da	
  DNA	
  girase	
  (Supercoiling	
  nega#vo)	
  
• 	
  Gram	
  +	
  e	
  Gram	
  -­‐	
  
–	
  Fluoroquinolonas	
  (infecções	
  urinárias)	
  
• 	
  Mycobacterium	
  tuberculosis,	
  Bacillus	
  anthracis	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
An#bió#cos	
  
•  Agentes	
  an#microbianos	
  produzidos	
  por	
  microrganismos	
  
•  Menos	
   de	
   1%	
  dos	
   an#bió#cos	
   conhecidos	
   tem	
  u#lidade	
  
clínica;	
  
–  Biodisponibilidade,	
  toxicidade,	
  farmacociné#ca;	
  
•  An#bió#cos	
  semissinté#cos	
  
–  Modificação	
  de	
  an#bió#cos	
  naturais	
  
•  Biossíntese	
   de	
   lipídeos	
   e	
   ácidos	
   nucléicos,	
   síntese	
  
proteica,	
  parede	
  celular,	
  membrana	
  citoplasmá#ca	
  
	
  
An#bió#cos	
  
Penicillium	
  
–  	
  Penicilinas	
  
Chephalosporium	
  	
  
–  Cefalosporinas	
  
Streptomyces	
  
–  Estreptomicina,	
  neomicina,	
  canamicina,	
  tobramicina,	
  cloranfenicol,	
  eritromicina,	
  rifampicina,	
  
vancomicina,	
  #enamicina.	
  
Micromonospora	
  
–  Gentamicina,	
  sisomicina	
  
Bacillus	
  
–  Polimixinas,	
  bacitracina	
  
Chromobacterum	
  
–  Aztreonam,	
  violaceína	
  
	
  
Ácido	
  nucleico	
  
•  Rifamicinas	
  	
  
–  Inibição	
  da	
  síntese	
  de	
  mRNA	
  
•  Adesão	
  à	
  subunidade	
  β	
  da	
  RNA	
  polymerase	
  
–  Eficiente	
  penetração	
  em	
  tecidos	
  
–  Níveis	
  terapêu#cos	
  em	
  fluido	
  cérebro-­‐espinhal	
  e	
  abcessos	
  
–  Problemas:	
  interferência	
  com	
  ácido	
  nucleico	
  do	
  paciente	
  
	
  
Síntese	
  proteica	
  
•  Caracterís#ca	
   comum	
   entre	
   células	
   eucarió#cas	
   e	
  
procarió#cas	
  
–  Diferença	
  na	
  estrutura:	
  Eucariontes	
  (80S),	
  procariontes	
  (70S)	
  
–  Toxicidade	
  sele#va	
  
•  Mitocôndria:	
  ribossomos	
  70S	
  
–  Efeitos	
  adversos	
  
•  Subunidades	
  
–  30S	
  
–  50S	
  
	
  
Síntese	
  proteica	
  
•  Aminoglicosídeos	
  
–  Alteração	
  da	
  conformação	
  da	
  
unidade	
  30Sdo	
  ribossomo	
  
–  Mensagem	
  do	
  mRNA	
  é	
  lida	
  
incorretamente	
  
–  Estreptomicina	
  	
  
–  Neomicina,	
  gentamicina,	
  
Canamicina	
  
–  Resistência	
  
–  Efeitos	
  tóxicos:	
  neuro-­‐	
  e	
  
nefrotóxico	
  
	
  
Síntese	
  proteica	
  
•  Tetraciclinas	
  
–  Ação	
  na	
  unidade	
  30S	
  do	
  
ribossomo:	
  fixação	
  do	
  tRNA	
  	
  
–  Amplo	
  espectro	
  de	
  ação:	
  
Gram	
  +	
  e	
  -­‐,	
  riquétsias	
  e	
  
clamídias	
  
–  Tetraciclinas	
  semissinté#cas	
  
–  Problema:	
  ação	
  na	
  flora	
  
normal	
  e	
  resistência	
  	
  
	
  
	
  
Síntese	
  proteica	
  
•  Cloranfenicol	
  
– Ação	
  na	
  unidade	
  50S	
  do	
  ribossomo:	
  	
  
•  inibição	
  da	
  formação	
  de	
  ligações	
  peppdicas	
  
– Bacteriostá#co	
  de	
  amplo	
  espectro	
  
– Toxicidade:	
  	
  
•  supressão	
  da	
  a#vidade	
  da	
  medula	
  óssea	
  
– Estrutura	
  simples	
  
	
  
	
  
Síntese	
  proteica	
  
•  Macrolideos	
  
–  20%	
  an#bió#cos	
  produzidos	
  
–  Ação	
  na	
  unidade	
  50S	
  do	
  ribossomo	
  
–  Pacientes	
  alérgicos	
  a	
  β-­‐lactâmicos	
  
–  Diritromicina,	
  claritromicina	
  e	
  azitromicina	
  
–  Eritromicina	
  
•  Amplo	
  espectro	
  (mais	
  gram	
  posi#vas)	
  
	
  
Membrana	
  plasmá#ca	
  
•  Polimixina	
  B	
  
•  Ruptura	
  por	
  ligação	
  aos	
  
fosfolipídios	
  
–  Alteração	
  na	
  permeabilidade	
  
•  Bactericida	
  	
  
•  Gram	
  nega#vas	
  
	
  
Parede	
  celular	
  
•  β-­‐lactâmicos	
  
•  Inibição
da	
  síntese	
  da	
  parede	
  celular	
  bacteriana	
  
•  Alvo:	
  pep#deoglicano	
  
–  Enzima	
  transpep#dase	
  liga-­‐se	
  aos	
  β-­‐lactâmicos	
  	
  
–  Impede	
  ligação	
  transversal	
  dos	
  pep#deoglicanos	
  
–  Parede	
  celular	
  frágil...pressão	
  osmó#ca	
  
•  Toxicidade	
  sele#va	
  
•  Penicilinas	
  e	
  Cefalosporinas	
  
	
  
Parede	
  celular	
  
Parede	
  celular	
  
•  β-­‐lactâmicos:	
  Penicilina	
  
–  Alexander	
  Fleming	
  (1929)	
  
–	
  Penicilina	
  (Penicillium	
  
chrysogenum)	
  
–  Produção	
  natural	
  e	
  semi-­‐
sinté#ca	
  
–  Mais	
  gram	
  posi#vas	
  
–  Sensível	
  a	
  Penicilinases	
  
	
  
Parede	
  celular	
  
•  β-­‐lactâmicos:	
  Cefalosporinas	
  
–  A#nge	
  número	
  maior	
  de	
  gram	
  nega#vas	
  
–  Resistentes	
  a	
  penicilinases	
  
–  	
  suscepveis	
  a	
  outras	
  β-­‐lactamases	
  
	
  
Resistência	
  
•  Ausência	
  ou	
  alteração	
  do	
  alvo	
  	
  
–	
  Mycoplasma	
  sp,	
  Staphylococcus	
  aureus.	
  
•  Impermeabilidade	
  ou	
  efluxo	
  do	
  an#bió#co	
  
–	
  tetraciclinas	
  
•  Modificação	
  do	
  an#bió#co	
  
–	
  Cloranfenicol,	
  penicilina,	
  estreptomicina	
  
•  Vias	
  bioquímicas	
  alterna#vas	
  
–	
  Absorção	
  de	
  PABA.	
  
•  Mutação	
  e	
  recombinação	
  
Resistência	
  
Resistência	
  
Resistência	
  
Resistência	
  
Resistência	
  
•  Uso	
  indiscriminado	
  
–  Pacientes	
  com	
  doença	
  infecciosa:	
  80%	
  prescrição	
  
–  20%	
  necessário	
  
•  Prescrição	
  de	
  dose	
  e	
  tempo	
  de	
  tratamento	
  
–  50%	
  equivocadas	
  
•  Uso	
  inadequado	
  pelos	
  pacientes	
  
–  Pausa	
  ou	
  interrupção	
  do	
  tratamento	
  
•  Agricultura	
  e	
  medicina	
  veterinária	
  
Resistência	
  
Novas	
  drogas	
  
•  Novos	
  análogos	
  de	
  an#microbianos	
  já	
  existentes	
  
•  Bioinformá#ca	
  
•  Produtos	
  naturais	
  
•  Combinação	
  de	
  drogas	
  	
  
•  bacterófagos